lectina de legare a Manozei: caracteristici biologice și rol în susceptibilitatea la infecții și leziuni legate de ischemie-reperfuzie la nou-născuții în stare critică

rezumat

lectina de legare a manozei (MBL) este un membru al familiei collectinei, aparținând sistemului imunitar înnăscut. Proprietățile genetice, biologice și clinice ale MBL au fost investigate pe scară largă în ultimele decenii, deși unele aspecte interesante ale relevanței sale clinice potențiale sunt încă slab înțelese. Concentrațiile circulante scăzute de MBL au fost asociate cu un risc crescut de infecție și un rezultat neurologic slab la nou-născuți. Pe de altă parte, un răspuns inflamator excesiv și necontrolat al intestinului neonatal după expunerea la bacteriile luminale, care duce la o producție crescută de MBL, poate fi implicat în debutul enterocolitei necrotizante. Scopul prezentei analize este de a rezuma cunoștințele actuale despre caracteristicile genetice și biologice ale MBL și rolul său în susceptibilitatea la infecții și la leziunile tisulare legate de ischemie-reperfuzie pentru a explora mai bine relevanța clinică a acesteia în perioada perinatală și posibilele aplicații terapeutice viitoare.

1. Introducere

lectina care leagă manoza (MBL) este o proteină a sistemului imunitar înnăscut, aparținând familiei collectin, capabilă să desfășoare o varietate de activități antimicrobiene. Recunoaște și leagă diferiți agenți patogeni (inclusiv bacterii, viruși, ciuperci și paraziți), oferind protecție împotriva invaziei microbiene a gazdei . Deși impactul clinic al deficitului de MBL și asocierea sa la o mare varietate de boli a fost studiat pe larg, semnificația clinică a nivelurilor serice scăzute de MBL la subiecții sănătoși este încă dezbătută. Imaginea este cea a unui mozaic, deoarece studiile sugerează un impact dăunător sau benefic sau deloc al nivelurilor serice scăzute sau ridicate de MBL asupra susceptibilității la diferite boli. În viața timpurie, insuficiența MBL pare să aibă relevanță clinică în prezența imunodeficienței și ori de câte ori sistemul imunitar este în mod special provocat . Consecutiv, MBL ar putea juca un rol critic în apărarea primei linii în perioada neonatală, când anticorpii derivați materni dispar și propriul sistem imunitar al copilului este imatur . În aceeași perioadă de viață, MBL pare să joace, de asemenea, un rol în îndrumarea de contact a migrației neuronale, recunoașterea interneuronală, mielinizarea și înăsprirea barierei celulare ependimale .

în timp ce nivelurile serice scăzute de MBL au fost asociate cu un risc crescut de sepsis nosocomial și de riscuri neurologice la nou-născuți, studiile recente efectuate la rozătoare susțin rolul MBL în exacerbarea leziunilor tisulare (țesuturi miocardice, gastrointestinale, cerebrale și renale) în cursul leziunilor ischemice-reperfuzie, prin activarea căii lectinei a complementului. Conform acestor date, am constatat că genotipurile MBL-2 asociate cu niveluri serice ridicate de MBL reprezintă un factor de risc pentru enterocolita necrotizantă (NEC) la nou-născuții prematuri .

în concluzie rolul MBL, semnificația clinică exactă a diferitelor haplotipuri MBL și, consecutiv, nivelurile serice asociate MBL, este încă puțin înțeleasă și trebuie elucidată în continuare. În plus, nu este încă clar dacă administrarea exogenă a MBL poate avea efecte protectoare sau mai degrabă dăunătoare asupra organismului gazdei .

scopul prezentei analize este de a rezuma cunoștințele actuale privind rolul clinic al MBL, în special în perioada perinatală, și de a aborda probleme controversate, discutând la final despre posibilele sale aplicații terapeutice viitoare.

