OMIM de Entrada # 236670 – DISTROFIA MUSCULAR-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGÊNITA COM o CÉREBRO E o OLHO ANOMALIAS), TIPO A, 1; MDDGA1

TEXTO

UM sinal de número (#) é usado com esta entrada, pois esta forma de distrofia muscular congênita-dystroglycanopathy com o cérebro e o olho anomalias (tipo A1; MDDGA1), anteriormente designado Walker-Warburg síndrome (WWS) ou músculo-olho-cérebro doença (MEB), é causada por homozigótico ou heterozigótico composto de mutação no gene que codifica a proteína S-mannosyltransferase-1 (POMT1; 607423) no cromossomo 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

distrofia muscular Congênita-dystroglycanopathy com o cérebro e o olho anomalias (tipo A), que inclui as mais graves Walker-Warburg síndrome (WWS) e ligeiramente menos grave do músculo-olho-cérebro doença (MEB), é geneticamente heterogênea doença autossômica recessiva com a característica do cérebro e do olho malformações, profundo retardo mental, congênita distrofia muscular, e a morte precoce. O fenótipo geralmente inclui a lisencefalia cobblestona (tipo II), malformações cerebelares e malformações da retina. Características mais variáveis incluem macrocefalia ou microcefalia, hipoplasia de estruturas cerebrais de linha média, dilatação ventricular, microftalmia, fenda labial/palato, e contraturas congênitas (Dobyns et al., 1989). Aqueles com um fenótipo mais grave caracterizado como síndrome de Walker-Warburg muitas vezes morrem no primeiro ano de vida, enquanto aqueles caracterizados como tendo doença músculo-olho-cérebro pode raramente adquirir a capacidade de andar e de falar algumas palavras. Estes fazem parte de um grupo de distúrbios resultantes de uma glicosilação defeituosa do DAG1 (128239), colectivamente conhecidos como “distroglicanopaties” (Godfrey et al., 2007).

Heterogeneidade Genética de Distrofia Muscular Congênita-Dystroglycanopathy com o Cérebro e o Olho Anomalias (Tipo A)

distrofia Muscular-dystroglycanopathy com o cérebro e o olho anomalias (tipo A) é geneticamente heterogênea e pode ser causada por mutação de outros genes envolvidos na DAG1 glycosylation: ver MDDGA2 (613150), causada por mutação no POMT2 gene (607439); MDDGA3 (253280), causada por mutação no POMGNT1 gene (606822); MDDGA4 (253800), causada por mutação no FKTN gene (607440); MDDGA5 (613153), causada por mutação no gene FKRP (606596); MDDGA6 (613154), causada por mutação no GRANDE gene (603590); MDDGA7 (614643), causada por mutação no ISPD gene (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) causada por uma mutação no GTDC2 gene (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), causada por mutação no DAG1 gene (128239); MDDGA10 (615041), causada por mutação no TMEM5 gene (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), causada por mutação no B3GALNT2 gene (610194); MDDGA12 (615249), causada por mutação no SGK196 gene (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), causada por mutação no B3GNT1 gene (B4GAT1; 605517); e MDDGA14 (615350), causada por mutação no GMPPB gene (615320).

A variação fenotípica de dystroglycanopathies cobre um amplo espectro, e mutações em diferentes genes conhecidos estar envolvidos na glycosylation processo têm sido relatados. Estes fenótipos, aqui referidos como a série “MDDG”, vão desde o MDDGA grave até formas mais amenas de distrofia muscular congénita (ver, por exemplo, MDDGB1, 613155), até à distrofia muscular ainda mais amena das cintas dos Membros (ver, por exemplo, MDDGC1, 609308). O aspecto crucial na determinação da gravidade fenotípica em pacientes com distroglicanopatia não é necessariamente qual gene está envolvido, mas em que medida a mutação afeta a glicosilação do DAG1 (revisado por Muntoni e Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

síndrome de Walker-Warburg foi a designação geralmente usada para MDDGA, e apropriadamente assim, desde Walker (1942) provavelmente relatou pela primeira vez uma síndrome de lissencefalia, hidrocefalia, microftalmia e displasia da retina. Embora outros, especialmente Krause (1946) e Chemke et al. (1975), reported cases, the writings of Warburg (1971, 1976, 1978) have made the syndrome particularly well known.

síndrome de WWS também foi referida como síndrome de + / – e, para hidrocefalia (H), agiria (a), displasia da retina (RD), com ou sem encefalocele (+/-e) (Dobyns et al., 1989).

