Dezvoltarea inhibitorilor IDO prezintă semne proaspete de viață pentru tipurile de tumori

în căutarea continuă a imunoterapiilor noi care ar putea rivaliza sau depăși eficacitatea inhibitorilor punctului de control imunitar (ICIs), medicamentele care vizează IDO1—o enzimă cheie în metabolismul triptofanului—au fost un accent major în ultimii ani.

Epacadostatul candidat principal părea să ofere un potențial semnificativ în combinație cu PD-1—direcționarea ICI pembrolizumab (Keytruda), iar Incyte Corporation a avansat rapid regimul în studiile clinice de fază III.1

alte companii farmaceutice au fost, de asemenea, scufundări în domeniu. O altă poveste de succes a imunoterapiei a apărut iminentă până când eșecul studiului ECHO-301 care a testat combinația de epacadostat și pembrolizumab2 a trimis unde de șoc prin câmp.

în urma acestor rezultate negative, Incyte a luat un baros la programul său inhibitor IDO, oprind înscrierea într-o serie de studii pivot în curs.3. răspândirea anxietății. Bristol-Myers Squibb a întreprins o revizuire completă a programului său Ido inhibitor, 4-6 și a fost ultimul cui în sicriu pentru o tentativă Ido colaborare între Genentech și Newlink Genetics, o alianță care a suferit eșecuri proprii în ultimii ani.7,8

studiul ECHO-301 poate servi ca un avertisment împotriva grăbirii în testarea clinică planificată inadecvat a unui agent cu Date preclinice limitate și suboptime. Unii anchetatori au susținut că aceste avertismente ar trebui luate în considerare „atunci când se cântăresc implicațiile acestui studiu împotriva potențialului general” al agenților care inhibă IDO și TDO, o altă enzimă catabolizantă de triptofan. Ritmul rapid al dezvoltării clinice ar fi putut veni cu prețul unei înțelegeri aprofundate a acestei căi extrem de complexe și a rolului său nuanțat în dezvoltarea cancerului.9

cu toate acestea, aceste dificultăți nu au descurajat noii intrați pe teren. Mai multe companii dezvoltă inhibitori IDO1 cu un nou mecanism de acțiune.10-12

inhibitorii dubli ai IDO1 și TDO sunt, de asemenea, dezvoltați pentru a aborda redundanța funcțională între aceste enzime, un mecanism potențial de rezistență la inhibarea IDO1. Alte studii explorează modalități alternative de direcționare a căii mai largi a metabolismului triptofanului pe care IDO1 îl reglează.9

figura. Rolul IDO1 în micromediul Tumoral17(Faceți clic pentru a mări)

utilizarea unui aminoacid esențial

triptofanul este cel mai rar dintre aminoacizii esențiali—cei care trebuie dobândiți prin dietă—și, ca atare, metabolismul său este strict reglementat.13 mai multe căi biochimice sunt implicate în descompunerea triptofanului, dar predomină calea kynureninei (KYN), transformând triptofanul în metaboliți biologic activi, inclusiv Kyn-ul omonim.13-17

etapa de limitare a vitezei în această cale implică mai multe metaloenzime care conțin heme: IDO1 sau indoleamin 2,3-dioxigenază 1; ido2 strâns înrudit; și TDO sau triptofan 2,3-dioxigenază. Toate cele 3 enzime catalizează aceeași reacție, dar în diferite tipuri de țesuturi. TDO este cel mai puternic exprimat în ficat și este mediatorul major al metabolismului hepatic al triptofanului. IDO1 are o gamă mai largă de expresii decât TDO și IDO2 și recunoaște alte substraturi care conțin indol în afară de triptofan. IDO2 este, de asemenea, mult mai puțin bine studiat decât celelalte enzime.13-18

expresia IDO și TDO este reglementată de o serie de semnale nutriționale și inflamatorii. TDO poate fi activat de triptofan, colesterol, prostaglandină E2 și altele, în timp ce regulatorii activității IDO includ interferonul gamma, interleukina 6 și factorul de necroză tumorală alfa.13-17

epuizarea triptofanului mediată de IDO are 3 efecte majore în aval. În primul rând, activează controlul general nederepresibil 2 (GCN2), o serină/treonin kinază care simte deficiența de aminoacizi și fosforilează factorul de inițiere a translației eucariote 2 alfa, ducând la reducerea producției de proteine și inducând apoptoza celulelor T efectoare (teff).13-17

