Intrare OMIM – # 175700-sindromul CEFALOPOLYSINDACTYLY Greig; GCPS

TEXT

un semn numeric (#) este utilizat cu această intrare din cauza dovezilor că sindromul cefalopolysindactyly Greig (GCPS) este cauzat de mutația heterozigotă a genei GLI3 (165240) pe cromozomul 7p14.

mutațiile genei GLI3 pot provoca, de asemenea, sindromul Pallister-Hall (PHS; 146510) și 2 forme de polidactilie izolată: polidactilie postaxială tip A1 (174200) și polidactilie preaxială tip IV (174700).

sindromul acrocallosal (200990) prezintă unele suprapuneri fenotipice cu GCP.

sindromul cefalopolisindactilie Greig se caracterizează prin bossing frontal, scaphocefalie și hipertelorism asociat cu polidactilie pre – și postaxială și sindactilie variabilă. Fenotipul prezintă expresivitate variabilă și poate include, de asemenea, craniosinostoză. Persoanele afectate au de obicei o dezvoltare psihomotorie normală (rezumat de Gorlin și colab., 2001).

Greig (1928) a descris malformații digitale și formă specifică a craniului la mamă și fiică. Mama avea sindactilie de ambele mâini. Fiica, de inteligență peste medie, avea polisindactilie și o formă particulară a craniului sub formă de boltă craniană extinsă care duce la frunte înaltă și bregma, fără dovezi de închidere precoce a suturilor craniene. Degetele mari și degetele mari aveau falange terminale bifide.

Marshall și Smith (1970) au raportat o familie cu moștenire dominantă a ceea ce au numit sindromul frontodigital. Inteligența era normală.

Merlob și colab. (1981) a raportat un copil de sex feminin cu polidactilie postaxială a mâinilor, polidactilie preaxială a picioarelor, cu sindactilie și dismorfism craniofacial caracterizat prin bossing frontal. Examinarea cu raze X a evidențiat o vârstă osoasă semnificativ avansată. A existat, de asemenea, dislocarea bilaterală a șoldului. Tatăl copilului avea o frunte înaltă și hipertelorism ușor. Fryns și colab. (1981) a descris tulburarea la frații gemeni dizigotici de 4 luni și la tatăl lor; gemenii aveau afecțiune severă, tatăl blând.

Chudley și Houston (1982) au descris sindromul în 3 generații ale unei familii și poate implicit într-un al patrulea. Ei au comentat suprapunerea fenotipică cu sindromul acrocallosal (ACLS; 200990). Baraitser și colab. (1983) au raportat 13 persoane afectate în 3 tipuri, cu, curios, nici o transmitere de la bărbat la bărbat. De asemenea, au comentat similitudinea cu sindromul acrocallosal. Principala distincție clinică a fost retardul mental, implicând ageneza corpului calos. Legius și colab. (1985) a propus că sindromul acrocallosal este același cu sindromul Greig.

Marafie și colab. (1996) a raportat Tatăl și fiul beduin cu sindromul Greig cephalopolysyndactyly; fiul a avut asocierea rară de retard mental ușor și disgeneză a corpului calos. Ei au observat că disgeneza corpului calos cu retard mental ușor a fost raportată la doar 1 alt pacient cu GCP (Hootnick și Holmes, 1972).

Baraitser și colab. (1983) a observat că trăsăturile faciale ale sindromului Greig pot fi atât de ușoare încât să nu se distingă de normal. Prin urmare, au sugerat că polidactilia preaxială de tip IV sau polisindactilia necomplicată (174700), așa cum este delimitată de Temtamy și McKusick (1978), poate fi sindromul Greig.

familia raportată de Ridler și colab. (1977) ca exemplu de sindactilie de tip II (186000) a fost de fapt o familie cu sindrom Greig, așa cum a fost stabilită de Winter (1989), care a revizuit familia.

variabilitatea clinică

Gorlin și colab. (2001) a remarcat că există o expresivitate semnificativ variabilă a sindromului cefalopolisindactilie Greig și că craniosinostoza a fost rar raportată.

Hootnick și Holmes (1972) au raportat un tată cu polisindactilie și fiul său cu trigonocefalie, polisindactilie și agenezie a corpului calos (McDonald-McGinn și colab., 2010). Gorlin și colab. (2001) considerat tatăl și fiul raportate de Hootnick și Holmes (1972) au avut GCP-uri.