Historicamente, as formas mais graves da dystroglycanopathies foram descritos como Walker-Warburg síndrome músculo-olho-cérebro doença; essas designações foram mantidas aqui, quando utilizado na literatura.O primeiro caso da síndrome de Walker-Warburg é o relatado por Walker (1942) e rotulado de lissencefalia (Grego, ‘cérebro liso’). Num irmão e irmã afectados, ambos falecidos, Pagon et al. (1978) identified abnormal cerebrocortical cytoarchitecture with no organization into the usual 6 laminations as the histologic finding at autopsy.

Whitley et al. (1983) relatou 2 casos com síndrome de Prader-Willi. No primeiro, hidrocefalia foi diagnosticada antenatalmente por ultra-sonografia. Cataratas e destacamentos retinianos foram encontrados em olhos microftálmicos com irides normais. A criança morreu no décimo dia. O cérebro mostrou completa falta de desenvolvimento giratório e massivamente distendidos ventrículos laterais e terceiro ventrículos. A análise microscópica mostrou citoarquitetura claramente desorganizada com completa falta de laminação e numerosas heterotopias gliais. Whitley et al. (1983) 10 processos analisados. Encefalocele Occipital estava presente em 4. A estenose Aqueductal foi mais frequentemente a causa da hidrocefalia.

Burton et al. (1987) related affected sibs with the additional features of cleft lip, cleft palate, and intrauterine growth retardation, founds not previously noted in this disorder.

Gershoni-Baruch et al. (1990) relatou 2 sibs com síndrome de Walker-Warburg. A irmã tinha glaucoma congênito e hidrocefalia; o irmão tinha hidrocefalia, microtia, canais auditivos ausentes, e retinas pálidas.

Dobyns et al. (1986) enfatizou distrofia muscular congênita como uma característica da síndrome de Walker-Warburg. Com base em 17 doentes, os autores concluíram que as manifestações constantes incluem lisencefalia tipo II, anomalias da retina e distrofia muscular congénita. Retinopatia de manchas de leopardo foi um achado recentemente relatado.

Towfighi et al. (1984) descreveu 7 crianças de 4 famílias com um complexo de malformação caracterizado por uma tríade de anormalidades cerebrais, oculares e musculares. Eles denominaram a entidade displasia cerebro-ocular/distrofia muscular (COD-MD) síndrome. Heggie et al. (1987) relatou um irmão e irmã com síndrome de COD-MD, cada um dos quais morreu com a idade de cerca de 1 ano. As principais características do sistema nervoso central (SNC) foram agiria cerebral e cerebelar-micropoligíria, desorganização cortical, proliferação glial-mesodérmica dentro das leptomeninges, heterotopias neuronais, hipoplasia de tractos nervosos, e hidrocefalia. As anomalias oculares incluíram microftalmia, catarata, ângulo imaturo da câmara anterior, displasia da retina com ou sem descolamento da retina, vitresia primária hiperplástica persistente, hipoplasia do nervo óptico e coloboma. Os músculos esqueléticos mostraram divisão de fibras, tamanho variável da fibra, e fibrose endomisial. Heggie et al. (1987) suggested that COD-MD syndrome may be identical to Walker-Warburg syndrome. Dobyns et al. (1989) also suggested that Walker-Warburg syndrome is similar to, if not identical to, cerebrooculomuscular syndrome (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) relatou 7 doentes e 8 fetos de 8 famílias que foram classificados como tendo síndrome de Prader-Willi baseados principalmente em estudos de IRM. Todas as sondas de liveborn tinham complexo de paralelepípedos; 3 pacientes e 2 fetos tinham encefaloceles. Em 1 família, 3 fetos com hidrocefalia, complexo de cobblestone grave e displasia da retina foram abortados às 20 a 27 semanas de gestação. Entre todos os doentes, as alterações oculares incluíram microftalmia, buphthalmos, glaucoma congénito, catarata congénita, turvação da córnea, disgenese da câmara anterior e displasia da retina. A creatina quinase sérica foi elevada e as biopsias musculares disponíveis em 3 lactentes mostraram alterações miopáticas. Em 1 doente, a presença de córtex de cobblestone não pôde ser avaliada devido a hidrocefalia grave. No entanto, outros achados, incluindo hipoplasia vermis, pons planos, hipoplasia cerebelar, e uma malformação Dandy-Walker juntamente com a morte na infância precoce e alta creatina cinase sérica, foram considerados suficientes para um diagnóstico da síndrome de Prader-Willi. Das crianças liveborn com síndrome de Prader-Willi, 1 estava vivendo aos 6 meses de idade, 2 morreu aos 3 anos, e 4 morreu antes dos 9 meses de idade.

