tratamento com esteróides Intratimpáticos para perda auditiva neurossensorial súbita idiopática após insucesso da terapêutica intravenosa

Abstract

Purpose. O objetivo deste estudo é a investigação da eficácia da intratympanic esteróides terapia (IST) em pacientes com perda auditiva neurossensorial súbita idiopática (PANSI) que não haviam respondido ao tratamento intravenoso, a avaliação da recuperação auditiva e comparar os resultados com variáveis diferentes. Materiais e métodos. O nosso estudo consistiu em 55 doentes com ISSHL refractário que, ao fim de 10 dias de tratamento com esteróides intravenosos, tinham uma média de 4 frequências de puretona (PTA) inferior a 30 dB. Os doentes receberam 0, 5 mL de metilprednisolona por injecção intratimpânica directa. O procedimento foi realizado até 7 vezes num período de 20 dias. Foi efectuada uma análise estatística. Resultado. No total, 29 pacientes (52,7%) apresentaram melhoria na PTA, 24 (43,8%) não apresentaram alteração na audição, e 2 (3,5%) pioraram. Houve uma correlação estatística significativa entre a recuperação auditiva e o tempo até o início dos sintomas, a gravidade da perda auditiva e a frequência da perda auditiva. Conclusao. O IST é uma terapia eficaz e segura em casos súbitos de perda auditiva neurossensorial refratária ao tratamento padrão. Quanto ao IST anterior, as perdas auditivas inferiores a 90 dB e o envolvimento das baixas frequências parecem influenciar positivamente a recuperação auditiva.

1. Introdução

Quase 60 anos após o primeiro relatório de perda auditiva neurossensorial súbita idiopática (PANSI) , o otologists ainda estão procurando respostas para a etiologia, fisiopatologia e terapêutica gestão deste transtorno. As teorias mais comuns da etiologia de ISSHL incluem infecção viral, oclusão vascular com distúrbios microcirculatórios, doenças imunológicas e quebras da membrana intralabirintina . ISSHL geralmente apresenta como uma surdez unilateral aguda de mais de 30 dB perda auditiva envolvendo três frequências contíguas, com um início abrupto, geralmente em três dias ou menos. Ocorre em 5-20 casos por 100.000 habitantes. Esta é aproximadamente a mesma incidência da síndrome de Ménière (15 por 100000) e vinte vezes mais comum do que o neurinoma acústico (1 por 100000) . A verdadeira incidência de ISSHL é provavelmente subestimada porque muitos que recuperam a audição precocemente não são susceptíveis de procurar terapia médica. Muitos tratamentos para ISSHL foram testados e considerados ineficazes. Estes incluem oxigénio hiperbárico, agentes que diminuem a viscosidade do sangue (diuréticos osmóticos, pentoxifilina, procaína e heparina), vasodilatadores (histamina, papaverina, verapamil e carbogénio), vitaminas libertadoras de radicais, gingko biloba e magnésio. Neste momento, o único tratamento para ISSHL demonstrou eficácia em ensaios clínicos controlados é a terapêutica sistémica com corticosteróides com doses elevadas de prednisona taper. A taxa de sucesso relatada é de cerca de 50 a 80%, enquanto a taxa de recuperação espontânea é de aproximadamente 30 a 60% . Apesar das altas taxas de recuperação espontânea relatadas, a experiência prática de muitos otólogos sugere que, a recuperação auditiva é pobre nos pacientes que falharam na terapia intravenosa sistémica .

Embora a segurança e a eficácia de intratympanic esteróides terapia (IST) não foi estudado em um ensaio clínico randomizado, há muitas evidências que sugerem que o IST melhora o sucesso do tratamento, aumentando intracochlear corticosteróide e reduzindo a incidência de efeitos secundários tóxicos. A droga ideal, a dosagem, o esquema de tratamento, a duração do tratamento e o protocolo padrão universalmente aceito ainda não são conhecidos.

O objetivo deste estudo é investigar a segurança e eficácia do IST no tratamento de PANSI após falha da terapia esteróide intravenosa, com especial atenção para a correlação entre a recuperação da audição e hora para início da terapia, gravidade e frequencial gama de perda auditiva, a idade do paciente e o estado da orelha contralateral.