Guzzetta și colab. (1996) a raportat un băiat cu trigonocefalie și anomalii digitale, inclusiv sindactilie a celui de-al treilea și al patrulea deget al ambelor mâini cu fuziune osoasă, degete bifide, polidactilie preaxială a degetelor de la picioare și sindactilie a primei, a doua și a treia raze a picioarelor. El a avut, de asemenea, ageneză parțială a corpului calos, dar dezvoltare normală la vârsta de 11 luni. Guzzetta și colab. (1996) a discutat diagnosticul diferențial ca incluzând GCP și sindromul Carpenter (vezi 201000) și Fryns și colab. (1997) a remarcat ulterior suprapunerea fenotipică cu sindromul acrocallosal (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn și colab. (2010) au raportat 2 pacienți independenți cu craniosinostoză a suturii metopice, rezultând trigonocefalie și multiple anomalii digitale asociate cu 2 mutații heterozigote diferite în gena GLI3 (165240.0020 și, respectiv, 165240.0021). Un pacient avea polidactilie postaxială cu cifre complete a tuturor celor 4 membre, în timp ce celălalt avea sindactilie cutanată completă bilaterală a celui de-al treilea și al patrulea deget, duplicarea degetului mare din dreapta cu sindactilie de țesut moale a degetelor 2 și 3 și abaterea mediană a degetului mare din stânga. Niciunul dintre pacienți nu a avut anomalii structurale ale creierului și ambii au avut o dezvoltare normală la vârsta de 14 luni și, respectiv, 13 ani. Prezența trigonocefaliei a extins fenotipul asociat cu mutațiile GLI3. Kini și colab. (2010) a raportat, de asemenea, un copil cu sindrom Greig și sinostoză metopică rezultată dintr-o mutație GLI3. Copilul a avut, de asemenea, întârziere de vorbire.

Biesecker (2008) a revizuit GCP-urile, observând suprapunerea fenotipică cu sindromul acrocallosal (ACLS; 200990). El a remarcat că la pacienții cu suprapunere fenotipică substanțială, diagnosticul molecular este esențial pentru a ajunge la un diagnostic corect; o mutație în GLI3 denotă GCP. El a clasificat pacientul lui Elson și colab. (2002), cu un fenotip ‘indistinguizabil de sindromul acrocallosal,’ ca un caz de GCP (vezi 165240.0013).

Demurger și colab. (2015) au raportat rezultatele moleculare și clinice din studiul lor asupra unei cohorte de 76 de probanzi fie cu o mutație GLI3 (49 cu GCP și 21 cu PHS), fie cu o deleție mare care cuprinde gena GLI3 (6 cu GCP). Doar 10 pacienți cu GCP au îndeplinit toate criteriile clinice, și anume polidactilie preaxială, sindactilie cutanată, ochi larg distanțați și macrocefalie. Anomaliile corpului calos au fost găsite la 9 pacienți, dintre care 7 au avut o mutație trunchiată în domeniul C-terminal al proteinei. Macrosomia a fost observată la cel puțin 13% dintre persoanele diagnosticate cu GCP. Craniosinostoza a fost găsită la numai 2 pacienți, confirmând asocierea sa rară cu GCP.

Temtamy și McKusick (1978) au studiat o familie deosebit de instructivă în care 10 membri din 4 generații din 6 sibships au fost afectați în modelul unei trăsături dominante autosomale complet penetrante.

Fryns (1982) a documentat variabilitatea și moștenirea dominantă autosomală pe baza a 7 cazuri. În 1 familie, o mamă și un fiu au fost afectați.

Gollop și Fontes (1985) au descris mama afectată și 2 din cei 3 fii ai ei.

într-o analiză a cazurilor raportate, Baccichetti și colab. (1982) a sugerat că ștergerea unei părți din 7p21 poate fi critică în GCP. Tommerup și Nielsen (1983) au descris o translocație t(3;7)(p21.1;p13) segregând prin 4 generații în asociere invariabilă cu GCP. Analiza citogenetică de înaltă rezoluție folosind G-și R-banding nu a descoperit niciun dezechilibru al cromozomilor afectați și nici nu s-au schimbat modelele de replicare târzie. O fată cu GCPS a murit cu meduloblastom. Sage și colab. (1987) a supus punctele de întrerupere pe cromozomul 3 și cromozomul 7 analizei genetice moleculare. Drabkin și colab. (1989) a identificat 2 secvențe de ADN foarte strâns legate care au flancat punctul de întrerupere a translocării 3;7; nu s-a găsit nicio recombinare între tulburare și aceste secvențe. O analiză a câmpului pulsat a arătat că tulburarea a fost legată și de locusul TCRG (vezi 186970), dar Drabkin și colab. (1989) nu a găsit nicio dovadă a legăturii cu EGFR (131550).