în al doilea rând, metabolismul triptofanului mediat de IDO inhibă un regulator principal al metabolismului, mTOR, care se alimentează într-o rețea de senzori de aminoacizi, indicând celulei că cantitatea disponibilă de triptofan este scăzută. În al treilea rând și ultimul, activează receptorul de hidrocarburi aril (AhR), un factor de transcripție care controlează funcția unei multitudini de celule imune. Adăugând la complexitate, AhR în sine poate activa IDO1, atât direct, cât și indirect, stabilind o buclă de feedback pozitiv de reglementare13-17 (Figura 17).

rolul imunosupresor al IDO

creșterea metabolismului triptofanului în cancerele avansate a fost observată pentru prima dată în anii 1950,19 dar aceasta a rămas o observație relativ obscură până când IDO a fost legată de imunosupresie, sugerând că celulele canceroase deturnau această activitate imunosupresoare pentru a se sustrage detectării imune.13,18

supraexprimarea IDO1 a fost observată acum în multe tipuri de tumori.20,21 s-a constatat că este sub controlul BIN1, o proteină supresoare tumorală care este frecvent atenuată în cancer, dezvăluind unul dintre mecanismele de exprimare crescută a IDO1 în tumori.13,17

mai mult, IDO1 este exprimat nu numai de celulele canceroase, ci și de celulele stromale, endoteliale și imune ale micromediului tumoral. IDO2 și TDO s-au dovedit, de asemenea, a fi supraexprimate în unele tipuri de cancer, iar IDO1 și TDO pot fi co-exprimate într-o proporție substanțială de tumori.9,13,22

expresia IDO1 are efecte variate asupra diferitelor celule imune, inclusiv blocarea activării celulelor teff, stimularea activării celulelor T reglatoare și inhibarea funcției celulelor ucigașe naturale, pe lângă promovarea diferențierii celulelor dendritice tolerogene și activarea și extinderea celulelor supresoare derivate mieloide. În mod colectiv, acest lucru favorizează un mediu local foarte imunosupresor.15,16,18

tabel. Inhibitorii IDO în dezvoltarea clinică(Faceți clic pentru a mări)

rampe de dezvoltare

Indoximod a devenit primul inhibitor IDO care a fost supus testelor clinice.

într-un studiu de fază II la 135 de pacienți cu cancer pancreatic metastatic, indoximodul a fost combinat cu gemcitabină și NAB-paclitaxel (Abraxane). Dintre cei 104 pacienți evaluabili pentru eficacitate, rata de răspuns global (RRO) a fost de 46,2%, cu o rată de răspuns complet (RC) de 1,0% și o rată de răspuns parțial (Rp) de 45,2%. Combinația a fost bine tolerată. Valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 10.9 luni, dar studiul nu și-a îndeplinit obiectivul prespecificat de reducere cu 30% a raportului de risc.24

un studiu separat de fază II cu indoximod în asociere cu chimioterapia cu taxan (docetaxel sau paclitaxel) nu a reușit, de asemenea, să atingă obiectivul principal de îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii fără progresie (SFP) la pacienții cu cancer de sân metastatic.8

au fost dezvoltați mai mulți inhibitori catalitici direcți de bună credință ai IDO1. Candidatul principal, epacadostat, concurează cu triptofanul pentru legarea la situsul catalitic IDO1. În colaborare cu Genentech, Newlink Genetics a dezvoltat navoximod, un inhibitor necompetitiv al triptofanului, care este, de asemenea, un inhibitor slab al TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb și Pfizer și-au aruncat pălăriile în ring odată cu dezvoltarea linrodostatului (BMS-986205) și, respectiv, PF-06840003.25,26

studiile clinice cu epacadostat în monoterapie au fost dezamăgitoare, fără răspunsuri obiective.27-29 studii care sugerează că supraexpresia IDO1 poate servi ca mecanism de rezistență la ICIs, vizând PD-1 și ligandul său PD-L1 și demonstrând sinergia dintre cele 2 tipuri de terapie, a servit drept rațiune pentru urmărirea studiilor clinice ale acestei combinații, care inițial a arătat o mare promisiune.16