2. MBL: Proteine și proprietăți biologice

produsul genei umane mbl2 este o polipeptidă de 24 kD caracterizată printr-o secvență de 248 de aminoacizi, cu patru regiuni distincte, o regiune N-terminală bogată în cisteină, un domeniu colagenos, un domeniu scurt cu spirală spirală, așa-numita regiune a gâtului și un domeniu de recunoaștere a carbohidraților și formează capul globular proeminent al moleculei. Trei lanțuri polipeptidice formează o triplă helix prin regiunea colagenă, stabilizată prin interacțiune hidrofobă și legături disulfidice inter-lanț în regiunea bogată în cisteină N-terminală. Această formă trimerică este subunitatea structurală de bază a tuturor formelor circulante de MBL. Moleculele mai mari pot fi obținute prin oligomerizarea acestor subunități homotrimerice (Figura 1). Structura oligomerică foarte ordonată, distanța și orientarea domeniilor de recunoaștere a carbohidraților definesc ce liganzi MBL pot viza și sunt esențiali pentru funcția sa. Prin domeniul de recunoaștere a carbohidraților, MBL se leagă de carbohidrați specifici, cum ar fi manoza sau n-acetilglucozamina, care sunt expuși la suprafața unui număr de agenți patogeni, cum ar fi bacterii, viruși, paraziți și ciuperci . Din acest motiv, MBL aparține grupului așa-numitelor „molecule de recunoaștere a modelelor” care mediază activarea precoce a răspunsului imun. MBL este produs de ficat și eliberat în ser în condiții de stres ca o proteină de fază acută dependentă de calciu. Ca răspuns la infecții au fost raportate niveluri circulante semnificativ crescute. În timpul afecțiunilor inflamatorii, MBL poate părăsi, de asemenea, fluxul sanguin din cauza scurgerilor vasculare și poate fi detectat în mucusul urechii medii, în secrețiile căilor respiratorii superioare, în lichidul sinovial inflamat și în lichidul amnionic normal . MBL activează macrofagele , îmbunătățește fagocitoza și joacă un rol în activarea complementului prin inducerea căii lectinei independente de anticorpi . În special, MBL, în cooperare cu trei serin proteaze asociate MBL (MASPs 1, 2 și 3), este capabil să inițieze calea lectinei de activare a complementului, eliberarea citokinelor și factorii de coagulare. O singură entitate MASP a fost inițial identificată și caracterizată ca o protează cu capacitatea de a scinda proteinele complementului C4, C2 și C3 . MASP a fost într-adevăr un amestec de două proteaze înrudite, dar distincte, MASP-1 și MASP-2 . O a treia protează, MASP-3, este de asemenea asociată cu MBL . În general, se crede că MASP-2 este inițiatorul căii lectină-complement, în timp ce rolul celorlalte masp este încă incert . Masp-urile formează în plus complexe active cu Ficolin-1 (m-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) și Ficolin-3 (H-Ficolin), care sunt, de asemenea, colageni de apărare .

Figura 1

gena MBL și structura MBL. Organizarea genei MBL este localizată la cromozomul 10q21. Sunt indicate două polimorfisme promotoare la pozițiile -550 și -221. Un al treilea polimorfism se găsește în poziția +4. Exonul 1 al genei codifică Regiunea netradusă (UR), peptida semnal (SP) și regiunea de reticulare (c-LR) a n-terminalului și prima parte a regiunii colagene (CR) care adăpostește mutațiile de bază care au ca rezultat producerea variantelor MBL. Al doilea exon codifică partea rămasă a regiunii colagene (CR), inclusiv întreruperea repetării Gly-X-Y. Un al treilea exon codifică regiunea gâtului (NR). Ultimul exon codifică domeniul de recunoaștere a carbohidraților (CRD). Subunitatea MBL este compusă din trei peptide unice.

în cazul leziunilor tisulare după ischemie-reperfuzie, MBL se depune rapid pe celulele țintă și formează un complex IgM-MBL imediat ce un IgM autoreactiv specific se leagă de antigenele țesutului expus și declanșează activarea complementului din aval în faza acută, sporind scindarea C3 . Cantități mici de MBL sunt , de asemenea , produse în alte organe decât ficatul , cum ar fi creierul , rinichii, splina , amigdalele , timusul , intestinul subțire , testiculul, ovarul și vaginul, sugerând că expresia locală a MBL poate fi relevantă în apărarea imună locală.

