En introduktion till konkurrerande riskanalyser | Revista Espa Kubologa de Cardiolog (engelska upplagan)

introduktion

konkurrerande risker (Cr) har erkänts som ett speciellt fall av time-to-event-analys sedan 18th century. Ibland har arbetet inom det statistiska eller matematiska området publicerats med nya utvecklingar, inklusive David och Moeschbergers monografi.1 när data blev mer omfattande, tydliga och exakta angående de olika typerna av resultat, återuppstod CR som en avgörande typ av analys inom time-to-event-analys, nödvändig för en bättre förståelse av en sjukdom. Kopplingen mellan de matematiska resultaten och det tillämpade fältet behövde göras. Flera författare har bidragit till förståelsen av CR-situationer.2, 3 andra författare förbättrade och utvecklade tekniker och i vissa fall tillgänglig färdig att använda datorkod för tillämpad statistik.4, 5, 6

introduktion till tid-till-händelse-analys

i många studier observeras resultatet i längdriktningen. På detta sätt observeras varje ämne i kohorten under en tidsperiod tills händelsen inträffar. Till exempel kan händelsen av intresse vara död, hjärtattack eller canceråterfall. Studiens mål kan vara att uppskatta sannolikheten för händelsen eller dess samband med kovariater av intresse som behandling eller ämnesegenskaper. Den statistiska analysen som används kallas time-to-event-analys eller ibland överlevnadsanalys. Den vanligaste metoden för att uppskatta sannolikheten för en händelse är en icke-parametrisk metod som vanligtvis kallas Kaplan-Meier7 (KM) eller produktgräns metod. HUVUDANTAGANDET för KM – uppskattningen för överlevnad är att de censurerade observationerna kommer att uppleva händelsen om de följs tillräckligt länge.

för resten av detta dokument kommer sannolikheten för händelsen att ges snarare än sannolikheten för free-of-event. Till exempel, i stället för Sannolikhet för överlevnad, kommer sannolikheten för död att presenteras, vilket kan uppskattas med hjälp av komplementet till KM-uppskattaren: 1-KM.

introduktion till konkurrerande risker

det är inte ovanligt att en deltagare i en studie upplever mer än en typ av händelse. En CR-situation händer när förekomsten av en typ av händelse ändrar förmågan att observera händelsen av intresse. Miyasaka et al.8 genomförde en studie på en samhällsbaserad kohort av patienter diagnostiserade med förmaksflimmer mellan 1986 och 2000 i Olmsted County, Minnesota, Usa. Det primära resultatet var uppkomsten av demens. Medianuppföljningen var 4,6 år. Andra typer av händelser var stroke och död. Av de 2837 individerna med förmaksflimmer hade 299 demens och 1638 dog vid tidpunkten för analysen. Siffrorna med stroke rapporteras inte och censureras i analysen. Slutsatsen av studien var att förekomsten av demens bland individerna med förmaksflimmer är vanlig (10,5% vid 5 år med KM-metod). Förekomsten av stroke före demens påverkar inte observationen av demens och det är därför inte en CR-händelse. För argumentets skull ignorerar vi det faktum att flera stroke kan orsaka demens. Å andra sidan gör en död utan tidigare demens det omöjligt att observera demens. Därför är en död utan demens en CR-händelse för slutpunkten för demens. Också en allvarlig huvudskada kan betraktas som en CR-händelse eftersom patientens beteendeförändringar kan göra diagnosen demens omöjlig.

en mer subtil CR-situation uppstår i studien utförd av Whalley et al.9 av betydelsen av ekkokardiografi. Denna kohort av 228 äldre symtomatiska patienter genomgick ekokardiografi och följdes för antingen kardiovaskulär sjukhusvistelse eller kardiovaskulär död. Hypotesen var att ekokardiografifunktionerna förutsäger för kardiovaskulär händelse. Huvudresultatet definierades som det sammansatta måttet inklusive kardiovaskulär död och/eller sjukhusvistelse. För denna typ av resultat är en död på grund av andra orsaker än hjärt-kärlsjukdom en CR-händelse och som sådan riskerar en patient inte längre att ha någon av händelserna av intresse.

en 3-Arms, dubbelblind, randomiserad studie genomfördes som spänner över 931 centra och 24 länder för att testa effekten av valsartan vs valsartan+captopril vs captopril ensam (VALIANT)10 på dödlighet av alla orsaker. Totalt uppkom 14 703 patienter efter hjärtinfarkt med vänster ventrikulär dysfunktion och/eller hjärtsvikt 1:1:1 i de 3 armarna. Eftersom någon död ansågs vara en händelse, har denna typ av resultat inte CR. Studien stödde hypotesen att överlevnad i 3-armarna var annorlunda. Gastrointestinal (GI) blödning identifierades emellertid som en allvarlig biverkning i alla 3 armar. Moukarbel et al.11 studerade de möjliga faktorer som kan förutsäga GI-blödning. För denna slutpunkt är död utan GI-blödning en klar CR.

ett ökande antal forskare känner igen förekomsten av CR och behovet av lämpliga tekniker som ska tillämpas. En kohort av 972 patienter med icke-ST-segmenthöjd akut koronarsyndrom mellan 2001 och 2005 studerades av N Ubizez et al.12 ett av målen med studien var att hitta faktorer som är förknippade med rehospitalisering för akut hjärtsvikt. Bland de studerade faktorerna var diabetes, tidigare historia av ischemisk hjärtsjukdom, kroniskt njursvikt, rökhistoria och behandlingshistoria. Författarna erkände möjligheten till CR som död före rehospitalisering och tillämpade korrekt specifika tekniker för att redogöra för CR-situationen.

