OMIM de Entrada * 188060 – THROMBOSPONDIN I; THBS1

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Thrombospondin eu é um multimodular de proteína secretada que associa a matriz extracelular e possui uma variedade de funções biológicas, incluindo um potente atividade antiangiogênica. Os outros genes da trombospondina incluem as trombospondinas II (THBS2; 188061), III (THBS3; 188062) e IV (THBS4; 600715).

Trombospondina (THBS) é uma glicoproteína homotrimérica com subunidades ligadas a dissulfetos de 180 kD. A THBS foi descrita pela primeira vez como um componente do granulo alfa de plaquetas, liberado na ativação plaquetária. Está associado à membrana plaquetária na presença de catiões divalentes e tem um papel na agregação plaquetária. No entanto, a THBS não se limita às plaquetas. É sintetizado e secretado para incorporação na matriz extracelular por uma variedade de células, incluindo células endoteliais, fibroblastos, células do músculo liso e pneumócitos tipo II. A THBS liga-se à heparina, sulfatidos, fibrinogénio, fibronectina, plasminogénio e colagénio tipo V. Dixit et al. (1986) reported characterization of a cDNA encoding the N-terminal 376 amino acid residues of human THBS. Asch et al. (1987) identified an 88-kD glycoprotein which they concluded functions as the cellular THBS receptor. Frazier (1987) reviu a estrutura molecular da trombospondina.

usando RT-PCR em tempo real, Hirose et al. (2008) detectou níveis de expressão específicos e elevados de THBS1 e THBS2 nos tecidos dos discos intervertebrais humanos.

de Fraipont et al. (2000) mediram a cytosolic concentrações de 3 proteínas envolvidas na angiogênese, ou seja, derivado de plaquetas célula endotelial growth factor (PDECGF; 131222), VEGFA (192240), e THBS1 em uma série de 43 humanos esporádicos tumores de supra-renal. Os tumores foram classificados como adenomas, tumores de transição ou carcinomas. Os níveis de fosforilase da PDECGF/timidina não foram significativamente diferentes entre estes 3 grupos. Cem por cento dos adenomas e 73% dos tumores transitórios mostraram concentrações de VEGFA abaixo do valor limiar de 107 ng/g de proteína, enquanto 75% dos carcinomas tinham concentrações de VEGFA acima deste valor limiar. Da mesma forma, 89% dos adenomas mostraram concentrações de THBS1 acima do valor-limite de 57 microg/g de proteína, enquanto apenas 25% dos carcinomas e 33% das amostras de tumor de transição o fizeram. A sobreexpressão IGF2 (147470), uma alteração genética comum de carcinomas adrenocorticais, foi significativamente correlacionada com maior VEGFA e concentrações mais baixas de THBS1. Os autores concluíram que uma diminuição na expressão THBS1 é um evento que precede um aumento na expressão VEGFA durante a progressão do tumor adrenocortical. A população de tumores pré-malignos com níveis baixos de THBS1 e VEGFA normais pode representar um alvo selectivo para terapêuticas antiangiogénicas. Os inibidores naturais da angiogénese são capazes de bloquear a neovascularização patológica sem prejudicar a vasculatura pré-existente. Volpert et al. (2002) demonstrou que 2 destes inibidores, a trombospondina I e o factor derivado do pigmento epitélio (172860), derivam especificidade para a remodelação dos vasos devido à sua dependência do ligando Fas/Fas (134637; 134638) mediado pela apoptose para bloquear a angiogénese. Ambos os inibidores da FasL upregulada nas células endoteliais. A expressão do parceiro essencial da FasL, receptor Fas, foi baixa em células e vasos endoteliais Quiescentes, mas muito aumentada por indutores da angiogênese, sensibilizando assim especificamente as células estimuladas à apoptose por Fas gerada por inibidores. A actividade antiangiogénica da trombospondina i e do factor derivado do pigmento epitélio tanto in vitro como in vivo foi dependente desta indução dupla de AF e FasL e da apoptose resultante. Volpert et al. (2002) concluiu que este exemplo de cooperação entre fatores pró – e antiangiogênicos na inibição da angiogênese fornece uma explicação para a capacidade dos inibidores para selecionar Capilares remodelados para destruição.