síndrome de Walker-Warburg relacionado com POMT1

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) deu seguimento a 1 das famílias reportadas por Cormand et al. (2001), que foi encontrado para ter uma mutação homozigótica no gene POMT1 (G76R; 607423.0001). Os pais eram primos em primeiro grau de origem turca. Após 3 abortos espontâneos, um macho nasceu com hidrocefalia grave, com dilatação do terceiro e quarto ventrículos e o mínimo de cortical de desenvolvimento, não visível giros, bífida cerebelo, e hipoplasia do vermis e dos hemisférios cerebelosos. Ele também tinha um quisto cerebelar. Microftalmia à esquerda e exoftalmia à direita foram notadas. Os órgãos genitais estavam hipoplásicos. Os níveis séricos de creatina quinase foram altamente elevados em mais de 2. 000 U/L. O doente morreu aos 7 meses de idade. Outra criança afetada, cujo DNA foi usado para análise genética, morreu 15 minutos após o nascimento. Ela apresentou hidrocefalia grave, encefalocele e lábio leporino bilateral. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) also identified a homozygous truncating POMT1 mutation (G76R; 607423.0001) em indivíduos afetados de 2 famílias turcas consanguíneas previamente relatadas por Cormand et al. (2001). Em 1 família, 3 irmãos tinham síndrome de Prader-Willi: uma menina que morreu aos 3 anos de idade, e 2 fetos. A falecida tinha lisencefalia cobblestone, microftalmia, buphthalmos, megalocornea, glaucoma e displasia da retina. Um feto tinha uma encefalocele. Na segunda família, havia uma menina afetada que morreu aos 2 meses de idade. Ela apresentou dilatação ventricular hidrocefásica grave, hipoplasia do vermis cerebelar, formação de quisto na fossa posterior, e uma malformação Dandy-Walker-like. As malformações oculares incluíram buftalmos bilaterais, glaucoma bilateral e hipertelorismo. Os níveis séricos de creatina quinase foram significativamente aumentados em todos os doentes afectados. Outros pacientes com POMT1 relacionadas com a WWS tinha características semelhantes, incluindo hidrocefalia, frontal, bossing, xo ventriculomegalia, paralelepípedos lissencephaly com agyria e agenesia do corpo caloso, hipoplasia do vérmice cerebelar, encefalocele, e pachygyria/agyria. Os achados oculares incluíram microftalmia, buphthalmos, displasia da retina e opacidades das lentes. Uma criança teve microtia. Os níveis séricos de creatina quinase foram sempre significativamente aumentados.

Kim et al. (2004) reported a Japanese boy with Walker-Warburg syndrome. Estudos pré-natais mostraram meningoencefalocele. À nascença, mostrou hipotonia, hidrocefalia, microftalmia ligeira e nebulosidade córnea. Os níveis séricos de creatina quinase foram marcadamente elevados. Ele tinha marcadamente demorado marcos, com incapacidade de controlar sua cabeça, rolar, ou sentar. A ressonância magnética cerebral mostrou lóbulos frontais e temporoccipitais agíricos misturados com córtex parietal pachigírico, bem como hipoplasia do tronco cerebral e cerebelo. A biópsia muscular mostrou aumento marcado no tecido adiposo com evidência de necrose e regeneração, hipoglicemia de alfa-distroglicano e ligação defeituosa à laminina. Kim et al. (2004) observou que a paciente mostrou-se excepcionalmente longa sobrevivência para as WWS, até 3,5 anos, e, portanto, poderia ser considerado um fenótipo intermediário entre WWS e músculo-olho-cérebro doença (MDDGB1; 613155), mas a presença de um meningoencephalocele foi mais consistente com WWS. A análise genética identificou uma deleção homozigótica no gene POMT1 (1260delct; 607423.0004).

