det resistiva indexet är en markör för njurfunktion, patologi, prognos och lyhördhet för steroidbehandling hos patienter med kronisk njursjukdom

Abstrakt

för att utvärdera betydelsen av det renala resistiva indexet (RI) som en icke-invasiv markör för njurhistologisk skada och en prognostisk indikator undersökte vi RI med Doppler-ultraljud hos 202 patienter med kronisk njursjukdom (CKD) som genomgick njurbiopsi. RI ökade när CKD-stadiet utvecklades och korrelerade med ålder, systoliskt blodtryck, uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) och njurhistologiska förändringar, inklusive glomeruloskleros, arterioloskleros och tubulointerstitiell skada. Prognostisk utvärdering med en medianuppföljningsperiod på 38,5 månader visade att patienter med (hög RI-grupp ) hade signifikant sämre njuröverlevnad än de med (normal RI-grupp ) och (hög normal RI-grupp ). Patienterna i den höga normala RI-gruppen visade bra svar på steroider. Men i hög RI-gruppen förbättrade steroidbehandling inte signifikant njuröverlevnaden. Av de kliniska index som studerats,, hypertoni, proteinuri och låg eGFR vid diagnos var oberoende riskfaktorer för försämrad njurfunktion. Sammanfattningsvis betraktades RI hos CKD-patienter som en markör för njurfunktion, histologisk skada och njurprognos och en möjlig determinant för indikation för steroider.

1. Inledning

kronisk njursjukdom (CKD) är en känd riskfaktor för njursjukdom i slutstadiet (ESRD) och hjärt-kärlsjukdomar. Tidig upptäckt och att fatta adekvata terapeutiska beslut är avgörande för medicinsk vård av CKD. Doppler ultraljud är en icke-invasiv metod som ofta används i klinisk praxis för CKD-patienter. Det kan upptäcka inte bara njurmakroabnormaliteter utan också förändringar i njurkärlen och blodflödet. Det resistiva indexet (RI) används vanligtvis som ett index för intrarenal arteriell resistens. RI ökar i olika njursjukdomar, och tidigare studier har visat föreningarna av RI med njurfunktion och patientprognos . I en klinisk miljö upplever vi ibland patienter med ökad RI, vilket indikerar ett dåligt svar på steroidbehandling och progression till ESRD. Men så vitt vi vet, om ökad RI påverkar responsen på steroider är fortfarande okänd. Dessutom har effekterna av måttligt förhöjd RI inom normala gränser för njurprognos ännu inte klargjorts.

förhållandet mellan njurhistologiska förändringar och RI har undersökts tidigare. Glomeruloskleros (GS) , tubulointerstitiell (TI) skada och vaskulära lesioner har rapporterats korrelera med en ökning av RI. Resultaten var emellertid inte alltid konsekventa, och eftersom tidigare studier om njurhistologi ofta har undersökt små populationer har de inte studerat patienter från alla stadier av CKD, och föreningarna mellan RI och njurhistologiska förändringar avseende deras lokus och svårighetsgrad har inte tillräckligt belysts.

denna studie syftade till att utvärdera betydelsen av RI som en icke-invasiv markör för njurhistologisk skada, och även att studera effekten av ökad RI på njurprognos och lyhördhet för steroidterapi för att avgöra om det är användbart för att fatta terapeutiska beslut i klinisk vård av CKD-patienter.

2. Patienter och metoder

2.1. Patienter och klinisk utvärdering

totalt 202 på varandra följande japanska CKD-patienter diagnostiserade med njurbiopsi från December 2001 till mars 2010 vid vår avdelning undersöktes. CKD-diagnostiska kriterier baserades på de riktlinjer som föreslagits av Njursjukdomskvalitetsinitiativet (K/DOQI) från National Kidney Foundation (2002) och klassificeringarna gjordes enligt följande: steg 1 , uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) > 90; steg 2, eGFR = 60-89; steg 3, eGFR = 30-59; steg 4, eGFR = 15-29; och steg 5, eGFR < 15 eller dialys. eGFR beräknades med hjälp av den reviderade ekvationen för japanska patienter, det vill säga eGFR (mL/min/1,73 m2) = 194 2,094 1,0,287 (0,739 0,739 om hona). För varje patient registrerades ålder, kön, systoliskt blodtryck, urinprotein, serumkreatininnivå och eGFR vid njurbiopsi. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla patienter med godkännande av Forskningsetikutskottet vid University of Tokyo Hospital (nr 1807).