Volpert et al. (2002) found that Id1 (600349) is a potent inhibitor of Tsp1 transcription in mouse embryonic fibroblasts. In Id1 null mice, upregulated expression of Tsp1 led to suppression of angiogenesis.

drogas Quimioterápicas administrado cronicamente ao tumor-rolamento de ratos usando uma programação frequente em doses substancialmente menor do que a dose máxima tolerada (i.é., metronomic de dosagem) pode causar sustentado e potente anti-angiogénico efeitos de segmentação de células endoteliais de recém-crescimento do tumor de vasos sanguíneos. Bocci et al. (2003) found that protracted exposure of endotelial cells in vitro to low concentrations of several different anticancer agents caused marked induction of Tsp1. Foram também detectados aumentos na Tsp1 circulante no plasma de ratinhos imunodeficientes imunodeficientes imunodeficientes em humanos Portadores de tumor, tratados com ciclofosfamida metronómica de baixa dose. Os efeitos antiangiogénicos e antitumorais da ciclofosfamida contínua de baixa dose foram perdidos em ratinhos nulos Tsp1, enquanto estes efeitos foram mantidos utilizando uma dose máxima tolerada do mesmo fármaco. Bocci et al. (2003) concluded that TSP1 is a secondary mediator of the antiangiogenic effects of at least some low-dose metronomic quimioterapia regimens.

Christopherson et al. (2005) found that immature but not mature astrocytes expressed TSP1 and TSP2, and these TSPs promoted central nervous system (CNS) synaptogenesis in vitro and in vivo. TSPs induziu sinapses Ultra-estruturalmente normais que eram presinapticamente ativas, mas Pós-sinapticamente silenciosas e trabalharam em conjunto com outros sinais, ainda não identificados, derivados de astrocyte para produzir sinapses funcionais. Estes estudos identificaram TSPs como CNS synaptogenic proteínas, forneceu evidências de que os astrócitos são importantes contribuintes para synaptogenesis no desenvolvimento do SNC, e sugeriu que TSP1 e TSP2 agir como um permissivo interruptor de que os tempos CNS synaptogenesis permitindo neuronal moléculas para montar em sinapses dentro de uma janela específica do CNS desenvolvimento.

Isenberg et al. (2005) concluiu que o Tsp1 endógeno limitou a resposta angiogénica ao óxido nítrico (NO) nos ensaios de explicadores musculares do Ratinho. Nas células endoteliais da veia umbilical humana, o TSP1 foi um potente antagonista da quimiotaxia, adesão e proliferação não induzidas. A TSP1 antagonizou estas respostas endoteliais dependentes do GMPC a não, tanto a montante como a jusante da sinalização do GMPc.

Ridnour et al. (2005) found that slow and prolonged release of NO at various concentrations produced a triphasic response in TSP1 protein expression in human umbilical vein endothelial cells. A expressão de TSP1 diminuiu a 0, 1 micromolar NO, recuperou a 100 micromolar NO, e diminuiu novamente a 1000 micromolar NO. Estas mesmas condições produziram um aumento dependente da dose na fosforilação TP53 (191170) e nas respostas bifásicas inversas do ERK (ver ERK1, ou MAPK3; 601795) e da fosfatase-1 (DUSP1; 600714). A actividade estimulante do crescimento de dose baixa NO e a supressão da expressão TSP1 foram ambos dependentes do ERK. Ridnour et al. (2005) concluiu que existem ciclos de retroacção positivos e negativos dependentes da dose entre o no e o TSP1.

a utilizar microarrays cDNA, Thakar et al. (2005) found that Tsp1 was the transcript showing highest induction at 3 hours following ischemia/reperfusion (IR) injury in rat and mouse rim. A análise Northern blot demonstrou que a expressão Tsp1 não era detectável na linha de base, induzida às 3 e 12 horas, e voltou à linha de base às 48 horas de reperfusão. A coloração imunocitoquímica mostrou que os túbulos proximais feridos eram o local predominante de expressão do Tsp1 na lesão IR e que o Tsp1 foi colocalizado com caspase-3 activada (600636). A adição de Tsp1 purificado às células tubulares proximais do rim do rato normais ou às células submetidas à depleção de ATP por lesão induzida in vitro, e o nocaute de Tsp1 em ratinhos proporcionaram uma proteção significativa contra a insuficiência renal induzida por lesões IR e danos tubulares. Thakar et al. (2005) concluded that TSP1 is a regulator of ischemic damage in the kidney and plays a role in the pathophysiology of ischemic renal failure.

os taxanos, como o taxol e o docetaxel, são uma família de agentes quimioterapêuticos que têm efeitos antineoplásicos contra uma vasta gama de cancros. Lih et al. (2006) showed that upregulation of TXR1 (PRR13; 610459) impeded taxane-induced apoptosis in tumoral cells by transcriptionally downregulating production of TSP1. Diminuição dos níveis de TXR1 ou tratamento com tsp1 ou com um peptídeo mimético tsp1 sensibilizado as células à citotoxicidade dos taxanos activando a sinalização através do CD47 (601028), enquanto que a interferência com a função CD47 reduziu a morte celular induzida pelo taxano. A abundância celular de TXR1 e TSP1 variou inversamente, e a citotoxicidade taxol mostrou uma correlação negativa com a expressão TXR1 e uma correlação positiva com a expressão TSP1 em 13 de 19 linhas celulares de câncer examinadas. Lih et al. (2006) concluiu que o TXR1 é um regulador da produção do TSP1.