Motegi și colab. (1985) a raportat un băiat afectat care a avut o ștergere minusculă de 7p21.3-p15.3. Din comparație cu alte cazuri de deleție 7p, cu sau fără craniosinostoză, au sugerat că segmentul critic pentru craniosinostoză poate fi la 7p21.2 sau partea proximală a 7p21.3.

în 7 GCP pedigree fără anomalii cromozomiale, Brueton și colab. (1988) a găsit legătura cu EGFR, care se află la 7p13-p11 (scorul maxim lod de 3,17 la theta = 0,0). La un pacient cu sindrom Greig cephalopolysyndactyly și ștergerea 7p13-p11.2, Rosenkranz și colab. (1989) a găsit dovezi moleculare de ștergere a genei EGFR. Cu toate acestea, genele EGFR au fost intacte la un al doilea pacient cu ștergerea 7p14.2-p12.3. Din datele disponibile, autorii au concluzionat că gena EGFR este probabil în banda 7p12.3-p12.1 și gena GCPS situată mai distal în 7p13-p12.3.

Pettigrew și colab. (1989, 1991) a confirmat atribuirea la 7p13 prin studiul cazului sporadic al unui copil de 11 luni cu caracteristici tipice, inclusiv macrocefalie, bossing frontal, sindactilie, polidactilie postaxială a mâinilor și polidactilie preaxială a picioarelor. Analiza cromozomului de înaltă rezoluție a arătat un model de cromozom pat 46,XX, del(7)(p13p14). Acesta a fost primul raport al unei deleții interstițiale asociate cu sindromul Greig. Analiza citogenetică a polimorfismelor heterocromatinei în regiunea pericentromerică a sugerat că cromozomul șters a fost de origine paternă. Revizuirea caracteristicilor clinice și rapoartele publicate ale pacienților cu deleție care implică 7p13 au arătat un număr de caracteristici care se suprapun cu sindromul Greig.

Kruger și colab. (1989) a raportat cazuri de sindrom Greig care se separă într-o familie mare de peste 4 generații. Tulburarea s-a datorat translocării reciproce t(6;7)(q27;p13). Un pacient din acest pedigree a avut un sindrom de malformație severă din cauza duplicării 7pter-p13. Wagner și colab. (1990) a studiat 2 pacienți cu GCP și o microdeletie vizibilă citogenetic de 7P cu sonde genetice care au fost atribuite aproape de locusul Greig propus. Un pacient a prezentat pierderea clusterului genei tcrg și ambii au prezentat hemizigozitate pentru PGAM2 (612931). Pe de altă parte, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) și IFNB2 (147620) au arătat o doză normală de gene. Acest lucru a sugerat că PGAM2 și GCP sunt în 7p13-p12.3; TCRG în partea distală a 7p14.2-p13; și HOX-1.4 și IFNB2 distal la 7p14.2. Constatările au exclus gena HOX-1.4 din implicarea în patogeneza GCP-urilor.

Kroisel și colab. (2001) au descris 5 pacienți cu sindrom Greig, Inclusiv 3 pacienți independenți și o pereche de băieți gemeni monozigoți cu microdeletie de novo care implică 7p13. Din cauza lipsei considerabile de delimitare clinică bine definită a pacienților raportați cu GCP și microdeleții care implică 7p13, autorii s-au concentrat asupra simptomelor care nu sunt de obicei legate de GCP, cum ar fi retard psihomotor moderat, convulsii, anomalii ale fibrelor musculare, anomalii cardiace, hiperglicemie și hirsutism. Observațiile lor au sugerat că prezența unei microdeleții detectabile citogenetic sau a unei deleții submicroscopice a 7p13 ar trebui suspectată în toate cazurile de GCP atipice.

