bolile Tay-Sachs și Sandhoff sunt tulburări de stocare lizozomale, denumite și ganglioniozide GM2, cauzate de deficiențele enzimelor hexosaminidaza a și, respectiv, hexosaminidaza B. Aceste izoenzime sunt dimeri care diferă în compoziția subunității lor. Hexosaminidaza a este un heterodimer compus din 1 alfa și 1 subunitate beta (alfa-beta), în timp ce hexosaminidaza B este un homodimer compus din 2 subunități beta (beta-beta). Degradarea lizozomală defectuoasă și acumularea excesivă de gangliozidă GM2 și glicolipide conexe au ca rezultat dezvoltarea simptomologiei clinice observate în bolile Tay-Sachs și Sandhoff.
boala Tay-Sachs este o afecțiune autosomală recesivă rezultată din 2 mutații în HEXA, care codifică subunitatea alfa a hexosaminidazei. Persoanele cu boala Tay-Sachs au un deficit de hexosaminidază A. variabilitatea este observată în ceea ce privește vârsta de debut și simptomele clinice.
forma infantilă acută prezintă de obicei o deteriorare motorie progresivă începând cu vârsta de 3 până la 6 luni. Pacienții prezintă slăbiciune, hipotonie și atenție descrescătoare. Abilitățile motorii învățate anterior, cum ar fi târârea sau șederea singură, sunt aproape întotdeauna pierdute până la vârsta de 1 an. Alte simptome includ diminuarea rapidă a vederii, convulsii, macrocefalie datorată gliozei cerebrale și pata caracteristică roșu-cireș în retină. Persoanele afectate de obicei nu supraviețuiesc după vârsta de 5 ani.
forma juvenilă sau subacută a bolii Tay-Sachs prezintă adesea între 2 și 10 ani cu ataxie și stângăcie. Pacienții dezvoltă dificultăți în vorbire și cunoaștere. Caracteristicile neurologice se agravează progresiv, iar moartea este de obicei 2 până la 4 ani mai târziu.
progresia bolii este mai lentă la pacienții cu boală Tay-Sachs cronică sau cu debut adult. Semnele și simptomele precoce pot fi subtile și nespecifice, implicând constatări musculare și/sau neurologice, ducând adesea la diagnostice greșite inițiale. Persoanele afectate pot prezenta anomalii ale mersului și posturii, spasticitate, dizartrie (pierderea vorbirii) și pierderea și slăbiciunea musculară progresivă. La unii pacienți se observă tulburări Cognitive, demență sau constatări psihiatrice. Există o variabilitate clinică semnificativă atât între familii, cât și în cadrul acestora.
frecvența purtătoare a bolii Tay-Sachs este crescută în anumite grupuri, inclusiv indivizi de origine evreiască Ashkenazi, celtică și franceză canadiană. O cauză comună a screening-ului purtător fals pozitiv prin analiza enzimei, în special în rândul indivizilor de origine evreiască non-Ashkenazi, se datorează prezenței alelelor de pseudodeficiență. Astfel de variații de secvență nu sunt asociate cu boala, dar au ca rezultat producerea unei enzime hexosaminidază A cu activitate scăzută față de substratul artificial utilizat în mod obișnuit în testul enzimatic. Strategia de testare recomandată este de a comanda NAGR / Hexosaminidaza A și total, leucocite / Reflex Molecular, care începe cu analiza enzimei și când procentul de enzimă hexosaminidază A este scăzut, reflexe la panoul molecular care include cele mai frecvente mutații observate la aceste populații cu risc ridicat și 2 alele comune de pseudodeficiență.
boala Sandhoff este o afecțiune autosomală recesivă rezultată din 2 mutații în HEXB, care codifică subunitatea beta a hexosaminidazei. Persoanele cu boala Sandhoff au deficiențe atât în hexosaminidaza a, cât și în hexosaminidaza B. fenotipic, pacienții cu boala Sandhoff prezintă caracteristici foarte asemănătoare cu boala Tay-Sachs, inclusiv variabilitatea vârstei de debut și a severității. Analiza enzimatică este, în general, necesară pentru a distinge între cele 2 tulburări. Spre deosebire de boala Tay-Sachs, boala Sandhoff nu are o frecvență purtătoare crescută la nicio populație specifică.
testarea bolilor Tay-Sachs și Sandhoff are loc prin analiza hexosaminidazei a, a enzimei labile termic și a hexosaminidazei totale (hexosaminidaza a plus hexosaminidaza B). La testarea enzimei, se utilizează cel mai frecvent un substrat artificial. Hexosaminidaza totală este cuantificată. După aceasta, inactivarea termică a hexosaminidazei A are loc cu oa doua măsurare a nivelului total al enzimei. Din aceasta se calculează procentul de hexosaminidază A. Din punct de vedere biochimic, boala Tay-Sachs se caracterizează prin hexosaminidază totală normală, cu un procent foarte scăzut de hexosaminidază A. Purtătorii bolii Tay-Sachs sunt asimptomatici, dar au procent intermediar hexosaminidază A în ser și leucocite. Testarea moleculară de urmărire este recomandată tuturor persoanelor cu rezultate enzimatice în purtător sau în posibile intervale de transport pentru a diferenția purtătorii unei alele de pseudodeficiență de cei cu o mutație cauzatoare de boală. În plus, acest lucru permite facilitarea diagnosticului prenatal pentru sarcinile cu risc.
un grup foarte mic de pacienți afectați de boala Tay-Sachs prezintă mutații denumite varianta B1. În prezența unui substrat artificial, varianta B1 permite o formare heterodimer a hexosaminidazei a și prezintă activitate. Cu toate acestea, in vivo varianta B1 hexosaminidaza a este inactivă pe substratul natural. Astfel, cu substratul artificial, acești pacienți par să nu fie afectați. Persoanele cu varianta B1 a bolii Tay-Sachs trebuie distinse folosind un test de substrat natural (cani / Hexosaminidază a , ser). Din punct de vedere clinic, pacienții cu cel puțin o variantă B1 devin de obicei simptomatici dincolo de perioada infantilă. Această testare trebuie luată în considerare dacă unul dintre celelalte teste indică rezultate normale, nedeterminate sau purtătoare și suspiciunea de boală Tay-Sachs rămâne ridicată.
testarea Hexosaminidazei folosind substratul artificial oferă un test indirect pentru boala Sandhoff. Persoanele afectate prezintă hexosaminidază totală foarte scăzută, cu un procent disproporționat de ridicat hexosaminidază A datorită formării homodimerului subunității alfa. Purtătorii bolii Sandhoff sunt asimptomatici, dar au niveluri intermediare de hexosaminidază totală cu procent ridicat de hexosaminidază A în ser și leucocite. Cu toate acestea, nu toți indivizii cu acest model sunt adevărați purtători ai bolii Sandhoff și se recomandă testarea moleculară de urmărire. În plus, analiza moleculară permite facilitarea diagnosticului prenatal pentru sarcinile cu risc. Testarea hexosaminidazei folosind substratul natural nu identifică homozigoții sau heterozigoții pentru boala Sandhoff.