Staniszewska et al. (2007) identificou humanos THBS1 como um ligante para alpha-9 (ITGA9; 603963)/beta-1 (ITGB1; 135630) integrina, e eles identificaram uma integrina-sítio de ligação no N-terminal do domínio (NTD) de THBS1. Ligação da DNT às células endoteliais dérmicas microvasculares humanas que expressam proteínas sinalizadoras activadas da integrina Alfa-9/beta-1, tais como ERK1/ERK2 (MAPK1; 176948) e paxilina (PXN; 602505). Bloqueando integrina Alfa-9 / beta-1 por anticorpos monoclonais ou veneno de cobra, a desintegrina inibiu a proliferação celular e a migração celular induzida pela DNT. O THBS1 NTD também induziu a neovascularização em sistemas de modelos animais, e esta actividade proangiogénica foi inibida por inibidores alfa-9/beta-1.

Wolf et al. (1990) showed that the type I repeating subunits of thrombospondin are encoded by symmetrical exons and that the heparina-binding domain is encoded by a single exon. A mensagem THBS1 é codificada por 21 exons.

By in situ hybridization, Jaffe et al. (1990) mapeou o gene THBS1 para o humano 15q15 e o gene cognato para o cromossomo 2 do rato (região F). Wolf et al. (1990) localized the THBS1 gene to 15q11-qter by Southern analysis of human-round somatic cell híbridos.

para explorar a função da trombospondina I in vivo, Lawler et al. (1998) disrupted the Thbs1 gene by homologous recombination in the mouse genome. As plaquetas destes ratinhos tinham uma deficiência completa na proteína Thbs1; no entanto, a agregação plaquetária induzida pela trombina não diminuiu. Os ratos deficientes apresentaram uma ligeira e variável curvatura lordótica da coluna vertebral que era aparente desde o nascimento. Eles também apresentaram um aumento no número de glóbulos brancos circulantes, com monócitos e eosinófilos tendo o maior aumento percentual. Embora outros órgãos principais não mostraram anomalias consistentes com altos níveis de expressão de Thbs1 no pulmão, Lawler et al. (1998) observed abnormalities in the lungs of the mice lacking Thbs1. Pneumonia aguda e organizadora extensa com neutrófilos e macrófagos desenvolveu-se às 4 semanas de idade. Os macrófagos mancharam a hemossiderina, indicando que ocorria hemorragia alveolar difusa. Mais tarde, observou-se uma diminuição do número de neutrófilos e um aumento impressionante do número de macrófagos contendo hemossiderina associado a hiperplasia epitelial de linhagem múltipla e à deposição de colagénio e elastina. Os resultados indicaram que o THBS1 está envolvido em homeostase pulmonar normal.

para determinar a participação do inibidor angiogénico endógeno trombospondina i na progressão tumoral, Rodriguez-Manzaneque et al. (2001) generated mammary tumoral-prone mice that either lacked, or specifically overexpressed, Thbs1 in the mammary gland. A carga tumoral e vasculatura foram significativamente aumentadas em animais deficientes em Thbs1, e capilares dentro do tumor parecem distendidos e sinusoidais. Em contraste, os superexpressores Thbs1 mostraram atraso no crescimento do tumor ou falta de desenvolvimento de tumor frank. Ausência de Thbs1 resultou em um aumento de associação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF; 192240) com seu receptor VEGFR2 (191306) e os níveis superiores da ativa da matriz metaloproteinase-9 (MMP9; 120361), uma molécula mostrada anteriormente, para facilitar tanto a angiogênese e a invasão do tumor. In vitro, a activação enzimática do pro-MMP9 foi suprimida pela Thbs1. Juntos, estes resultados argumentaram para um papel protetor dos inibidores endógenos da angiogênese no crescimento tumoral e implicaram o Thbs1 na regulação in vivo da ativação da metaloproteinase-9 e sinalização VEGF.

Tran e Neary (2006) concluiu que extracelular de ATP, através da ativação de P2RY4 receptores (300038), estimulado Tsp1 expressão e a versão em ratos, os astrócitos corticais e que este nucleotídeo induzida por aumento foi mediada pela proteína quinase vias de sinalização. Eles também descobriram que a expressão Tsp1 foi aumentada após uma estirpe mecânica usando um modelo in vitro de trauma no SNC e que o aumento foi novamente dependente de receptores P2 e sinalização de proteína cinase.