Promițând Dublu Act?

entuziasmul pentru combinarea inhibitorilor IDO cu ICIs a început să crească după ce rezultatele dintr-un studiu al indoximod plus alegerea de către investigator a nivolumab (Opdivo), pembrolizumab sau ipilimumab (Yervoy) la pacienții cu melanom avansat au produs o RRO de 55,7% și o rată de RC de 18,6%.30

în studiul ECHO-202, epacadostatul combinat cu pembrolizumab a arătat eficacitate în mai multe tipuri de tumori la pacienții cu cancer avansat. Dintre 62 de pacienți, ORR a fost de 40,3%, inclusiv 8 CRs și 17 PRs. Pacienții cu melanom au prezentat RRO de 55%, iar răspunsurile au fost observate, de asemenea, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), carcinom cu celule renale, adenocarcinom endometrial, carcinom urotelial și carcinom cu celule scuamoase la nivelul capului și gâtului (HNSCC).1

asocierea navoximod cu atezolizumab (Tecentriq) a determinat PRs la 9% dintre pacienți și o boală stabilă în alte 17% într-un studiu clinic de fază I.31 într-un studiu de fază I/II cu linrodostat în asociere cu nivolumab, în rândul a 27 de pacienți cu imunoterapie-cancer de vezică urinară avansat na, RRO a fost de 37%, incluzând 3 CRs și 7 PRs.32

pe baza acestor date promițătoare, numeroase combinații Ido inhibitor—ICI au avansat la studiile clinice de fază III. Viitorul părea roz până când Incyte a raportat rezultatele studiului ECHO-301, care a evaluat combinația de epacadostat și pembrolizumab.

un total de 706 pacienți cu melanom avansat au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie combinația, fie pembrolizumab plus placebo. Peste o urmărire mediană de 12.4 luni, în toate subgrupurile examinate prespecificate și post-hoc, nu a existat nicio diferență semnificativă în SFP între cele 2 grupuri (SFP mediană, 4,7 luni față de 4,9 luni, respectiv). Un comitet independent de monitorizare a datelor a recomandat oprirea studiului și nu sunt planificate analize suplimentare de eficacitate în acest moment.2

eșecul a uimit comunitatea de cercetare și a aruncat un blocaj rutier mare pentru dezvoltarea inhibitorului IDO. Aceasta a determinat Incyte să oprească înscrierea în studiile pivot în curs de desfășurare a epacadostatului asociat cu pembrolizumab, nivolumab sau durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb a urmat exemplul și a suspendat procesele de linrodostat în NSCLC și HNSCC.4

Newlink Genetics a oprit porțiunea de randomizare a Indigo301, un studiu de fază I/II care a implicat combinații de indoximod cu nivolumab sau pembrolizumab în melanomul avansat.33 de asemenea, compania a mutat accentul pentru indoximod de la melanom la alte 3 indicații: tumori cerebrale pediatrice recurente, gliom Pontin intrinsec difuz și leucemie mieloidă acută (AML).5-7

eșecul ECHO-301 a fost, de asemenea, paiul final pentru colaborarea dintre Newlink Genetics și Genentech, care a fost încheiată în mai 2018.7

mergând înainte

în ciuda efectului domino declanșat de ECHO-301 și alte eșecuri ale studiilor clinice, entuziasmul pentru inhibitorii IDO nu a fost complet stins. Cel puțin 8 agenți sunt studiați în studiile clinice în curs, inclusiv studii selectate privind epacadostatul și indoximodul care încă recrutează (tabelul).