doença músculo-olho-cérebro relacionada com a POPT1

Godfrey et al. (2007) relatou um doente com MEB relacionado com POMT1. Apesar dos detalhes clínicos serem limitados, o doente teve início pré-natal, aumento da creatina cinase sérica, contracturas, glaucoma congénito, microcefalia e QI baixo. A ressonância revelou hidrocefalia, envolvimento do tronco cerebral, anomalias da matéria branca, hipoplasia cerebelar e quistos cerebelares. Como parte de um estudo maior envolvendo 92 probands com distrofia muscular e evidência de distroglicanopatia, Godfrey et al. (2007) definiu MEB como Distrofia muscular congénita com anomalias cerebrais menos graves do que as observadas na síndrome de Prader-Willi. Os resultados da ressonância magnética no MEB incluíram pachygyria com envolvimento frontoparietal preferencial, polimicrogiria, hipoplasia cerebelar, displasia cerebelar, e achatamento frequente dos pons e brainstem. Anomalias oculares, tais como glaucoma congênito, miopia progressiva, atrofia da retina, e Cataratas juvenis, foram frequentemente observados. Raramente, os indivíduos adquiriram a capacidade de andar, embora este tenha sido atrasado, e alguns pacientes raros aprenderam algumas palavras faladas. Os autores notaram sobreposição fenotípica entre MEB e Fukuyama distrofia muscular congênita (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) relatou 2 doentes italianos com MEB relacionada com a POMT1. Embora os detalhes clínicos fossem limitados, os doentes tinham microcefalia, atraso mental e aumento da creatina cinase sérica, e atingiram apenas na posição sentada. Um paciente também teve miopia e convulsões. Mercuri et al. (2009) defined the brain findings of MEB as including pachygyria with preferential frontoparietal involvement, polymicrogyria, cerebellar hypoplasia or displasia, and flatening of the pons and brainstem, associated with eye abnormal.

Crowe et al. (1985) made the diagnostic of Warburg syndrome on the basis of physical features and autopsy findings: congenital hydrocephalus, bilateral microphthalmos, severe developmental retardation, and multiple brain malformações. Dobyns et al. (1989) reviu os critérios diagnósticos para a síndrome de Walker-Warburg com base em 21 dos seus próprios doentes e mais 42 doentes da literatura. Todos os doentes que foram examinados para detecção de lissencefalia tipo II, malformação cerebelar, malformação da retina e distrofia muscular congénita apresentaram estas anomalias. Duas outras anomalias, dilatação dos ventrículos cerebrais com ou sem hidrocefalia e malformação da câmara anterior do olho, foram úteis, mas não necessários critérios diagnósticos.

Greenberg et al. (1992) reported that Walker-Warburg syndrome can give a false-positive test for Duchenne muscle distrophy (DMD; 310200)/Becker muscular distrophy (BMD; 300376) on administration of the neonatal test of dried filter paper blood spots to check for creatina kinase. Esta experiência enfatizou a importância da miopatia encontrada nesta síndrome.

diagnóstico pré-natal

por meio de ultra-sonografia, Crowe et al. (1985) diagnóstico pré-natal de síndrome de Prénatal numa gravidez subsequente. Farrell et al. (1987) fez o pré-natal, ultra-diagnóstico desta síndrome em uma família que não sabe estar em risco de ter um filho afectado: ultra-sonografia em 28 semanas sugerido hidrocefalia fetal; às 30 semanas, marcada dilatação de ambos os ventrículos laterais e uma pequena encefalocele foram demonstrados, bem como anormalidade da fossa posterior; em 35 semanas, anormalidades da retina foram demonstradas. Os achados pré-natais ultra-sonográficos de hidrocefalia e encefalocele occipital estavam presentes num segundo feto afectado às 18 semanas de gestação.

