Los receptores con actividad enzimática intrínseca son el segundo grupo más grande de receptores después de los GPCR. Incluyen cuatro tipos según la forma de actividad enzimática del dominio intracelular (Figura 23a).
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Receptor de tirosina quinasas (RTK) En la activación, el dominio de la cinasa fosforila residuos de aminoácidos de tirosina. Hay siete clases de RTK con diferentes dominios extracelulares (Figura 23b).
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Receptor serina-treonina quinasas En la activación, el dominio quinasa fosforila residuos de aminoácidos de serina y/o treonina.
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Receptor tirosina fosfatasas La actividad intrínseca de la tirosina fosfatasa del dominio enzimático se suprime al activarse.
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Receptor guanilil ciclasas El dominio enzimático genera el segundo mensajero cGMP a partir del GTP después de la activación.
El modelo básico de activación para receptores con actividad enzimática intrínseca es que la unión de ligandos induce dimerización (en algunos casos oligomerización) del receptor, que reúne los dominios enzimáticos citoplasmáticos y conduce a un cambio en la actividad enzimática. La dimerización puede ocurrir entre diferentes receptores que se unen al mismo ligando (heterodimerización), o entre el mismo tipo de cadenas receptoras (homodimerización), o cualquiera de los dos. Los receptores RTK, RTPs y guanilil ciclasa generalmente forman homodímeros (una excepción es el receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF)), mientras que los receptores serina–treonina quinasas generalmente forman heterodímeros. En algunos casos, se requiere oligomerización de varios receptores para la activación.
Ahora describiremos el mecanismo general de activación de RTKs con más detalle. Hay varias estrategias mediante las cuales una señal extracelular puede lograr una dimerización RTK que conduce a la activación del receptor:
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Ligandos como el EGF, que es un monómero, tienen dos sitios de unión para cada unidad receptora.
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El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un dímero covalentemente unido, en el que una subunidad se une a una cadena de receptores de PDGF, y la otra subunidad se une a otra cadena de receptores de PDGF (Figura 24).
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El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) se une a los proteoglicanos (ubicados en la superficie celular o en la matriz extracelular) e induce la agrupación de los receptores FGF.
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Las efrinas se unen a la membrana plasmática de la célula de señalización en grupos, y por lo tanto inducen la asociación de sus receptores (llamados receptores Eph) en las células diana tras el contacto célula–célula.
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El receptor de insulina es un tetrámero antes de unirse a la insulina: al unirse a la insulina, la activación se produce por reordenamiento de las diferentes cadenas receptoras que acercan los dominios de la quinasa.
Aunque puede haber una gran variación en los dominios extracelulares de los RTK (Figura 23b) y en las formas en que la señal extracelular se une a su receptor, el mecanismo básico de activación del receptor todavía se aplica (Figura 24). La asociación entre receptores da lugar a la fosforilación cruzada del dominio de la quinasa en cada cola intracelular de la RTK, un proceso llamado autofosforilación. Esto resulta en un aumento en su actividad quinasa intrínseca, que causa la fosforilación de tirosinas en otras partes del dominio citoplasmático (y/u otras proteínas). La autofosforilación genera sitios de acoplamiento en el receptor para proteínas de señalización aguas abajo que contienen dominios SH2.
Muchas proteínas pueden unirse a residuos de fosfotirosina (pY), pero estas interacciones están influenciadas por cadenas laterales de aminoácidos cercanas (ver sección anterior). Por ejemplo, el receptor PDGF tiene sitios específicos de fosfotirosina, que pueden unirse a la subunidad reguladora (p85) de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI 3-quinasa), una proteína activadora de GTPasa (p120 RasGAP) y fosfolipasa C-g (PLC-γ), entre otras (Figura 25). El receptor de insulina extiende su potencial de acoplamiento asociándose con una proteína grande, el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1), que tiene muchos residuos de tirosina que pueden ser fosforilados por el receptor de insulina (Sección 4). Estas proteínas se llaman «proteínas de acoplamiento» y pueden activarse al ser fosforiladas directamente por la RTK, o por interacciones con otras proteínas de acoplamiento o moléculas de membrana plasmática. Algunas proteínas de acoplamiento son proteínas adaptadoras que simplemente sirven para colocar otras moléculas de señalización en su lugar. El efecto general de este sistema es el reclutamiento de muchas vías de señalización diferentes, lo que permite la modulación de muchos procesos celulares.