3. MBL: genetica

în 1989, structura genică a MBL și a proteinei au fost identificate de Taylor și Sastry . Gena umană MBL (MBL2) a fost clonată și secvențiată și a fost localizată în cromozomul 10q11.1–q21. Comparația secvenței nucleotidice genomice a MBL2 cu secvența ADNc a arătat că regiunea de codificare a proteinelor este formată din patru exoni întrerupți de trei introni cu dimensiuni de 600, 1350 și, respectiv, 800 de perechi de baze. Exonul 1 codifică peptida semnal, un domeniu bogat în cisteină și șapte copii ale unui motiv repetat glicină-Xaa-Yaa tipic pentru formarea triplă helix a structurilor de colagen (Xaa și Yaa indică orice aminoacid). Acest model este continuat de 12 repetări suplimentare de glicină-xaa-Yaa în exonul 2. Exonul 3 codifică o regiune a gâtului și exonul 4 un domeniu de legare a carbohidraților. Proteina rezultată constă din oligomeri fiecare cu trei lanțuri polipeptidice identice de 32 kDa, evaluate pe electroforeza în gel de poliacrilamidă sulfat de sodiu dodecil (SDS-PAGE). Ficatul sintetizează proteina ca structuri constând din trei-șase oligomeri (Figura 1).

3.1. Polimorfismele genei Mbl2

prezența alelelor variante ale genei MBL2 care codifică trei variante structurale diferite ale polipeptidei MBL este puternic asociată cu deficiența MBL. Cinci polimorfisme nucleotidice unice (SNP) în gena MBL2 duc la variații ale cantității sau funcției MBL în ser. Două SNP-uri sunt localizate în regiunea promotor, la pozițiile -550 (varianta H/L) și -221 (varianta X/Y), iar una este localizată în regiunea netradusă 5′ la poziția +4 (varianta P/Q) (Figura 1). Acestea afectează expresia genei MBL2. Haplotipurile HY, LY și LX se corelează cu activitatea promotorului ridicat, mediu și scăzut, în acord cu măsurătorile serice . Celelalte trei SNP-uri funcționale sunt situate în exonul 1 , exact în codonul 52 (alela D), în codonul 54 (alela B) și în codonul 57 (alela C) și au ca rezultat perturbarea structurii repetate Gly-Xaa-Yaa a Triplei helixuri colagene prin înlocuirea reziduului esențial de glicină cu cisteină , acid aspartic și, respectiv, acid glutamic . Toate cele trei variante împiedică asamblarea subunităților MBL în structura de bază a trimerului, reducând astfel cantitatea de proteină MBL (Figura 2).

Figura 2

diferențele structurale datorate alelelor variante. Trei polimorfisme în gena structurală MBL2, la codonii 52, 54 și 57, codifică pentru alelele variante denumite D, B și respectiv c; gena de tip sălbatic este A. în tipul sălbatic, repetarea corectă a Glu-Xaa-Yaa permite asocierea a trei lanțuri polipeptidice identice care generează subunitatea structurală. Această subunitate este stabilizată prin legături disulfidice în regiunea de reticulare, cu o formare de oligomer MBL de ordin înalt. Mutațiile din exonul 1 generează trei substituții de aminoacizi în regiunea asemănătoare colagenului; două dintre aceste substituții perturbă repetările Gly-X-Y prin schimbul unui reziduu de glicină cu acid aspartic (varianta B) sau cu glutamină (varianta C). O a treia substituie o cisteină pentru o arginină (varianta D). Aceste substituții de aminoacizi perturbă asamblarea moleculei MBL, generând o formare oligomerică nefuncțională de ordin scăzut .