Vortkamp și colab. (1991) a folosit o abordare a genei candidate pentru a testa posibila implicare a genei GLI3 în această tulburare, deoarece gena GLI3 fusese mapată la 7p13. Vortkamp și colab. (1991) a demonstrat că 2 din 3 translocații găsite a fi asociate cu GCP întrerup gena GLI3. Punctele de întrerupere au fost în prima treime a secvenței de codificare. În a treia translocație, cromozomul 7 a fost rupt la aproximativ 10 kb în aval de capătul 3-prim al GLI3.

la pacienții cu GCP, Wild și colab. (1997) au identificat mutații punctuale heterozigote în gena GLI3 (165240.0018 și 165240.0019).

Sobetzko și colab. (2000) a descris un nou-născut cu o combinație neobișnuită de sindactilii, macrocefalie și displazie scheletică severă. O istorie a anomaliilor digitale la tată și bunic a dus la diagnosticul sindromului Greig cephalopolysyndactyly. S-a crezut că modificările scheletice se potrivesc cel mai bine displaziei congenitale spondiloepifizale (SEDC; 183900), o tulburare de colagen de tip II. Analiza moleculară a confirmat prezența a 2 mutații dominante la Sugar: o mutație GLI3 (E543X; 165240.0010), care a fost prezentă și la tată și bunic, și o mutație de novo COL2A1 care a dus la o substituție gly973 la arg (G973R; 120140.0031). Astfel, acest băiat a combinat fenotipul sindactilie-macrocefalie al sindromului Greig cu o formă severă de SED cauzată de mutația de novo în colagenul de tip II. Dificultățile de diagnostic reprezentate de combinația a 2 tulburări genetice și utilitatea diagnosticului molecular au fost bine ilustrate.

Debeer și colab. (2003) a prezentat constatări clinice și radiologice la 12 pacienți cu GCP derivate din 4 familii independente și 3 cazuri sporadice cu mutații GLI3 documentate, cu accent deosebit pe variabilitatea inter – și intrafamilială. Într-o familie deosebit de instructivă în care 9 membri din 4 generații ar putea fi studiați clinic și molecular, a fost transmisă o mutație missense, R625W (165240.0012) și a prezentat un model parțial penetrant. Într-o ramură a familiei, fenotipul GCPS a sărit peste o generație printr-un purtător normal de sex feminin fără semne clinice, oferind dovezi că GCPS nu manifestă întotdeauna penetrare completă.

Hurst și colab. (2011) a studiat 5 pacienți sporadici cu trigonocefalie datorată sinostozei metopice în asociere cu polidactilia pre – și postaxială și sindactilia cutanată a mâinilor și picioarelor. La toți cei 5 copii, diagnosticul de GCP a fost confirmat prin analiza moleculară a GLI3, care a relevat heterozigozitate pentru o mutație missense și o mutație nonsens la 2 pacienți, respectiv, precum și 3 ștergeri complete de gene detectate de matrice CGH la restul de 3 pacienți. Trei dintre pacienți au fost referiți cu un diagnostic clinic de sindrom Carpenter (vezi 201000), care prezintă caracteristici suprapuse cu GCP, inclusiv craniosinostoză și polisindactilie; cu toate acestea, caracteristici suplimentare care ar indica sindromul Carpenter, cum ar fi fuziunea suturilor coronale sau lambdoide, greutatea mare la naștere, hernia ombilicală și hipogenitalismul la bărbați, au fost absente la acești pacienți. Hurst și colab. (2011) a remarcat, de asemenea, că 1 dintre acești pacienți au avut hipoplazie a corpului calos, o caracteristică care ar putea provoca confuzie cu sindromul acrocallosal.

utilizând analizele FISH și STRP în studiul a 34 de pacienți cu caracteristici ale GCP, Johnston și colab. (2003) a constatat că 11 au avut ștergeri. Retardul Mental sau întârzierea dezvoltării au fost prezente la 9 pacienți cu deleții la care tulburarea a fost clasificată ca GCP severă. Acești pacienți au prezentat manifestări care s-au suprapus cu sindromul acrocallosal. Punctele de întrerupere a deleției au fost analizate la 6 pacienți ale căror ștergeri au variat în mărime de la 151 kb la 10,6 Mb. Fragmentele de joncțiune s-au dovedit a fi distincte, fără secvențe comune care să flanceze punctele de întrerupere. Johnston și colab. (2003) a concluzionat că pacienții cu GCP cauzate de ștergeri mari care includ GLI3 sunt susceptibile de a avea deficite cognitive și au emis ipoteza că fenotipul GCP sever este cauzat de ștergerea genelor contigue.

