US Pharm. 2018:43(2)(specialitate&Oncologie suppl): 2-5.
rezumat: greața și vărsăturile induse de chimioterapie (CINV) sunt unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului cu chimioterapie. CINV prost gestionat este asociat cu o povară economică ridicată și scăderea calității vieții. În timp ce mecanismul care stă la baza CINV este complex și rămâne să fie complet elucidat, au existat numeroși neurotransmițători implicați în medierea CINV. Au fost elaborate diverse orientări pentru a ajuta practicienii în prevenirea și tratamentul CINV. Recomandările de tratament sunt adaptate la emetogenitatea agentului(agenților) chimioterapeutic (i), prevenirea CINV fiind esențială pentru gestionarea cu succes a CINV. Clasele de medicamente terapeutice utilizate în prevenirea și/sau tratamentul CINV includ antagoniști 5-HT3, antagoniști NK-1, corticosteroizi și antagoniști ai dopaminei. Olanzapina antipsihotică atipică a demonstrat eficacitate în abordarea terapeutică a CINV, antagonizând receptorii multipli ai CINV. Canabinoizii orali, cum ar fi dronabinolul, au fost utilizați la pacienții care nu răspund la tratamentul convențional cu CINV. Sunt necesare mai multe studii pentru a determina efectele și rolul canabisului în CINV.
se estimează că 80% dintre pacienții cu cancer vor prezenta greață și vărsături induse de chimioterapie (CINV).1 termenul CINV include vărsături și greață, care pot implica pierderea poftei de mâncare și pot duce la scăderea aportului oral de lichide și calorii.1 Prevenirea este obiectivul principal în gestionarea CINV. Greața și vărsăturile prost gestionate scad calitatea vieții pacientului și pot duce la perturbări ale tratamentelor pentru cancer. Complicațiile grave ale CINV includ deshidratarea, malnutriția, dezechilibrele electrolitice, lacrimile esofagiene, fracturile, dehiscența rănilor și deteriorarea stării fizice și mentale.1 pe măsură ce costurile medicale și incidența cancerului continuă să crească, gestionarea CINV devine mai importantă pentru a reduce povara economică pentru pacienți și sistemul de sănătate. Există diferite orientări publicate pentru a ajuta practicienii să gestioneze în mod corespunzător CINV. Severitatea, tipul și durata CINV diferă în funcție de pacient (Tabelul 1) și de factorii de risc specifici medicamentului (Tabelul 2).1,2 Tabelul 2 oferă exemple selectate de emetogenitate a medicamentelor, dozelor de medicamente și regimurilor.
două mecanisme primare au fost sugerate în fiziopatologia răspunsului emetic. Unul este printr-o cale centrală care include zona de declanșare a chemoreceptorului, o zonă situată în afara barierei hematoencefalice din medulla oblongata. Cealaltă este printr-o cale periferică care implică nervii aferenți vagali din tractul gastro-intestinal. Diferiți receptori neurotransmițători, inclusiv dopamina, 5-hidroxitriptamina tip 3 (5-HT3, serotonină), neurokinina-1 (NK-1) și colecistochinina sunt activate prin chimioterapie, provocând un răspuns emetic.3 se consideră că căile multiple sunt responsabile pentru diferitele tipuri de CINV: emeza acută este mediată de stimularea căii periferice, în timp ce emeza întârziată provine din stimularea căii centrale.3,4
cinci tipuri diferite de CINV au fost definite și includ CINV acută, întârziată, progresivă, anticipativă și refractară.1,3-5 CINV acut apare în primele 24 de ore după tratament, cu un vârf în jurul orelor 5 până la 6,3,4 Cinv întârziat se manifestă între 1 și 5 zile după administrarea chimioterapiei și rezultă în mod obișnuit din utilizarea cisplatinei, carboplatinei și ciclofosfamidei. Breakthrough CINV apare atunci când pacienții prezintă greață sau vărsături, în ciuda utilizării antiemeticelor preventive recomandate. CINV anticipativă apare înainte de tratament și se dezvoltă ca răspuns condiționat atunci când un pacient a prezentat CINV dintr-un tratament anterior. Condiționarea poate include orice stimul neutru (adică., mirosuri, culori) asociate cu tratamentul și apare la până la 45% dintre pacienți, cu greață mai frecventă decât vărsăturile.1,4,5 CINV refractar apare după chimioterapie, în ciuda utilizării adecvate a tratamentelor profilactice și de salvare antiemetice.3-5
linii directoare pentru tratament
numeroase organizații au publicat linii directoare pentru gestionarea CINV. În mod obișnuit acceptate și utilizate pe scară largă în rândul clinicienilor sunt Rețeaua națională cuprinzătoare a cancerului (NCCN), Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) și Asociația multinațională de îngrijire de susținere în Cancer (MASCC) orientări. Aceste recomandări sunt de acord că cheia pentru prevenirea CINV acută și întârziată este terapia de profilaxie. Vezi Tabelul 3 pentru o listă de medicamente și indicațiile acestora.