2.2. Ultrasonografisk mätning

ultraljudstestning utfördes dagen före njurbiopsi av samma operatör (A. T.) för alla patienter. I de maximala längdaxlade sektionsbilderna mättes den största diametern och bredden på varje njure, vanligtvis i ett benäget läge. Området för njurbarken beräknades med följande formel: området för njurbarken (cm2)=, där = njurlängd (cm), = njurbredd (cm), = längden på det centrala ekokomplexet (cm) och = bredden på det centrala ekokomplexet (cm). SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, USA) eller nemioxg (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Japan) ultraljudsanordning och en 3,5 MHz-sond användes för att erhålla bilder för RI-mätning. I varje patient mättes RI vid den interlobulära eller bågformiga artären nära gränsen till det centrala ekokomplexet tre gånger i de övre, mellersta och nedre delarna av njuren i en bakre position och var i genomsnitt för varje njure. Det genomsnittliga RI-värdet för båda njurarna användes för analys. Det normala intervallet för RI är 0,5-0,7 .

2.3. Histologisk utvärdering

njurbiopsiproverna utvärderades för svårighetsgraden av GS, arterioloskleros (AS) och TI-skador baserat på fem-nivå poängsystem . I korthet utvärderades gs och AS-poäng i periodiska syra-Schiff (PAS -) färgade sektioner, och GS-poängen definierades enligt följande: 0, normal GS; 1, matrix expansion eller GS < 25%; 2, GS = 26% -50%; 3, GS = 51% -75%; och 4, GS > 75%. As-poängen definierades enligt följande: 0, normal; 1, medial förtjockning; 2, segmental hyalinos; 3, global hyalinos; och 4, luminal ocklusion med trombus eller infiltrerande celler. TI-poängen bedömdes i azan-eller periodiska syra-metenamin silver (PAM-) färgade sektioner och definierades enligt följande: 0, normal; 1, mild fibros runt kärl; 2, mild fibros runt tubuli; 3, måttlig fibros med rörformiga gjutningar eller tubulär skada; och 4, svår fibros med cellinfiltrering. Medelvärdet för hela området av biopsiprovet beräknades för varje histologisk komponent i varje patient.

2.4. Prognostisk utvärdering

Njurprognos utvärderades med den kombinerade slutpunkten för antingen fördubbling av serumcr-nivån eller ESRD som kräver regelbunden dialys. Uppföljningen avbröts när regelbunden dialys blev nödvändig på grund av nedsatt njurfunktion.

2.5. Statistisk analys

Alla data visas som medelvärdet för standardfel i medelvärdet (sem). Rutdiagrammen visar provminimum; lägre, median och övre kvartiler; och prov maximum. Korrelationer mellan variabler utvärderades med Spearmans rangkorrelationstest. Jämförelser mellan de två grupperna baserades på tvåsidiga t-test och-testet när det var lämpligt. För jämförelser av variablerna mellan de olika ri-grupperna utfördes Kruskal-Wallis-testet med hjälp av Steel-Dwass-proceduren. Effekten av kliniska och histologiska faktorer på ultraljudsmätningar utvärderades genom stegvis multivariat regressionsanalys. Effekten av de prognostiska faktorerna undersöktes med användning av Cox proportionella riskmodell och cut-off-värdena för varje variabel bestämdes av känsligheten och specificiteten erhållen från en mottagaroperationskarakteristikkurva. Jämförelse av överlevnad från slutpunkten utfördes genom Kaplan-Meier-analys och ett log-rank-test. Ett värde <0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

3. Resultat

3.1. Klinisk bakgrund hos patienterna

totalt 202 CKD-patienter diagnostiserades med njurbiopsi. Dessa inkluderade 81 patienter med IgA-nefropati, 26 med fokal segmental glomeruloskleros (FSGS), 24 Med membranös nefropati, 24 med minimala förändringssjukdomar, 10 med diabetisk nefroskleros, 10 med crescentisk glomerulonefrit, 5 med hypertensiv nefroskleros, 5 med lupusnefrit, 4 med interstitiell nefrit, 3 med amyloidos, 3 med ärftlig nefrit, 3 med hematopoietisk stamcellstransplantationsrelaterad nefropati, 2 med postinfektiös akut glomerulonefrit och 2 med membranoproliferativ glomerulonefrit. Det fanns 110 manliga och 92 kvinnliga patienter med en medelålder på (intervall, 16-84) år och ett genomsnittligt systoliskt blodtryck av mmHg, urinproteinnivå av g/gCr, serumcr-nivå av mg/dL, eGFR av mL/min/1,73 m2 och RI av . Det fanns 33 patienter med CKD steg 1, 75 med steg 2, 64 med steg 3, 20 med steg 4 och 10 med steg 5.