noi date din studiile inițiale indoximod în tumorile cerebrale și AML au fost promițătoare. Dintre cei 29 de pacienți pediatrici cu tumori cerebrale avansate înscriși într-un studiu clinic de fază I în curs de desfășurare cu indoximod combinat cu chimioterapie și radioterapie, PFS mediană a fost de 6,2 luni, iar 9 pacienți continuau tratamentul la momentul prezentării datelor.34

într—un studiu de fază I în curs de desfășurare, dintre 25 de pacienți cu LMA nou diagnosticată tratați cu indoximod și chimioterapie de inducție care au primit cel puțin 1 doză de indoximod, 84% au obținut remisie, iar rata stării minime reziduale negative a bolii a fost promițătoare la 83%.35

Newlink Genetics dezvoltă un promedicament de indoximod, NLG802, iar rezultatele studiilor clinice timpurii au fost prezentate în luna mai la Congresul Mondial de imuno-oncologie din Barcelona, Spania. NLG802 a prezentat un profil de siguranță tolerabil, fără toxicități care limitează doza, în constatările dintr-un studiu de fază I la 26 de pacienți cu tumori solide avansate recurente refractare la chimioterapie sau agenți vizați.36

între timp, Bristol-Myers Squibb urmărește linrodostat într-o serie de tipuri de tumori în mai multe studii clinice. Acestea includ un studiu de fază III care urmărește recrutarea a 1200 de pacienți cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular. Studiul testează gemcitabină neoadjuvantă, cisplatină și nivolumab cu sau fără linrodostat, urmat de nivolumab cu sau fără linrodostat versus chimioterapie după cistectomie radicală (NCT03661320).

Linrodostat este evaluat în asociere cu nivolumab și nivolumab plus ipilimumab la aproximativ 907 pacienți cu cancer avansat, inclusiv melanom și NSCLC (NCT02658890).

noii intrați intră, de asemenea, pe teren. Kyowa Hakko Kirin, o companie japoneză, și Eli Lilly dezvoltă inhibitori IDO cu un nou mecanism de acțiune. Deoarece mulți inhibitori convenționali ai IDO au similitudine structurală cu triptofanul, aceștia pot activa AhR în aval de IDO. Aceasta poate declanșa activarea feedback-ului pozitiv al IDO, potențial confundând efectele inhibării IDO.14 noii inhibitori ai IDO vizează forma apo a IDO1, care nu are hem, și se pare că evită agonismul Ahr accidental.10-12

în plus, mai multe companii farmaceutice explorează inhibitori duali Ido/TDO mai puternici, cu HTI-1090 primii care intră în studiile clinice.

în cele din urmă, dacă AhR este cel mai important efector din aval în ceea ce privește rolul IDO în imunosupresia cancerului, așa cum suspectează unii cercetători, atunci inhibarea acestei proteine ar putea avea, de asemenea, o eficacitate anticanceroasă semnificativă.16 un agent de inhibare a AhR, BAY2416964, a intrat recent în primul test clinic uman la pacienții cu tumori solide avansate (NCT04069026).

primul mediator din aval al acestui rol imunosupresor identificat a fost activarea GCN2, dar importanța căilor AhR și mTOR a ieșit la iveală și mai recent. Juriul este încă pe care cale este cel mai important în această privință, și poate fi faptul că căile efectoare au grade diferite de importanță în diferite tipuri de tumori.9,16,17,18,23