terapie farmacologică
serotonina este neurotransmițătorul principal implicat în CINV acută. Antagoniștii receptorilor 5-HT3 blochează receptorii serotoninei în zona de declanșare a chemoreceptorului și în tractul gastro-intestinal. Există patru medicamente clasificate ca antagoniști 5-HT3 pe piață (dolasetron, granisetron, ondansetron și palonosetron). Ca clasă, antagoniștii 5-HT3 sunt disponibili comercial în mai multe formulări, inclusiv oral (tablete, Tablete dezintegrante, soluție și film de dizolvare), IV (soluții premixate, flacoane și soluție cu eliberare prelungită) și un plasture transdermic. Această multitudine de forme de dozare oferă multe opțiuni pentru a îmbunătăți livrarea și aderența. Reacțiile adverse frecvente ale antagoniștilor 5-HT3 includ oboseală, stare generală de rău și tulburări gastro-intestinale (de exemplu, constipație, diaree, dureri abdominale).6 prelungirea intervalului QT este un efect advers grav la antagoniștii 5-HT3.6,7 din acest motiv, dolasetron IV nu mai este disponibil comercial, iar doza maximă IV de ondansetron este limitată la 16 mg. Se recomandă prudență la pacienții cu risc crescut de anomalii cardiace. Monitorizarea poate include electroliți serici și ECG.6,7 clinicienii trebuie să fie conștienți de interacțiunile semnificative medicament-medicament și de posibilele sindrom serotoninergic care pot apărea atunci când antagoniștii receptorilor 5-HT3 sunt administrați concomitent cu alți agenți serotoninergici, inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei și antidepresive triciclice.8,9 sindromul serotoninei este o afecțiune care poate pune viața în pericol, care se poate dezvolta atunci când pacienții au niveluri ridicate de serotonină, provocând disfuncție autonomă, excitație neuromusculară și stare mentală modificată.8 Palonosetronul este adesea recomandat de liniile directoare datorită afinității de legare mai mare a medicamentului la receptorii 5-HT3 și a timpului de înjumătățire mai lung în comparație cu alții din această clasă.6 Palonosetronul este, de asemenea, singurul antagonist 5-HT3 Disponibil în asociere cu un antagonist NK-1, netupitant.
antagoniști NK-1
substanța P este un alt neurotransmițător implicat în medierea CINV. Antagoniștii receptorilor NK-1 blochează legarea substanței P de receptorii neurokininei și joacă un rol esențial în prevenirea CINV întârziată.9 Există trei medicamente în această clasă (aprepitant, fosaprepitant și rolapitant). Aprepitant este un antagonist oral al receptorilor NK-1 care traversează bariera hematoencefalică și se administrează o dată pe zi timp de 3 până la 4 zile. Fosaprepitant, un promedicament al aprepitantului, se administrează în doză unică IV. Aprepitantul inhibă CYP3A4 și induce căile metabolice ale CYP2C9. Acest lucru poate duce la multe interacțiuni medicamentoase semnificative (de exemplu, contraceptive orale, warfarină și dexametazonă).10 Rolapitant este singurul medicament din această clasă care nu este un inhibitor al CYP3A4, care poate fi avantajos în evitarea unor interacțiuni medicamentoase. Spre deosebire de alți antagoniști ai NK-1, rolapitantul nu are nevoie de o reducere a dozei atunci când este combinat cu dexametazonă sau alte medicamente metabolizate de CYP3A4.3,11-13 reacții adverse frecvente includ diaree, oboseală și neutropenie.6
Alte medicamente
olanzapină: olanzapina este un medicament antipsihotic aprobat de FDA care blochează receptorii dopaminei, serotoninei și histaminei.2 există un număr din ce în ce mai mare de documente care susțin utilizarea olanzapinei în prevenirea și tratamentul CINV; olanzapina este, de asemenea, discutată în cadrul ghidurilor de practică clinică.11-13 olanzapina poate fi utilizată în asociere cu palonosetron și dexametazonă pentru prevenirea CINV în chimioterapiile cu emetogenism moderat și înalt.12, 13 olanzapina a demonstrat o reducere semnificativă a simptomelor acute (P <.0001) și întârziat (P <.004) greață la o doză de 5 mg de două ori pe zi.14 aceste rezultate se adaugă numărului tot mai mare de studii care susțin rolul olanzapinei în CINV. Olanzapina poate crește riscul de prelungire a intervalului QT atunci când este utilizată în asociere cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT. De asemenea, trebuie utilizat cu precauție cu metoclopramidă sau antiemetice fenotiazinice datorită riscului crescut de efecte secundare extrapiramidale și sedare excesivă. Clinicienii ar trebui să consilieze pacienții cu privire la riscul de depresie a SNC, hipotensiune arterială ortostatică și un risc crescut de căderi.12
Dexametazonă: Dexametazona este frecvent utilizată în prevenirea și tratamentul CINV. Acționează sinergic pentru a crește eficacitatea altor agenți CINV, deși mecanismul exact rămâne să fie elucidat.5 deoarece dexametazona este un corticosteroid, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la potențialele efecte adverse ale steroizilor, inclusiv insomnie, hiperglicemie, indigestie, agitație, apetit crescut și creștere în greutate.2