Rodgers et al. (1994) relatou 3 Irmãos afetados cujos pais eram primos em segundo grau uma vez removidos. O diagnóstico pré-natal foi feito nos dois últimos irmãos nascidos. Nos primeiros estudos sib, clínicos e de imagiologia demonstraram hidrocefalia, microftalmia do olho esquerdo, opacidade da córnea do olho direito, malformação Dandy-Walker, hipoplasia grave ou ausência do vermis cerebelar e hipotonia grave. O segundo feto afetado foi diagnosticado às 20 semanas de gestação pelo achado de hidrocefalia. No terceiro feto afetado, hidrocefalia, quisto cerebelar e um pequeno meningocele occipital foram detectados por ultra-sonografia às 19 semanas de gestação. A lissencefalia tipo II foi demonstrada na autópsia. Por ultra-sonografia pré-natal, Chitayat et al. (1995) detected hydrocephalus and retinal nonattachment consistent with Walker-Warburg syndrome at 37 weeks’ gestação. Chitayat et al. (1995) provided a tabulation of conditions associated with congenital nonattachment/detachment of the retina.

Gasser et al. (1998) fez o diagnóstico pré-natal da síndrome de Walker-Warburg em 3 sibs. Em cada uma das 3 gravidezes sucessivas, verificou-se que o feto tinha hidrocefalia por ecografia. A autópsia da segunda criança, um macho, mostrou ventrículos dilatados, córtex fino e lissencefalia tipo II com evidência microscópica de arquitetura caótica. O exame ocular mostrou displasia da retina. Não houve alterações musculares demonstráveis. Um terceiro feto, uma fêmea, foi encontrado com hidrocefalia às 13 semanas de gestação. A interrupção da gravidez foi realizada às 20 semanas, e a autópsia mostrou resultados cerebrais, oculares e musculares semelhantes aos do caso anterior. Além disso, alterações císticas e estenose da junção pieloureteral foram encontradas no rim direito. Embora a distrofia muscular seja uma anomalia adicional em casos pós-natais, a falta de alterações musculares demonstráveis no período fetal deve ser enfatizada.

A primeira ocorrência familiar de WWS foi relatada por Chemke et al. (1975); 3 de 7 descendentes de pais de terceiro primo foram afetados, indicando herança recessiva autossômica.

Warburg (1976) encontrou relatos de 15 casos de associação entre hidrocefalia e descolamento congênito da retina, e ela (Warburg, 1978) observou esta associação no Filho de pais de primeiro primo. Warburg (1976, 1978) thus proposed autosomal recessive inheritance.

Pagon et al. (1978) relatou um irmão e irmã afetados com WWS, e Ayme e Mattei (1983) relatou 2 SIBS afetados.

estudando 17 doentes, Dosbyns et al. (1986) encontrou consanguinidade parental em 1 instância, bem como 6 sibs afetados entre os 19 sibs totais dos probands. Os autores concluíram que suas descobertas apoiavam a herança recessiva da síndrome de Prader-Willi.

Por genomewide ligação de análise, de 15 de consangüíneos WWS famílias. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) descobriu que 5 mostrou homozigosidade para marcadores, como D9S64, no locus POMT1 no cromossomo 9q34. Estudos adicionais sobre as restantes 10 famílias indicaram a existência de pelo menos 3 diferentes ons loci, indicando heterogeneidade genética.

heterogeneidade genética

Currier et al. (2005) excluded mutations in the PONT1 gene as the cause of WWS in 28 of 30 unrelated patients of various ethnic and geographic origins. A ligação com o locus POMT1 foi excluída em 6 famílias consanguíneas, indicando heterogeneidade genética.

Gelot et al. (1995) reported detailed neuropatologic studies of 5 unrelated cases of cobblestone lissencephaly (type II) from 3 fetos and 2 infants in an effort to determine the developmental course of the cerebral lesions. Os autores acreditavam que todas as características poderiam estar relacionadas a uma patologia meningeal primitiva, um tipo de neurocristopatia. Eles encontraram evidências de 2 eventos de desenvolvimento distintos: primeiro, uma perturbação precoce na formação do córtex resultante de um distúrbio de migração radial e de ruptura da barreira Paial.; e em segundo lugar, uma perturbação posterior da organização da superfície cerebral. A patologia muscular não foi examinada em nenhum destes 5 casos e os olhos foram examinados em apenas 1, onde houve evidência de microftalmia e anomalias na câmara anterior.