3.2. Ultraljudsmätningar av Njurstorlekar

njurlängden var signifikant mindre hos patienter med CKD-steg 5 än hos de med CKD-steg 1 eller 2 (Figur 1). I steg 1 till 4 fanns emellertid ingen tydlig koppling mellan njurstorleken och sjukdomsprogressionen, och njurlängden och cortexområdet visade en svag korrelation med njurfunktionen och histologiska skador (Tabell 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figur 1

förändringar i njurstorlekar baserat på stadier av kronisk njursjukdom (CKD). Njurlängden var signifikant mindre hos patienter med CKD steg 5 än hos dem med CKD steg 1 eller 2 (). Men i CKD-steg 1 till 4 fanns det ingen tydlig koppling mellan sjukdomsstadiet och njurstorleken. * versus steg 1, 2.

3.3. Korrelation av RI med kliniska och histologiska index

däremot ökade RI när CKD-steget utvecklades (Figur 2) och det var korrelerat med njurfunktionen (Figur 3) och histologiska skador (Figur 4), vilket visar den bästa korrelationen med TI-lesioner bland de tre histologiska komponenterna (Tabell 1). RI var också associerat med patientens ålder och systoliskt blodtryck; det var emellertid inte associerat med svårighetsgraden av urinproteinutsöndring. Stegvis multivariat regressionsanalys visade att patientens ålder (, ), eGFR (, ) och TI-poäng (,) var riskfaktorer för ökad RI hos CKD-patienter (,). RI-värden som bäst uppskattade CKD-etapper 2 och CKD-steg 5 var 0,66 (73% känslighet och 73% specificitet) respektive 0,72 (80%, 88%). RI-värden som bäst uppskattade en GS-poäng 2, en as-poäng 2 och en ti-poäng 2 var 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), respektive.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 2

resistivt index (RI) baserat på CKD-steg. En ultraljudsbild av en hälsosam kontroll med CKD steg 1 (a) och av en patient med end-stage renal disease (ESRD) med CKD steg 5 (b). RI ökade med CKD progression () (c). * versus steg 1, 2ux0 versus steg 3, 3ux0 versus steg.

Figur 3

korrelationen mellan RI och njurfunktion. RI visade en korrelation med uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) (, ).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 4

RI och histologiska skador poäng. RI korrelerades med glomeruloskleros (GS), arterioloskleros (AS) och tubulointerstitiella (TI) skador. Den högsta korrelationen visades i TI-lesioner (för GS-poängen; för AS-poängen; och för TI-poängen).

3.4. RI och Njurprognos

alla patienter undersöktes för njurprognos under en median uppföljningsperiod på 38, 5 (intervall, 1-111) månader. Tjugofem patienter (12,4%) uppvisade nedsatt njurfunktion. Av dessa hade 5 (2,5%) en fördubbling av CR-nivåer i serum och 20 (9,9%) utvecklades till ESRD. Patienterna delades in i tre grupper baserat på RI vid njurbiopsi enligt följande: den normala RI-gruppen (, ), hög normal RI-grupp (,) och hög RI-grupp (,). Patienterna i den normala RI-gruppen var yngre och hade högre eGFR och mildare ti-skada än de i de andra två grupperna (Tabell 2). Däremot var patienterna i den höga ri-gruppen mer hypertensiva och hade svårare än de i den normala RI-gruppen, och de hade också lägre eGFR och svårare GS än patienterna i de andra två grupperna. Kaplan-Meier-analys avslöjade att patienterna i hög RI-gruppen hade signifikant sämre prognos än de i de andra grupperna (Figur 5).