antagoniști ai dopaminei: antagoniștii dopaminei, cum ar fi metoclopramida, prometazina și proclorperazina (fenotiazinele) sunt încă utilizați în mod obișnuit în practică pentru CINV revoluționar. Metoclopramida este utilizată mai rar din cauza riscului crescut de reacții adverse extrapiramidale ireversibile, inclusiv acatizie (sentimente de neliniște interioară), distonie (contracții musculare involuntare), dischinezie tardivă (tulburări de mișcare) și parkinsonism indus de medicamente (tremor, bradikinezie, răsucire).15 acest risc este mai mare la pacienții cu vârsta sub 30 de ani și poate fi redus prin pretratarea cu difenhidramină.6 prometazina intravenoasă este un iritant cunoscut și are un avertisment de extravazare de la Institutul pentru practici sigure de medicație. Prometazina IV trebuie diluată înainte de administrare.16
canabinoizi: canabinoidele sintetice aprobate de FDA (adică dronabinol și nabilonă) au fost utilizate în tratamentul CINV încă din anii 1980, în special la acei pacienți care prezintă CINV refractar în ciuda antiemeticelor convenționale.11-13 datorită creșterii recente a accesibilității canabisului, cercetarea este acum mai concentrată pe utilizarea medicală a marijuanei.1,17 poate exista un sprijin din ce în ce mai mare pentru utilizarea canabisului pentru CINV. Cu toate acestea, utilizarea sa este limitată de statutul său de program I și de compozițiile complexe ale componentelor farmacologic active. Datorită variabilității concentrației componentelor active, cercetătorii au dificultăți în crearea de protocoale și stabilirea unor grupuri de control adecvate.Canabisul 1,17,18 este disponibil pacienților din Statele 28, acest număr crescând constant.17 viitorul consumului de canabis în CINV este incert și sunt necesare mai multe studii clinice și dovezi pentru a justifica utilizarea sa generală.
recomandări pentru terapia antiemetică multidrog
recomandările pentru cele mai bune practici constau într-un regim profilactic care utilizează mai multe medicamente care vizează diferiții neurotransmițători implicați în CINV acut și întârziat. O abordare triplă a medicamentelor este adesea utilizată pentru chimioterapia emetogenă moderată până la înaltă și include un antagonist 5 – HT3, antagonist NK-1 și dexametazonă. Olanzapina în asociere cu alte antiemetice a fost adăugată recent la ghidurile ASCO și NCCN. Regimul de prevenire pentru chimioterapia moderat emetogenă constă adesea în terapie duală cu dexametazonă plus un antagonist 5-HT3 și poate include adăugarea unui antagonist NK-1 dacă pacientul are factori de risc suplimentari. Majoritatea antiemeticelor cu un singur agent pot fi utilizate ca terapie profilactică pentru CINV cu risc emetic scăzut.11-13 a se vedea liniile directoare NCCN, ASCO și MASCC pentru regimurile selectate pentru chimioterapia IV cu risc ridicat de emetic. Pentru greața și vărsăturile descoperite, liniile directoare sunt de acord că un agent dintr-o clasă terapeutică diferită poate fi adăugat la regimul profilactic actual. Motivul este că Terapiile selectate anterior au fost ineficiente în prevenirea CINV.11-13 greața și vărsăturile anticipative pot fi prevenite prin utilizarea terapiei comportamentale, cu posibila adăugare a unei benzodiazepine.11-13
terapie Nonfarmacologică
există multe opțiuni de tratament nonfarmacologic pentru CINV. În timp ce terapia farmacologică continuă să fie pilonul principal pentru profilaxia și tratamentul CINV, terapiile nofarmacologice oferă suport adjuvant. Studiile clinice au demonstrat rezultate pozitive cu utilizarea acupuncturii și acupresiunii.19 ghimbirul s-a dovedit a fi eficient din punct de vedere clinic pentru CINV, deși nu a fost bine stabilit ce tip de CINV este cel mai bine tratat cu acesta. Alte opțiuni nonfarmacologice includ modificări dietetice (dietă blândă, mese mici), tehnici de relaxare, hipnoză, imagini ghidate și terapie comportamentală.1
rolul farmacistului
farmaciștii joacă un rol important și activ în a ajuta pacienții să prevină și să trateze unul dintre cele mai debilitante efecte secundare ale tratamentelor chimioterapice. Un rol cheie pentru farmaciști în CINV este de a se asigura că terapiile pentru pacienți sunt în concordanță cu recomandările orientative. Un studiu a demonstrat necesitatea aderării la orientări. Acest lucru se datorează faptului că un număr semnificativ mai mare de pacienți cu cancer cărora li s-a administrat tratament antiemetic recomandat în ghiduri nu au prezentat CINV timp de 5 zile, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat tratament incompatibil cu ghidurile (53,4% față de 43,8%, respectiv; P <.001).18 pacienți care prezintă VCIN în faza incipientă trebuie trecuți la o clasă terapeutică diferită pentru a trata VCIN.11-13 dacă pacienții se confruntă cu povara costurilor CINV, poate fi util să se ia în considerare un agent alternativ mai puțin costisitor în cadrul aceleiași clase terapeutice sau să se ia în considerare produsele combinate.3 farmaciștii trebuie să educe pacienții cu privire la CINV și la diferitele opțiuni de tratament non-farmacologic și farmacologic disponibile. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la utilizarea fiecărui medicament și motivele aderenței stricte pentru a evita complicațiile severe.