2. Materiais e métodos

entre janeiro de 2005 e dezembro de 2008, foi realizado um ensaio clínico prospectivo não randomizado em 158 doentes com diagnóstico de ISSHL. O estudo foi aprovado pelo Conselho de revisão Institucional local, e cada paciente deu consentimento informado. Os pacientes foram hospitalizados nas unidades de Otocirurgia e Audiologia do Hospital Geral de Dolo (Veneza) e do Hospital San Bortolo de Vicenza. Foram realizados exames físicos, audiometria de tónus puro e resposta à fala, timpanometria, serologia de sífilis, testes de anticorpos auto-imunes, resposta auditiva ao tronco cerebral (ABR) e tomografia computadorizada de alta resolução do osso temporal (CT). Imagiologia por ressonância magnética Cerebral (MRI) foi realizada apenas se uma lesão retrococclear foi suspeita por meio de ABR e TC de alta resolução.Todos os doentes foram tratados por via intravenosa com 4-8 mg de betametasona por via intravenosa durante 10 dias.

a função auditiva foi determinada por audiometria de tom puro .; os níveis médios de audição foram expressos como a média dos limiares auditivos em 0,5, 1, 2 e 3 kHz (média de 4 tons) (PTA), de acordo com as diretrizes da Comissão de audição e equilíbrio da Academia Americana de Otolaringologia-Cirurgia da cabeça e pescoço. Medições auditivas foram realizadas antes, durante e 3 meses após o tratamento, de acordo com os critérios de Siegel para melhoria auditiva . “Recuperação completa” foi definido como mais de 30 dB audiência de ganho e como audiência final melhor do que 25 dB, “recuperação parcial” como mais do que 15 dB audiência de ganho e como audiência final entre 25 e 45 dB, “ligeira melhoria” como mais do que 15 dB audiência de ganho, mas com um final de ouvir mais pobres do que 45 dB, e “melhoria” como menos do que 15 dB ganhar audiência e audiência final, mais pobres do que 75 dB.

após a terapêutica com esteróides intravenosos, se os doentes mostraram uma recuperação inferior a 50%, foram incluídos no tratamento ist como tratamento de salvamento.

2.1. Critérios de inclusão

Pacientes com PANSI foram incluídos e tratados com o IST se que:(i)teve uma súbita perda auditiva unilateral de, pelo menos, 30 dB em 3 contíguos frequências ocorrem em menos de 72 horas ou se, progressivamente, ao longo de vários dias, mas com um início dentro de 30 dias;(ii)havia iniciado o tratamento com esteróides (4-8 mg intravenoso betamethasone por 10 dias), no prazo de 10 dias da audiência perda de início;(iii)recuperados menos de 50% de suas preloss audiência durante o tratamento com esteróides e apresentado para o IST dentro de 1 mês de início;iv)não apresentavam patologia retrococlear demonstrada por ressonância magnética negativa; V) tinham idade igual ou superior a 18 anos.

2.2. Critérios de exclusão

Pacientes com PANSI foram excluídos quando eles apresentaram perda auditiva história com início, durante 30 dias, oncológicas história recente com a quimioterapia ou radioterapia, doenças auto-imunes, congênita coclear malformações, doença de Ménière, aguda ou subaguda, otite média anormais, timpanometria, doenças neurológicas, uso recente de medicamentos ototóxicos, hepática grave ou insuficiência renal, gravidez, trauma recente.

2.3. Procedimento operativo da injecção Intratympanic

o procedimento operativo da injecção intratympanic steroid injection foi realizado ao microscópio e com o doente em posição supina. Após o cirurgião confirmar o estado timpânico intacto e do ouvido médio, a anestesia local foi administrada com uma bola de algodão embebida em spray de bomba de lidocaína a 10% (xilocaína), que foi aplicada na membrana timpânica durante 20 minutos. Enquanto o paciente inclinou a cabeça 45° para o lado saudável, uma agulha espinhal de 25 gauge foi introduzida na porção posteroinferior da membrana e 0, 4-0.5 mL de metilprednisolona (40 mg/mL) foi instilado através deste local. O doente foi instruído para evitar engolir ou mover-se durante 30 minutos, permanecendo na mesma posição. O IST foi realizado no 1º, 3º, 5º dia até 7 injecções totais, uma a cada dois ou três dias.

2.4. Análise estatística

análise estatística foi realizada usando o teste 𝑡-teste do estudante para variáveis contínuas e teste de Fisher para variáveis categóricas. Um valor 𝑃 inferior a.5 foi considerado estatisticamente significativo.

3. Resultados

após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, estavam disponíveis 55 doentes para o estudo.

havia 24 Homens (43,6%) e 31 mulheres (56,4%). A idade média de inscrição para todos os doentes foi de 49, 7 anos e variou entre 18 e 83 anos. A Idade Média para os homens foi de 53,2 anos e para as mulheres foi de 46,1 anos.

3.1. Globalmente, 29 pacientes (52,7%) apresentaram melhora na PTA, 24 (43,8%) não apresentaram alteração na audição, e 2 (3,5%) pioraram (Figura 1). De acordo com Siegel critérios, 13 pacientes apresentaram “recuperação completa”, com média de ganho de 36,2% (intervalo de 12,4% para 86.9%); 10 pacientes apresentaram “recuperação parcial” com uma melhoria média de 18,9% (intervalo de 7,8% para 69.2%); 6 pacientes tinham uma “ligeira recuperação” com uma média de ganho de 16,2% (intervalo de 6,1%, a 49,8%) (Figura 2).