Figur 5

Kaplan-Meier-analys för överlevnad från nedgången i njurfunktionen av RI vid njurbiopsi (). Patienter med ri 0.70 (hög RI-grupp) visade signifikant sämre prognos än de med RI < 0,65 (normal RI-grupp) () eller med 0,65 Ri-Ri < 0,70 (hög normal RI-grupp) (). Renal överlevnad i de normala och hög-normala ri-grupperna skilde sig inte signifikant (). 3-års överlevnad för normala, hög-normala och höga ri-grupper var 0,967, 0,843 respektive 0,646.

3.5. Riskfaktorer för försämring av njurfunktionen

univariat analys med Cox proportional hazard model visade att ålder, systoliskt blodtryck, eGFR, urinproteinnivå, histologiska poäng och RI var effektiva prognostiska faktorer för nedsatt njurfunktion och hazard ratio för patienterna med var 5,83 . Multivariat analys med stegvis urval, inklusive alla histologiska parametrar, avslöjade att patientens ålder, urinproteinnivå, låg eGFR och hög GS-poäng var oberoende riskfaktorer för progression av njurdysfunktion (tabell 3). Utvärdering av endast kliniska eller icke-invasiva markörer visade att högt RI vid njurbiopsi, högt systoliskt blodtryck, urinproteinnivå och låg eGFR var oberoende riskfaktorer för progression av nedsatt njurfunktion.

3.6. RI och svar på steroidbehandling

prognostisk utvärdering stratifierad genom användning av steroider gav mer exakt information om njurresultatet i varje RI-grupp (Figur 6). I den normala ri-gruppen, trots tung proteinuri vid njurbiopsi, visade patienterna som genomgick steroidbehandling en hög överlevnadsgrad som liknar dem som inte krävde steroidadministration. Dessutom visade patienterna i den hög-normala RI-gruppen ett utmärkt svar på steroidbehandling och hade föredragna resultat med steroidadministration. Men i hög RI-gruppen förbättrade steroidterapi inte signifikant njuröverlevnad, vilket tyder på dålig respons. Multivariat analys med stegvis urval visade att hög RI vid njurbiopsi, avancerad ålder och glomeruloskleros var oberoende riskfaktorer för dålig prognos hos patienterna som genomgick steroidbehandling. Andelen patienter som administrerades angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-i) eller angiotensin II-receptorblockerare (ARB) var likartade hos patienter med och utan steroidbehandling (64/100 mot 68/102; ).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figur 6

Kaplan-Meier-analys av patienter med olika nivåer av RI stratifierad genom steroidadministration. Patienterna i den höga normala RI-gruppen visade bra svar på steroider. Men i hög RI-gruppen förbättrade steroidbehandling inte signifikant njuröverlevnaden. Den 3-åriga njuröverlevnaden med och utan steroidbehandling var 0,982 respektive 0,947 () i den normala RI-gruppen; 0,957 respektive 0,682 () i den höga normala RI-gruppen; och 0,600 respektive 0,684 () i den höga ri-gruppen.

3.7. Risker för hög-Normal ri-intervall utan steroidbehandling

Njuröverlevnad hos patienterna i normala och hög-normala ri-grupper skilde sig inte signifikant i Total jämförelse. Patienterna i den hög-normala RI-gruppen som inte genomgick steroidbehandling hade dock signifikant sämre prognos än de i den normala RI-gruppen (log-rank-testet), liknande patienterna i hög RI-gruppen (). För patienter i den hög-normala RI-gruppen vid diagnos som inte fick steroidadministrering var hazard ratio för negativt njurresultat 6,82 (95% ki = 1,32–35,15) jämfört med sådana patienter i den normala RI-gruppen.

4. Diskussion

i den aktuella studien utvärderade vi de olika verktygen i resistiv index, mätt med Doppler ultraljud, hos CKD-patienter. Av de studerade ultraljudsindexen var RI den bästa markören för CKD-stadier. RI ökade med CKD-scenen och visade korrelationer med njurfunktion och histologiska skador. Däremot visade njurlängden och cortexområdet endast en svag koppling till njurfunktionen. Njurstorlekar påverkas ofta av patientens kroppsstorlek , och vissa sjukdomstillstånd som diabetisk nefropati, snabbt progressiv glomerulonefrit och amyloid nefropati kan också leda till njurförstoring. Våra resultat föreslog att indexen för njurstorlekar var en dålig indikator på CKD-scenen.