alelele variante sunt foarte frecvente în populațiile normale și sănătoase, unde sunt prezente la 20 până la 50% dintre indivizi, cu cele mai mari frecvențe găsite la Africani. Alela B este frecventă la caucazieni, chinezi și eschimoși cu frecvențe genetice de 0,11 până la 0,17%, în timp ce alela C este aproape exclusiv prezentă la Africani, unde este foarte frecventă (0,23 până la 0,29%). Alela D este prezentă atât la caucazieni, cât și la Africani, deși cu o frecvență mai mică (0,05% în ambele) . Toate studiile populaționale au arătat un efect dominant semnificativ al alelelor B, C și D.

nivelurile serice MBL sunt determinate genetic, așa cum este descris de Sorensen, care a estimat heritabilitatea nivelurilor serice de MBL și a activității MASP-2 într-un studiu elegant asupra gemenilor adulți, subliniind contribuția genelor comune care afectează ambele trăsături. Datele acestui studiu indică o influență genetică puternică pentru nivelurile serice de MBL și pentru activitatea MASP-2, cu o corelație genetică semnificativă între cele două trăsături. De fapt, corelațiile gemene-gemene au fost mai mari la gemenii monozigoți decât la gemenii dizigotici pentru ambele trăsături, care par a fi influențate, deși parțial, de aceleași gene. Corelația genetică poate reprezenta, de asemenea, o relație întâmplătoare între fenotipuri .

variabilitatea genetică atât a domeniilor promotor, cât și a domeniilor exonice ale genei MBL influențează stabilitatea ulterioară și concentrațiile serice ale proteinei active funcțional, ducând la defectarea opsonizării și susceptibilitatea la infecții .

4. MBL: Rol în activarea complementului în ischemie / reperfuzie leziuni tisulare

multe studii au arătat un rol determinant al sistemului complementar în ischemie/reperfuzie (I/R) leziuni la om și animale. Într-adevăr, în timpul ischemiei și în reperfuzia următoare, calea clasică are un rol esențial, dar sunt implicate și căile lectinei. IgM circulant Natural (specific auto-antigenelor) se poate lega de antigenele expuse de ischemie. Interacțiunea antigenului inițiază calea clasică, urmată de activarea C1 și a componentelor din aval (C4, C3 și C2). Interacțiunea dintre IgM și antigenul ischemic duce la expunerea legării pentru MBL, prin modelul de carbohidrați pe IgM și activează masp-urile. MASPSs activat scindează în continuare substratul relevant care activează calea lectinei (Figura 3). Masp-2 activat scindează foarte eficient factorii complementari C4 și C2 la fragmentele C4b și C4a și C2B și, respectiv, C2a, iar C4b și C2b se unesc pentru a forma o convertază C3 2 . MASP-1 poate scinda C4B-legat C2, dar nu C4 . Prin urmare, calea de activare a lectinei este deficitară în absența MASP-2. MASP-1 poate spori activitatea funcțională MASP-2 prin scindarea C2 și, eventual, îmbunătățirea activării complementului prin conversia MASP-2 în forma activă enzimatică, dar nu poate compensa pierderea activității funcționale MASP-2 .

Figura 3

un model ilustrează activarea căii lectinei de către IgM natural în leziunea I/R. IgM se leagă de neoepitop în Auto-Ag și activează calea lectinei complementului. Evenimentele din aval includ eliberarea factorilor proinflamatori C3a și C5a, depunerea complexelor de atac ale membranei C5–C9, recrutarea celulelor inflamatorii și conducerea la deteriorarea directă a celulelor .

acest mod de activare a complementului a fost implicat în fiziopatologia infarctului miocardic , a ischemiei gastrointestinale și a I/r a rinichilor . Un studiu recent arată beneficiile administrării inhibitorului C1 într-un model murin de I/R cerebral și sugerează că MBL este implicat în acest efect .