Voit et al. (1995) demonstrated preserved merosin m chain (see LAMA2, 156225) expression in skeletal muscle specimens from 5 patients with Walker-Warburg syndrome. Esta preservação distinguiu a síndrome de Walker-Warburg da distrofia muscular congénita com hipomielinização central (MDC1A).; 607855) em que merosina está completamente ausente. Em 2 crianças não relacionadas com síndrome de Prader-Willi, Wewer et al. (1995) encontrou diminuição da expressão da laminina-2 nas membranas do músculo esquelético, com expressão normal no músculo liso e no nervo periférico. Eles também encontraram imunoreatividade Alfa-sarcoglicana severamente reduzida (SGCA; 600119). Ambas as deficiências eram consideradas secundárias.

Em uma revisão, Muntoni e Voit (2004) observou que dystroglycan é uma importante proteína estrutural que liga células à matriz extracelular, e é um componente essencial da membrana basal. A hipoglicemia de alfa-distroglican resulta na interrupção do complexo de distrofina (DMD; 300377)-glicoproteína no músculo esquelético e pode perturbar interacções neuronais e gliais, resultando na migração anormal de neurónios no cérebro.

Pelo candidato na análise dos genes em combinação com mapeamento de homozigotia em 15 consangüíneos famílias com WWS, Beltran-Valero de Bernabé et al. (2002) identified homozygous or compound heterozygous mutations in the POMT1 gene in 6 of 30 probands (see, e.g., 607423.0001-607423.0003). Três das famílias foram relatadas por Cormand et al. (2001). A análise imunohistoquímica do músculo de doentes com mutações POMT1 corroborou o defeito de o-manosilação, como avaliado pela ausência de glicosilação do DAG1. Os resultados sugerem que as mutações no gene POMT1 representam aproximadamente 20% dos casos de síndrome de Prader-Willi.

In a Japanese boy with Walker-Warburg syndrome, Kim et al. (2004) identified a homozygous 3-bp deletion in the POMT1 gene (607423.0004).

Currier et al. (2005) identified heterozigous POMT1 mutations in 2 of 30 unrelated patients with WWS, but a second POMT1 mutation was not identified in either patient. Os autores concluíram que as mutações no gene POMT1 são uma causa incomum de síndrome de Prader-Willi, identificada em apenas 7% de sua amostra de pacientes.

num grande estudo de 92 probands com distrofia muscular e evidência de distroglicanopatia, Godfrey et al. (2007) found that 1 patient with an MEB-like phenotype had a homozygous 2-bp deletion in the POMT1 gene (2179delTC; 607423.0015).

num grande estudo de 81 doentes italianos com distroglicanopatia, Mercuri et al. (2009) descobriu que 2 com MEB tinha mutações no gene POMT1 (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) relatou um irmão e irmã afetados que morreu no dia 53 pós-natal e no terceiro mês. Estudos histológicos mostraram miopatia, e os achados cerebrais sugerem uma meningoencefalite esclerosante ativa através do segundo e terceiro trimestres. Na verdade, os autores favoreceram uma causa nongenética, isto é, um agente adquirido…transmitida transplacentalmente através de gravidezes consecutivas.’

Karadeniz et al. (2002) relataram uma criança que tinha os sinais clínicos de Walker-Warburg síndrome, incluindo distrofia muscular congênita, lissencephaly, dilatação ventricular e hidrocefalia, hipoplasia do vermis cerebelar, bilaterais megalocornea e atrofia óptica com buphthalmos, e opacificação da córnea. Foi detectada uma translocação recíproca de novo aparentemente equilibrada, t(5;6) (q35;q21). No entanto, como a síndrome de Walker-Warburg é uma condição recessiva, seria necessário ter uma mutação separada no outro alelo se o gene para esta desordem está localizado em 1 dos 2 pontos de paragem. Os autores apontaram que a cadeia laminina alfa-4 (LAMA4; 600133) está localizada no 6t21.