concluzie
CINV este o reacție adversă frecventă la pacienții cărora li se administrează chimioterapie. Poate fi prevenită și tratată prin opțiuni de terapie farmacologică și nonfarmacologică. Strategiile de tratament Multimodal trebuie luate în considerare de la pacient la pacient, în conformitate cu ghidurile de tratament publicate. Farmaciștii pot juca un rol cheie în gestionarea acestor reacții adverse și pot ajuta pacienții să își mențină calitatea vieții în această perioadă dificilă.
1. PDQ Consiliul Editorial de susținere și îngrijire paliativă. Greață și vărsături legate de tratament (PDQ)-versiunea profesională a sănătății. Bethesda, MD: Institutul Național al cancerului. Actualizat La 10 Mai 2017.www.cancer.gov/despre-cancer/tratament/efecte secundare/greață / greață-hp-pdq. Accesat La 3 Octombrie 2017.
2. Navari RM. Gestionarea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie. Droguri. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. profilaxie antiemetică pentru greață și vărsături induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Tratamentul greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie și refractare, BioMed Research International. 2015; articol ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. accesat la 11 ianuarie 2017.
5. Navari RM. Managementul farmacologic al greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie. Droguri. 2009;69(5):515-533.
6. Farmacologie clinică. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. accesat la 30 noiembrie 2017.
7. Khan S. prevenirea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie. Us Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S și colab. Sindromul serotoninei: prevenirea, recunoașterea și tratarea acestuia. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant și palonosetron), un agent oral cu acțiune dublă, aprobat de FDA pentru prevenirea greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie. Am Beneficii De Droguri De Sănătate. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: interacțiuni medicamentoase în perspectivă, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Asociația multinațională de îngrijire de susținere în Cancer. MASCC / ESMO orientări antiemetice 2016. Martie 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. accesat la 26 septembrie 2017.
12. Rețeaua Națională Cuprinzătoare De Cancer. Antiemesis: ghiduri de practică clinică în oncologie. Versiunea 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. accesat la 26 septembrie 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E și colab. Antiemetică: Societatea Americană de Oncologie Clinică actualizarea ghidului de practică clinică. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ și colab. Olanzapină pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Comprimate de metoclopramidă. Prospect. Rockford, IL:Mylan Institutional Inc. Mai 2016.
16. Institutul pentru practici medicale sigure. Îngrijirea acută este alerta de siguranță a medicamentelor MP. Acțiune necesară pentru prevenirea leziunilor tisulare cu prometazină IV. Actualizat La 10 August 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Accesat La 14 Noiembrie 2017.
17. PDQ Integrative, Alternative, și Terapii Complementare Consiliul Editorial. Cannabis and cannabinoids (PDQ)—versiunea profesională pentru sănătate. Bethesda, MD: Institutul Național al cancerului. Actualizat La 7 Aprilie 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. accesat la 3 octombrie 2017.
18. Badowski mine. O revizuire a canabinoizilor orali și a marijuanei medicale pentru tratamentul greaței și vărsăturilor induse de chimioterapie: un accent de variabilitate farmacocinetică și farmacodinamică. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ Integrative, Alternative, și Terapii Complementare Consiliul Editorial. Acupunctura—PDQ) – versiunea profesională a sănătății. Bethesda, MD: Institutul Național al cancerului. Actualizat La 20 Octombrie 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. accesat la 3 octombrie 2017.
20. Hesketh P. greață și vărsături induse de chimioterapie. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.