5. MBL: semnificație clinică

5.1. MBL și susceptibilitatea la infecții

MBL recunoaște și se leagă de bucățile de zahăr de pe suprafața bacteriilor, virușilor, ciupercilor și paraziților. Legarea MBL determină aglutinarea acestor microorganisme și permite clearance-ul fagocitar al agenților patogeni, precum și activarea căii lectinei-complement, prin proteazele asociate MBL (Figura 4). Deoarece dovezile crescânde au susținut un rol crucial al MBL în răspunsul imun înnăscut în ultimii ani, mai multe studii s-au concentrat pe asocierea dintre expresia MBL și/sau concentrațiile din fluidele corporale și prezentarea clinică. De asemenea, la proteinele din faza acută a inflamației, nivelurile sanguine MBL cresc ca răspuns la infecții. Persoanele adulte sănătoase au de obicei concentrații de MBL peste 1000 ng/mL, iar aceste niveluri par să nu fie afectate de vârstă, ciclul circadian și exercițiile fizice. În timpul inflamației, nivelurile MBL cresc de 3-4 ori comparativ cu nivelul inițial . Deficitul de MBL la adulți a fost definit ca concentrații plasmatice mai mici de 500 ng/mL sau ca o funcție MBL sub 0,2 U/ziclc4 depunere . Nivelurile de MBL pot crește sub stres la niveluri suficiente, la persoanele care sunt de obicei deficitare. Un răspuns pozitiv în fază acută a fost observat în general la persoanele cu gene mbl2 de tip sălbatic .

Figura 4

un model ilustrează activarea căii lectinei de către agenții infecțioși. MBL recunoaște carbohidrații specifici, cum ar fi D-manoză, L-fucoză și N-acetilglucozamină, care sunt reprezentați pe suprafața unei mari varietăți de agenți infecțioși. Angajarea ligandului de către MBL activează MASP2, care apoi scindează convertaza C2C4 și are ca rezultat scindarea C3 și generarea C3b. de asemenea, s-a propus ca MASP1 să poată scinda direct C3 .

adulții cu deficit de MBL se caracterizează printr-un risc mai mare, severitate și frecvență a infecțiilor într-o serie de setări clinice, deși impactul exact al acestui tip de imunodeficiență înnăscută asupra rezultatului clinic este încă slab înțeles . Mai mult , riscul de a dezvolta infecții din cauza nivelurilor scăzute de MBL pare să fie deosebit de accentuat dacă este asociat cu alte afecțiuni, cum ar fi fibroza chistică, sau după chimioterapie și transplant .

cu toate acestea, în ciuda acestor rezultate care sugerează un rol protector al MBL, un exces de activare a MBL ar putea fi, de asemenea, dăunător, datorită unui răspuns proinflamator dezechilibrat care duce la leziuni tisulare suplimentare. Activitatea ridicată a MBL a fost asociată cu boli autoimune inflamatorii, cum ar fi lupusul eritematos sistemic, ducând la leziuni ale organelor . În plus , concentrațiile serice și activitatea crescută a MBL au fost , de asemenea , asociate cu alte tulburări, inclusiv rejetul transplantului, nefropatia diabetică, absorbția crescută a micobacteriilor și leishmaniei și ciroza biliară primară .

în ceea ce privește populația adultă, nivelurile scăzute de MBL par să reprezinte un factor de risc și pentru dezvoltarea infecțiilor neonatale . Niveluri deosebit de scăzute de MBL au fost detectate la nou-născuții prematuri și a fost descrisă o deficiență de MBL determinată genetic , ceea ce duce la o variabilitate interindividuală semnificativă a concentrațiilor serice de MBL în perioada neonatală.

concentrațiile scăzute de MBL aflate deja în sângele din cordonul ombilical s-au corelat cu o incidență mai mare a sepsisului gram-negativ . Nivelurile scăzute ale serului MBL la admiterea la unitatea de Terapie Intensivă Neonatală sunt asociate cu un risc crescut de sepsis nosocomial, independent de vârsta gestațională (GA) . Deoarece astfel de concentrații serice scăzute de MBL au fost raportate în rândul nou-născuților septici, a fost sugerat un posibil rol al MBL ca biomarker pentru identificarea timpurie a nou-născuților cu risc de infecție . Un studiu observațional prospectiv efectuat la instituția noastră, care a inclus 365 de nou-născuți în stare critică, a demonstrat că nivelurile medii ale serului MBL au fost semnificativ mai mici în rândul nou-născuților infectați decât în rândul nou-născuților neinfectați. În plus, concentrațiile scăzute de MBL la admitere au reprezentat un factor de risc pentru dezvoltarea ulterioară a infecției, independent de GA și procedurile invazive. Cu toate acestea, nivelurile MBL la internare și nivelurile maxime în timpul infecției nu au fost asociate cu moartea .