Johnston și colab. (2005) a emis ipoteza că mutațiile GLI3 care prezic o proteină represoare funcțională trunchiată provoacă sindromul Pallister-Hall (PHS; 146510), în timp ce haploinsuficiența GLI3 provoacă GCP. Pentru a testa această ipoteză, au examinat 46 de pacienți cu PHS și 89 de pacienți cu GCP pentru mutații GLI3. Ei au detectat 47 de mutații patologice (printre 60 de probanzi), iar atunci când aceste mutații au fost combinate cu mutații publicate anterior, 2 corelații genotip-fenotip au fost evidente. GCP-urile au fost cauzate de multe tipuri de modificări, inclusiv translocații, ștergeri mari, ștergeri exonice și duplicări, ștergeri mici în cadru și mutații missense, frameshift/nonsens și splicing. În schimb, PHS a fost cauzat doar de mutațiile frameshift/nonsens și splicing. Printre mutațiile frameshift / nonsens, Johnston și colab. (2005) a găsit o corelație clară genotip/fenotip. Mutațiile din prima treime a genei (din nucleotidele cu cadru deschis de citire 1-1997) au provocat GCP, iar mutațiile din a doua treime a genei (din nucleotidele 1998-3481) au cauzat în primul rând PHS. În mod surprinzător, au existat 12 mutații la pacienții cu GCP în treimea 3-prime a genei (după nucleotida cu cadru deschis de citire 3481) și niciun pacient cu PHS nu a avut mutații în această regiune. Aceste rezultate au demonstrat o corelație robustă genotip / fenotip pentru mutațiile GLI3 și au susținut puternic ipoteza că aceste 2 tulburări alelice au moduri distincte de patogeneză.

Furniss și colab. (2007) a identificat o mutație nonsens heterozigotă în gena GLI3 (R792X; 165240.0016) la un pacient cu GCP. S-a demonstrat că mutația are ca rezultat degradarea ARNm mediată de prostii. Furniss și colab. (2007) a postulat că fenotipul relativ ușor la acest pacient, care a fost mai puțin sever decât cel observat în sindromul Pallister-Hall, se poate datora degradării ARNm mediate de prostii care elimină un efect toxic dominant-negativ al unei proteine mutante.

Demurger și colab. (2015) a raportat rezultatele moleculare și clinice dintr-un studiu efectuat pe 76 de probanzi din 55 de familii care au avut fie o mutație în GLI3 (49 cu GCP și 21 cu PHS), fie o deleție mare care cuprinde GLI3 (6 cu GCP). Majoritatea mutațiilor pe care le-au identificat au fost noi și au susținut corelațiile genotip/fenotip raportate anterior. Mutațiile trunchiate în treimea mijlocie a genei au dus, în general, la PHS, în timp ce ștergerile exonice și mutațiile missense și trunchierea în altă parte a genei au provocat GCP-uri.

D. M. Greig, un scoțian, și-a pronunțat numele ‘Gregg’ (Ferguson-Smith, 1996).

Winter și Huson (1988) au atras atenția asupra dovezilor că, atât din motive morfologice, cât și din motive comparative de cartografiere genetică, sindromul Greig cephalopolysyndactyly este omolog cu mutantul de șoarece ‘extra toes’ (Xt) pe cromozomul 13 de șoarece. Modelul polidactiliei la cele 2 specii este foarte similar și ambele condiții se mapează probabil aproape de locusul receptorului t-gamma (tcrg; vezi 186970). Vortkamp și colab. (1992) a raportat ștergerea în capătul 5-prim al genei Gli3 într-un mutant Xt și Schimmang și colab. (1992) a raportat că expresia Gli3 este redusă la acest mutant. Hui și Joyner (1993) au descris caracteristicile moleculare ale mutației Xt. Ei au descoperit că deficiența de exprimare a Gli3 la șoarecele mutant se datorează unei deleții în capătul 3-prim al genei. Mai mult, s-a constatat că structurile afectate la mutantul șoarecelui și la sindromul uman se corelează cu domeniile de Expresie ale Gli3 la șoarece. Aceste constatări au susținut puternic sugestia că deficiența funcției GLI3 duce la GCP-uri umane.