Figura 1

no Geral a recuperação auditiva.

Figura 2

recuperação Auditiva, de acordo com Siegel.critérios.

3.2. Recuperação relacionada com o tempo de aparecimento dos sintomas

o número médio de dias desde o início dos sintomas até ao IST foi de 33 dias, com um intervalo de 5 dias a 96 dias. Para o grupo que respondeu ao IST, com uma “recuperação completa” (𝑛=7), a mediana foi de 12 dias; para o grupo que respondeu ao IST, com um “parcial ou ligeira recuperação” (𝑛=22), a mediana foi de 23 dias; para o grupo que não respondeu (𝑛=26), a média foi de 34 dias. A análise estatística mostra que existe uma correlação significativa entre a recuperação auditiva e o tempo até o início dos sintomas.; os doentes que iniciaram a TSI logo após terem sido detectadas falhas da terapêutica sistémica tiveram uma vantagem evidente (𝑃=.Teste de 007 Fisher).

3.3. Recuperação Relacionados com a Severidade da Perda Auditiva

Um total de 16 pacientes (29.1%) apresentaram perda auditiva superior a 90 dB, com uma taxa de melhoria de 7,2%, com um total de 29 pacientes (52.7%) apresentaram perda auditiva de 90 dB ou inferior e superior a 50 dB, com taxa de melhoria, de 21,2%, com um total de 10 pacientes (18,2%) apresentaram perda auditiva menos de 50 dB e maior que 30 dB, com uma taxa de melhoria de 47,6% (Figura 3). Os pacientes com perdas graves superiores a 90 dB tiveram uma recuperação mais pobre (7,2%) em comparação com perdas inferiores a 90 dB (35,6%) (𝑃=0.06 teste de Fisher).

Figura 3

taxa de Recuperação relacionados com a severidade da perda auditiva inicial.

3.4. Foi estudada a recuperação relacionada com a Idade do doente

recuperação auditiva relacionada com a idade do doente. Cinquenta e sete por cento dos doentes tinham menos de 60 anos de idade e tinham uma taxa global de recuperação de 26%. Quarenta e três por cento dos pacientes tinham 60 anos de idade ou mais e tiveram uma recuperação global de 32%. A análise estatística não mostra correlações significativas entre a idade e a melhoria após o IST (𝑃 = .08 teste de Fisher).

3.5. Recuperação relacionada com o estado da orelha controlo

um total de 76, 5% dos doentes tiveram audição normal na orelha contralateral. A taxa de recuperação neste grupo foi de 31,5%. Apenas 23, 5% dos pacientes tinham audição anormal no ouvido oposto. A taxa de recuperação neste grupo foi de 22,5%. A análise estatística não mostra correlações significativas entre a recuperação e a situação da orelha contralateral (𝑃=teste de Fisher de 1.2).

3.6. Recuperação relacionada com a frequência de perda auditiva

analisamos a recuperação auditiva para cada frequência (0.25, 0.5, 1, 2, 4, e 8 kHz) de limiar de audição. Um total de 37 doentes (67, 2%) apresentaram melhoria superior a 30 dB no ganho auditivo para a frequência de 0, 25 e 0, 5 kHz. O mesmo resultado foi obtido com frequência de 1 kHz em 27 doentes (49, 1%), com frequência de 2 kHz em 23 doentes (41, 8%), com frequência de 4 kHz em 14 doentes (25.4%) e com frequência de 8 kHz em 9 doentes (16, 3%) (Figura 4). A análise estatística mostra uma correlação significativa entre recuperação e baixas frequências (0,25 e 0,5 kHz) do limiar auditivo (𝑃=.06 teste de Fisher).

Figura 4

taxa de Recuperação relacionadas com a frequência de perda de audição.

4. Discussão

o ISSHL é um evento muito assustador e incapacitante, e prejudica gravemente a qualidade de vida do paciente e a interação social. Considerando a alta taxa de recuperação espontânea, é difícil determinar se qualquer intervenção terapêutica realmente melhora a audição. A história natural de pacientes não tratados com ISSHL afirma que as taxas de recuperação variam de 31% a 65% , enquanto a recuperação auditiva em pacientes tratados varia de 35% a 89% . Tal resultado pode estar relacionado a diferentes fatores: a variável de protocolos de tratamento, o tipo de esteróide utilizado, a duração da terapia, os dados do paciente, a gravidade da perda auditiva, o tempo de duração entre o início dos sintomas ao tratamento, o método de análise estatística. Neste momento, a administração sistemática de esteróides é considerada o tratamento mais comumente aceito para ISSHL.