Schlapbach și colab. s-a constatat o tendință către o rată crescută de incidență a simptomelor respiratorii severe la sugarii cu concentrații scăzute de MBL, deși această asociere nu a fost la fel de puternică pe cât era de așteptat . Alți autori au descoperit că nou-născuții cu deficit de MASP-2 au avut o GA medie mai scurtă, o incidență mai mare a prematurității și o greutate mai mică la naștere (BW). Mai mult, o tendință spre concentrații mai mari de MASP-2 a fost găsită în rândul nou-născuților infectați .

cu referire la corelația dintre genotipurile MBL2 și nivelurile serice de MBL la internarea în unitatea de Terapie Intensivă Neonatală, am observat că doar 13,8% dintre pacienții prematuri au avut un haplotip mbl2 deficitar genetic, în timp ce 43,1% dintre copii au avut niveluri MBL deficitare (< 700 ng/mL) la internarea în unitate. Constatarea unei discrepanțe între genotipurile MBL și nivelurile serice de MBL la nou-născuți susține rolul imaturității în determinarea nivelurilor scăzute de MBL la nou-născuți. Prin urmare, la nou-născuții prematuri, deficitul de MBL la naștere și în prima lună de viață pare să fie descris mai bine de concentrațiile serice decât de genotipul MBL .

5.2. MBL și rezultatul neurologic advers la sugarii prematuri

studii epidemiologice robuste, efectuate la nou-născuți prematuri și la termen, sugerează o asociere puternică între infecția fetală, inflamația (de exemplu, corioamnionita), leziunile cerebrale perinatale și dizabilitatea neurologică la sugarii născuți la termen. Infecția și hipoxia-ischemia, În ciuda faptului că sunt tipuri foarte diferite de leziuni, pot declanșa individual răspunsul inflamator fetal, prin activarea sistemului imunitar fetal, contribuind la leziuni cerebrale premature, inclusiv leziuni periventriculare ale materiei albe .

la șoareci sau șobolani cu insultă cerebrală indusă la 5 zile de viață prin administrarea de ibotenat, după injectarea sistemică de IL-1, IL-6, TNFa sau IL-9 între prima și a cincea zi de viață, a fost observat un răspuns cerebral diferit, cu până la dublul nivelului de leziuni cerebrale observate la acești rozătoare comparativ cu cel observat la animalele nesensibilizate . Mai mult, la nou-născuții care dezvoltă paralizie cerebrală ulterioară, s-a constatat o creștere a nivelului plasmatic al IL-9 fără o creștere a citokinelor proinflamatorii. Sensibilizarea creierului ar putea fi indusă de declanșatorul receptorilor neuronali H1 și H2, datorită eliberării histaminei secundare activării celulelor mastocite. De asemenea, activarea căii TLR (TLR4, TLR3 și molecula adaptor TRIF), care duce la producerea de citokine, pare a fi implicată în sensibilizarea inflamatorie a creierului la insulta hipoxie-ischemie. Răspunsul la citokine datorat activării unei căi inflamatorii comune ar putea explica corelația observată între paralizia cerebrală și nivelurile de citokine din sânge ale nou-născuților născuți la termen . Deși un rol pentru imunitatea neonatală și sepsis a fost demonstrat în encefalopatia neonatală, puține studii au explorat rolul geneticii fetale și materne în prezicerea rezultatului neurologic la nou-născuți și dacă caracteristicile genetice ale unor factori de imunitate înnăscuți pot constitui un biomarker al fragilității la nou-născuți. Într-un grup de sugari foarte prematuri la 24 de luni de vârstă corectată, am observat că homozigozitatea SNPs a exonului 1 al genei MBL2 a fost asociată cu un rezultat neurologic advers. Mai mult, toți pacienții cu genotip OO au avut cel puțin un episod de infecție în timpul spitalizării și au prezentat un risc crescut de hemoragie intraventriculară (IVH) . Deci, efectul SNP-urilor MBL2 asupra dezvoltării neurologice ar putea fi indirect la acești sugari, probabil mediat de infecție, iar leziunile cerebrale induse de deficiența MBL pot fi parțial independente de Cascada complementului, mai puțin active la astfel de sugari prematuri decât la copiii mai maturi și la adulți. Alte mecanisme mediate de MBL, legate de imaturitatea cerebrală marcată a nou-născuților, pot avea un rol în geneza leziunilor neurologice .