aceste eforturi sugerează că povestea Ido pathway este departe de a se termina.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, și colab. Epacadostat plus pembrolizumab la pacienții cu tumori solide avansate: Faza I rezultă dintr-un proces multicentric, deschis, de fază I/II (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. GV lung, Dummer R, Hamid o, și colab. Epacadostat plus pembrolizumab comparativ cu placebo plus pembrolizumab la pacienții cu melanom inoperabil sau metastatic (ECHO-301/KEYNOTE-252): un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016/s1470-2045(19)30274-8.
3. Incyte raportează rezultatele financiare din primul trimestru 2018 și actualizări privind programele clinice cheie . Wilmington, DE: Incyte Corporation; 1 Mai 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. accesat la 4 septembrie 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb picături faza 3 studiile de $ 800m IDO de droguri. Site-ul Fierce Biotehnologie. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. Publicat 1 Mai 2018. Accesat La 4 Octombrie 2019.
5. Newlink Genetics anunță revizuirea programelor clinice . Ames, IA: Newlink Genetics Corporation; 6 aprilie 2018. investitori.linkp.com / news-releases/news-release-details / newlink-genetica-anunta-review-clinic-programe. Accesat La 4 Septembrie 2019.
6. Newlink Genetics anunță planul clinic, raportează rezultatele financiare din al doilea trimestru 2018 și revizuiește orientările în numerar . Ames, IA: Newlink Genetics Corporation; 31 iulie 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. accesat la 4 septembrie 2019.
7. Genentech încheie parteneriatul Ido inhibitor cu NewLink. Inginerie genetică și Biotehnologie site-ul de știri. genengnews.com/subiecte/translational-medicina/genentech-se termină-Ido-inhibitor-parteneriat-cu-newlink/. Publicat 15 Mai 2018. Accesat La 4 Septembrie 2019.
8. rezultate din studiul clinic indoximod plus chimioterapie pentru pacienții cu cancer de sân metastatic . Ames, IA: Newlink Genetics Corporation; 2 iunie 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. accesat la 4 septembrie 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Inhibarea căilor IDO pentru tratarea cancerului: lecții din procesul ECHO-301 și nu numai. Sem Immunopathol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL și colab. Rezumat 5245: identificarea și caracterizarea inhibitorului IDO1 LY3381916. Cancer Res. 2018; 78 (supliment 13; abtr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT și colab. Enzima imunomodulatoare indoleamin 2,3-dioxigenaza este inhibată în mod eficient prin direcționarea apo-formei sale. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(13):3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS și colab. Primul studiu la om al KHK2455, un inhibitor de indoleamină 2,3-dioxigenază 1 (IDO-1) cu acțiune îndelungată, puternic și selectiv, în asociere cu mogamulizumab (moga), un anticorp monoclonal anti-CCR4, la pacienți (pts) cu tumori solide avansate. J Clin Oncol. 2018; 36 (supliment 15; abtr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A și colab. Indoleamin 2,3-dioxigenaza și inhibarea terapeutică a acesteia în cancer. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. G Inkther J, D Inktifbritz J, Wirthgen E. limitări și efecte în afara țintei ale inhibitorilor IDO legați de triptofan în tratamentul cancerului. Imunol Frontal. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. horny l, Dobos n, Koncz G, și colab. Rolul indoleaminei-2,3-dioxigenazei în dezvoltarea, diagnosticarea și terapia cancerului. Imunol Frontal. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimaginarea inhibării căii IDO în imunoterapia cancerului prin concentrarea în aval pe axa hidrocarburilor triptofan-kynurenină-aril. Cancer De Clin Res. 2019; 25(5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang x, Wang l, și colab. Direcționarea căii IDO1 în cancer: de la bancă la noptieră. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. direcționarea căii IDO1/TDO2-KYN-AhR pentru imunoterapia cancerului – provocări și oportunități. Tendințe Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016/j.sfaturi.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Metabolismul triptofanului. 2. metabolismul triptofanului la pacienții care suferă de cancer al vezicii urinare. Biochem J. 1956; 64 (3):578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. al. Profilarea extensivă a expresiei proteinei indoleamin 2,3-dioxigenază 1 în țesuturile umane normale și tumorale. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L, L. IDO1 și IDO2 sunt exprimate în tumorile umane: levo – dar nu dextro-1-metil triptofan inhibă catabolismul triptofanului. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte l, Larrieu P, Stroobant V și colab. Inversarea rezistenței imune tumorale prin inhibarea triptofanului 2,3-dioxigenazei. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109 (7):2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey S și colab. Reprogramarea inflamatorie cu inhibitori IDO1: transformarea tumorilor reci, care nu răspund imunologic, la cald. Tendințe Cancer. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j. trecan.2017.11.005.