RI visade en korrelation med alla histologiska parametrar, och den högsta korrelationen observerades med TI-lesioner i den aktuella studien. Ikee et al. rapporterade att som visade den bästa föreningen med förhöjda RI . Inkluderingen av en yngre befolkning med relativt mild njurdysfunktion i sin studie (medelålder, år; kreatininclearance, mL/min; och RI, ) kan ha bidragit till olika resultat av deras studie jämfört med de i vår studie. Korrelationen mellan RI och TI-skada oberoende av njurfunktion var ett anmärkningsvärt resultat i vår studie. Interstitiell fibros med tubulär atrofi och förlust av kapillärer är vanliga fynd vid avancerade njurskador, och TI-skador är en histologisk parameter som bäst korrelerar med njurfunktionen . Även om mekanismerna genom vilka TI-skador kan orsaka en ökning av RI förblir okända, kan förändringar i postglomerulära kärl genom interstitiell fibros orsaka ökat motstånd mot njurkortikalt blodflöde, med en efterföljande reduktion av glomerulär perfusion, oberoende av svårighetsgraden av glomeruloskleros . Felaktiga atrofiska tubuler i områdena interstitiell fibros kan också påverka glomerulär funktion. I båda fallen antyder korrelation av RI med njurvävnadsskada att RI kan vara en möjlig indikator på njurvävnadsskador hos CKD-patienter.

av de studerade kliniska indexen var förhöjd RI, proteinuri, hypertoni och låg eGFR oberoende riskfaktorer för CKD-progression. Detta överensstämde med en 4-årig uppföljningsstudie av Sugiura och Wada . Sämre prognos för patienter med ri 0,7 ri än de med lägre RI var också förenlig med andra studier som visar den potentiella betydelsen av RI som en prognostisk indikator . I den normala ri-gruppen, trots att de hade tyngre proteinuri vid njurbiopsi, visade patienter som genomgick steroidbehandling en lika hög överlevnadsgrad som de som inte genomgick steroidbehandling. Det spekulerades i att steroidadministration bidrog till de gynnsamma resultaten genom till exempel minskning av proteinuri och förebyggande av ihållande hypoalbuminemi som kan orsaka hypovolemiskt njursvikt hos nefrotiska patienter. Dessutom visade patienterna i den höga normala RI-gruppen utmärkt svar på steroider; steroidbehandling förbättrade emellertid inte signifikant njurresultatet hos patienterna i hög RI-gruppen. Lägre eGFR och avancerade GS i hög RI-gruppen kan förklara det dåliga svaret på steroidbehandling. Intressant nog hade sjukdomens svårighetsgrad som återspeglades av GS en större inverkan på njurprognosen än sjukdomskroniciteten uppskattad från TI-lesioner. Även om besluten om steroidadministration måste tas noggrant i varje fall anses RI vara användbar inte bara som en prognostisk indikator utan också som en icke-invasiv determinant för indikation för steroider.

slutligen kan ökad RI inte alltid vara ett resultat av nedsatt njurfunktion, och många kardiovaskulära faktorer såsom vaskulär överensstämmelse, pulsatilitet, hjärtfrekvens och administrering av ACE-i eller ARB kan också påverka RI. I denna studie, även om korrelationerna av RI med kliniska och histologiska index inte ändrades även när de stratifierades med användning av ACE-i och/eller ARB, förenades ri med ålder och systoliskt blodtryck med andra studier som visade effekten av arterioskleros på RI . Det kan faktiskt vara svårt att ställa in en absolut normal RI-gräns eftersom den kan variera med patientens ålder och även med många kardiovaskulära faktorer. I denna studie indikerade dock dålig överlevnad hos patienter med högt normalt ri-intervall (0,65–0,7) utan steroidbehandling risker för ökad RI även inom normala gränser. Utvärderingar för arterioskleros, såsom intimal-medial tjocklek av halspulsådern och pulsvåghastighet, skulle vara gynnsam hos CKD-patienter med högt normalt ri. Ytterligare undersökningar med längre uppföljningsperiod skulle kunna bidra till en mer exakt utvärdering av RI: s roller.

5. Slutsatser

RI hos CKD-patienter betraktades som en markör för njurfunktion, histologisk skada och njurprognos och en möjlig determinant för indikation för steroider. Dessutom var CKD-patienter med högt normalt ri–intervall (0,65-0,70) också i riskzonen för negativ njurprognos.

bekräftelse

detta arbete stöddes delvis av ett forskningsbidrag från 2009 Bureau of Social Welfare and Public Health, Tokyo Metropolitan Government.