într-un model de leziuni cerebrale traumatice la șoareci, Yager și colab. s-a constatat că deficiența MBL exacerbează moartea acută a celulelor CA3 (Cornu Ammonis) și disfuncția cognitivă, independent de activarea complementului. Acest lucru sugerează un rol neuroprotector pentru MBL și o legătură funcțională între imunitatea înnăscută și rezultatul neurologic după leziuni cerebrale traumatice . Yager și colab. a studiat genotipul MBL2 la șoareci și la 135 pacienți adulți cu AVC (vârsta medie >70 ani). La trei luni de urmărire, au concluzionat că deficiența MBL definită genetic a fost asociată cu un rezultat mai bun după accident vascular cerebral acut, fără un risc crescut de infecții la pacienții cu deficit de MBL. Mai mult, pacienții cu genotipuri scăzute de MBL au prezentat niveluri serice mai mici de C3 și C4 decât pacienții cu genotipuri suficiente de MBL . Recent, Cervera și colab. confirmat în modelul murin de ocluzie a arterei cerebrale medii efectele neuroprotectoare ale ștergerii genetice MBL în post-accident vascular cerebral acut, dar nu au găsit îmbunătățiri nici în volumul infarctului, nici în funcția neurologică la examinarea de 7 zile . Aceste rezultate sunt în conflict între ele. Dacă MBL are un rol protector sau dăunător în fiziopatologia ischemiei-reperfuzia leziunile cerebrale sunt încă neclare. Conform studiilor realizate de Zanetta, putem specula că MBL poate juca un rol protector în dezvoltarea creierului . Glicoproteinele bogate în manoză se acumulează semnificativ în a doua și a treia săptămână postnatală în comparație cu alte monozaharide și sunt ulterior degradate. Acestea sunt concentrate la suprafața axonilor, în special la suprafața fibrelor paralele (axonii celulelor granulare, tipul de celule neuronale majore cantitativ din cerebel). La copiii prematuri, MBL ar putea promova orientarea de contact a migrației neuronale, recunoașterea interneuronală, formarea de punți între neuronii migratori și fibrele astrocite radiale, mielinizarea și strângerea barierei celulare ependimale, în timpul dezvoltării ontogene a creierului. O singură mutație genetică ar putea suprima cu ușurință aceste funcții crescând susceptibilitatea țesutului cerebral la diverse insulte patogene, cum ar fi infecții și hemoragii .

5.3. MBL și enterocolită necrotizantă(NEC)

în ceea ce privește populația adultă, nu numai deficiența MBL, ci și hiperproducția MBL pare să aibă efecte potențial dăunătoare. Apărarea imună a gazdei depinde de menținerea unui echilibru adecvat între procesele proinflamatorii și apoptoză. Imaturitatea căilor inflamatorii ar putea crește susceptibilitatea la activarea apoptotică, supărând acest echilibru și ducând la creșterea leziunilor tisulare apoptotice în timpul infecției bacteriene. Debutul unui răspuns inflamator excesiv și necontrolat de către intestinul neonatal după expunerea la bacteriile luminale poate declanșa apariția enterocolitei necrotizante. Polimorfismele genei MBL2 asociate cu expresia ridicată a proteinelor serice și tisulare active pot predispune nou-născuții prematuri să dezvolte NEC și să genereze fiziopatologia NEC, ceea ce contribuie la progresia bolii .