24. Bahary n, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S, și colab. Studiu de fază 2 al inhibitorului căii IDO indoximod plus gemcitabină/NAB-paclitaxel pentru tratamentul pacienților cu cancer pancreatic metastatic. J Clin Oncol. 2018; 36 (supliment 15; abtr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, și colab. Rezumat CT116: BMS-986205, un inhibitor optimizat al indoleaminei 2,3-dioxigenazei 1 (IDO1), este bine tolerat cu activitate farmacodinamică puternică (PD), singur și în asociere cu nivolumab (nivo) în cancerele avansate într-un studiu de fază 1/2a. Cancer Res. 2017; 77 (supliment 13; abtr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P și colab. Descoperirea unui inhibitor nou și selectiv al indoleaminei 2,3-dioxigenazei (IDO-1) 3-(5-fluoro-1h-indol-3-il)pirolidină-2,5-dionă (eos200271/PF-06840003) și caracterizarea acestuia ca potențial candidat clinic. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O ‘ Dwyer PJ, Clark J, și colab. Primul studiu de fază I la om al inhibitorului oral al indoleaminei 2,3-dioxigenazei-1 epacadostat (INCB024360) la pacienți cu tumori maligne solide avansate. Res.2017;23(13):3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW și colab. Un studiu de fază II pentru determinarea siguranței și eficacității inhibitorului oral al enzimei indoleamin 2,3-dioxigenază (IDO) INCB024360 la pacienții cu sindroame mielodisplazice. Limfom Clin Mielom Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j. clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V și colab. Un studiu randomizat, deschis, de fază 2 al inhibitorului IDO1 epacadostat (INCB024360) versus tamoxifen ca tratament pentru cancerul ovarian epitelial recurent biochimic (recădere CA-125), carcinomul peritoneal primar sau cancerul trompei uterine. Ginecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH și colab. Studiu de fază 2 al inhibitorului căii IDO indoximod plus inhibarea punctului de control pentru tratamentul pacienților cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2018; 36 (supliment 15; abtr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, și colab. Studiu de fază I al inhibitorului indoleamin 2,3-dioxigenazei 1 (IDO1) navoximod (GDC-0919) administrat cu inhibitor PD-L1 (atezolizumab) în tumori solide avansate. Res.2019;25(11):3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luca JJ, Tabernero J, Iosua A, și colab. BMS-986205, un inhibitor al indoleaminei 2, 3-dioxigenazei 1 (IDO1i), în asociere cu nivolumab (nivo): siguranță actualizată în toate cohortele tumorale și eficacitate în cancerul vezicii urinare avansate (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (supliment 7; abtr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37. 7_suppl.358.
33. Newlink Genetics anunță datele inițiale de fază 1 cu radiații indoximod plus și chimioterapie pentru pacienții pediatrici cu gliom Pontin intrinsec difuz (DIPG) prezentat în timpul Plenului aacr . Ames, Iowa: Newlink Genetics Corporation; 15 Aprilie 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. accesat la 23 octombrie 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, al-Basheer A, și colab. Rezumat CT004: terapia de primă linie a DIPG utilizând indoximodul inhibitor al căii IDO în combinație cu radiațiile și chimioterapia. Cancer Res. 2018; 78 (supliment 13; abtr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi a, Duong VH, Pantin J și colab. Indoximodul combinat cu chimioterapia de inducție standard este bine tolerat și induce o rată ridicată de remisiune completă cu MRD-negativitate la pacienții cu LMA nou diagnosticată: rezultate dintr-un studiu de fază 1. Sânge. 2018; 132 (supliment 1):332-332. doi: 10.1182 / sânge-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, și colab. Un studiu clinic de fază 1 al NLG802, un promedicament de indoximod cu proprietăți phamracokinetice îmbunătățite. Poster prezentat la: Congresul Mondial de imuno-oncologie; 23-24 mai 2019; Barcelona, Spania. Rezumat 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.