In 2002 Globdek et al. demonstrou a relação imunologicamente mediada da vasculite com a patogénese da ISSHL. O papel das células endoteliais neste mecanismo é inferido, e acredita-se que estas células promovam vasculite por secreção de citoquinas . Além disso, ISSHL parece ser considerado o resultado da ativação anormal do fator nuclear endococlear-kB. Este é um fator de transcrição molecular que desempenha um papel fundamental na fisiologia celular normal e na mediação das respostas celulares a um estresse patogênico (infeccioso, mecânico, ou osmótico), com estimulação da síntese de citocinas e alterações do equilíbrio homeostático do ouvido interno. A activação transitória deste sistema pode estar relacionada com uma recuperação espontânea, enquanto que uma estimulação prolongada deve levar a danos irreversíveis das células cocleares (na maioria dos casos, atrofia do órgão de Corti) .O mecanismo preciso através do qual os esteróides podem melhorar a audição permanece desconhecido; tanto os receptores glucocorticóides como os mineralcorticóides podem ser encontrados no ouvido interno . As principais funções de esteróides no tratamento de PANSI são: (i) a proteção da cóclea contra os efeitos nocivos dos mediadores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral (TNF-α e NF-kB) e citocinas (interleucina 1 e 6), que está elevada em infecção e flogosis ; (ii) aumento coclear fluxo de sangue, evitando-se assim coclear isquemia ; (iii) evitar a perda auditiva induzida pelo ruído ; (iv) regulação da síntese proteica no ouvido interno . Lá a estria vascular regula a secreção na/K, a fim de manter o potencial endococlear; é o local de lesão mais frequente no ISSHL . A terapêutica sistémica com esteróides melhora a função estria vascular e pode preservar a sua morfologia e, portanto, o seu potencial de recuperação de ISSHL .O primeiro relatório de IST no tratamento de ISSHL foi de Silverstein em 1996, seguido de Parnes em 1999 . Vários outros relatórios foram publicados desde este relatório inicial, o formulário de maioria 2001 . É demonstrado que a perfusão intratinfânica de esteróides leva a uma concentração perilinfática muito mais elevada, em comparação com a via sistémica. Além disso, foi encontrado um gradiente substancial de concentração basal-apical de esteróides na perilinfina do scala tympani após aplicação redonda da janela .

usualmente, os esteróides intratympanic são usados em três protocolos principais, como tratamento inicial, como tratamento adjuvante administrado concomitantemente com esteróides sistémicos, e como tratamento de recuperação após falha da terapêutica padrão.Os diferentes critérios de melhoria auditiva e a grande variabilidade dos protocolos de tratamento dificultam a interpretação dos resultados. No entanto , de acordo com ensaios aleatórios e não randomizados, IST, como terapia de primeira linha, parece ser uma solução valiosa em ISSHL refratário, pelo menos tão eficaz quanto esteróides sistêmicos. De acordo com o nosso estudo, na literatura alguns estudos relatam que as TSI parecem ser mais eficazes na perda auditiva nas baixas frequências . Uma vez que os esteróides intratimpânicos se espalham para as perilinfas através da janela redonda, seria realmente esperado que a melhoria auditiva poderia ocorrer em altas frequências (volta basal da cóclea) do que em baixas frequências (apex da cóclea). A vulnerabilidade diferencial das células ciliadas basais e apicais parece explicar este resultado clínico. A volta basal da cóclea é mais vulnerável a traumas e radicais livres do que a volta apical.; na prática clínica diária, a perda auditiva por ruído, drogas ototóxicas ou trauma ocorre facilmente na faixa alta freqüencial envolvendo a base coclear. Além disso, as células ciliadas externas e internas da base coclear desenvolvem anomalias Ultra-estruturais mais rapidamente do que aquelas nas voltas apicais após grave ou total isquemia coclear .

Embora os relatórios sobre a combinação de tópicos e sistêmicos terapia são objeto de controvérsia , a última revisão da literatura confirmar que o IST pode ser uma alternativa razoável para pacientes que não toleram terapia sistêmica, ou na falha do tratamento intravenoso .

5. Conclusões

em todos os estudos sobre a ist estão presentes dificuldades em provar a segurança e eficácia de uma única modalidade, devido a protocolos de tratamento múltiplos, a uma taxa variável de recuperação e a uma taxa elevada de recuperação espontânea. Além disso, as perdas auditivas inferiores a 90 dB, o envolvimento das baixas frequências e as TSI anteriores parecem influenciar positivamente a recuperação auditiva, embora o sucesso possa ser atribuído à história natural da doença.

Mais bem-ensaios clínicos controlados e os critérios de recuperação da audição são necessários para documentar a real eficácia desta opção no tratamento de PANSI e para determinar o uso mais apropriado e o timing correto e dosagem da modalidade terapêutica no campo emergente da orelha interna, medicina de entrega.