MBL este exprimat prin hepatocite, dar Sastry și colab. s-au observat niveluri extrahepatice scăzute de ARNm MBL-2, predominant în intestinul subțire . Prencipe și colab. a detectat expresia proteinei MBL în intestinele bolnave ale sugarilor prematuri cu NEC: MBL a fost puternic exprimată în enterocite, în celulele endoteliale și în histiocitele intestinului subțire și colonului. Mai mult, au observat o colorare pozitivă pentru MBL și în enterocitele țesuturilor intestinale de la sugari sănătoși. Varianta -221 promotor MBL-2 alela Y, asociată cu niveluri serice mai mari de MBL, s-a dovedit a fi semnificativ mai frecventă la nou-născuții cu NEC decât la nou-născuții de control. Mai mult, a fost observată o asociere semnificativă a genotipului promotorului -221 YY și a genotipului combinat exon 1/promotor −221ya/YA, ambele determinând niveluri ridicate de proteine MBL, cu un risc mai mare de a dezvolta NEC, independent GA. Genotipurile MBL-2 legate de nivelurile scăzute de MBL s-au dovedit a fi asociate cu o mortalitate scăzută în rândul nou-născuților cu NEC severă, sugerând că nivelurile de MBL pot afecta rezultatul NEC și susținând în continuare ipoteza unui rol al nivelurilor ridicate de MBL în contribuția la afectarea intestinală .

6. MBL: Perspective viitoare

observația că nivelurile scăzute de MBL reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea și severitatea infecției a sugerat că administrarea externă a MBL poate fi benefică. Prin urmare, tratamentele de înlocuire MBL la nou-născuții în stare critică cu infecții severe sunt discutate în prezent, deși sunt încă departe de a fi aplicate în practica clinică. Cu toate acestea, având în vedere riscul crescut al unor tulburări care au fost asociate cu o producție necontrolată de MBL (așa cum este descris mai sus în text), administrarea potențială profilactică/terapeutică a MBL trebuie investigată cu atenție înainte de a începe strategiile potențial periculoase . În ciuda numărului mare de studii care investighează rolul MBL, semnificația clinică exactă a diferitelor haplotipuri MBL și, consecutiv, a nivelurilor serice asociate MBL este încă puțin înțeleasă și trebuie elucidată în continuare, în special la nou-născuți, în care astfel de căi nu sunt pe deplin dezvoltate și mature funcțional. În special, nu este încă clar dacă răspunsul la infecție ar putea fi tocit sau mai degrabă exagerat de administrarea timpurie a MBL înainte de dezvoltarea infecției. Studiile populaționale au relevat frecvențe neașteptat de ridicate ale mutațiilor genetice structurale MBL. S-a sugerat că acest lucru poate reflecta un avantaj de selecție pentru activitățile reduse ale mecanismelor imune asociate MBL, astfel încât, de exemplu, persoanele cu niveluri mai scăzute de MBL ar putea fi protejate împotriva daunelor mediate de complement asociate bolilor inflamatorii.

posibilitatea de a înțelege contribuția genetică a răspunsurilor specifice la agenții imunomodulatori este o provocare a cercetărilor actuale privind infecțiile și bolile inflamatorii. SNP-urile genei MBL2 ar putea prezice susceptibilitatea la agenți patogeni specifici sau complicații ale infecțiilor, permițându-ne să implementăm strategii neconvenționale de profilaxie și terapie.

în plus, importanța cunoașterii implicării MBL în leziunile cerebrale, participarea la activarea răspunsului inflamator, ar putea fi importantă, deoarece leziunile cerebrale induse din cauza unei prime insulte fac creierul în curs de dezvoltare mai susceptibil la o a doua insultă. Înțelegerea rolului MBL în insultarea creierului și dacă nivelurile MBL ar putea fi corelate cu rezultatul neurologic ar putea fi un posibil punct final pentru noul studiu, adică la nou-născutul cu encefalopatie hipoxică/ischemică tratată cu hipotermie întregului corp.

abrevieri

interese concurente

autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestui articol.