Melberg et al.13 studerade en kohort av 1234 patienter med symtomatisk kranskärlssjukdom som fick 2 typer av behandlingar: koronar bypass-ympning (n = 594) eller perkutan koronarintervention (n=640). Av de 301 dödsfall som observerades under uppföljningen var 42,5% hjärtdöd och resten var icke-hjärtdöd. Författarna presenterar resultat för dödlighet av alla orsaker såväl som för hjärtdödlighet och icke-hjärtdödlighet. De påpekar att andelen för dödlighet av alla orsaker är summan av andelen hjärt-och icke-hjärtdödlighet som beräknas korrekt med hänsyn till CR. Författarna betonar vikten av att analysera var och en av händelserna av intresse snarare än att kombinera dem till en total dödlighet. Detta ämne beskrivs också på en mer allmän nivå av Mell och Jeong.14

som kan antas från ovanstående exempel är huvudfrågan när CR är närvarande om man ska ignorera CR och censurera observationerna med CR eller att redogöra för CR. När CR ignoreras och CR-observationerna censureras reduceras analysen till ett ”vanligt” tid-till-händelse-scenario. På grund av denna typ av analys och tillgången till programvara känner många forskare till detta tillvägagångssätt, vilket framgår av de tidigare exemplen. Det är emellertid enhälligt överens inte bara bland statistiker2, 15, 16, 17, 18 att uppskattningen av sannolikheten för händelse i detta fall överskattar den sanna sannolikheten. Nästa naturliga fråga är om modelleringen kan utföras inom dessa gränser (ignorerar/censurerar CR). Detta är mer tvetydigt och svårare att förstå. Även om en sådan analys inte kan vara utan värde dess tolkning är nästan alltid förenat med svårigheter. Huvudkravet är att CR-händelsen (vars observationer censurerades och blandades med de sanna censurerade observationerna) måste vara oberoende av händelsen av intresse. Om så är fallet kan resultaten tolkas som effekten av kovariater när CR-händelserna inte existerade. Detta antagande kan emellertid vanligtvis inte göras och kan inte verifieras eller testas. Sammanfattningsvis, varje gång CR-observationerna censureras är uppskattningen av sannolikheten för händelsen felaktig och tolkningen av effekten av kovariater är inte tydlig på grund av bristen på kunskap om oberoende mellan händelsen av intresse och CR-händelse.

när analysen utförs redovisning för CR (och kodas tydligt från händelsen av intresse eller censurering) då är sannolikheten korrekt uppskattad och modelleringen har en enkel tolkning. Det finns inget antagande om självständighet som hindrar tolkningen. Koefficienten för ett kovariat som sålunda uppskattas representerar effekten av det kovariatet på de observerade sannolikheterna.

flera författare19, 20 försökte jämföra de två metoderna när det gäller testens kraft med hjälp av simuleringar. Forskaren måste dock vara medveten om att huvudproblemet ligger i tolkningen av resultaten. Oavsett hur kraftfulla testerna är, måste analysen svara på frågan om studien.

uppskatta sannolikheten för Händelse

det är vanligt att använda KM-metoden för att uppskatta sannolikheten för en händelse. Den typiska formeln för KM-uppskattningen är

, där t1t2t3ni representerar antalet patienter i riskzonen vid tidpunkten ti och di är antalet händelser vid tidpunkten ti.

denna formel kan transformeras genom algebraisk manipulation för att uttrycka sannolikheten för händelse som:

i närvaro av CR finns det minst 2 typer av händelser: händelse av intresse, identifierad med prenumerationen e och den konkurrerande riskhändelsen, identifierad med prenumerationen c. Kalbfleisch och Prentice introducerade formeln för sannolikheten för en händelse av intresse i närvaro av CR:

det är intressant att notera förhållandet mellan (1) och (2). Eftersom di är antalet alla händelser på ti, det kan uppfattas som summan av antalet händelser av intresse dei och antalet CR händelser dci vid tidpunkten ti. Som sådan kan sannolikheten för någon typ av händelse sönderdelas som:

således kan sannolikheten för alla händelser sönderdelas i sannolikheterna för varje typ av händelse.

om 1-KM används för att beräkna sannolikheten för en händelse av intresse i närvaro av CR, ska överlevnad av alla händelser i Formel (2) ersättas med KM-uppskattningen baserad endast på händelserna av intresse. Detta kommer att förspänna resultaten, vilket kommer att visas senare. Huvudantagandet för användningen av KM-metoden är att de censurerade patienterna, om de följs tillräckligt länge, så småningom kommer att uppleva händelsen. Men när KM-metoden används i närvaro av CR, censureras de patienter som upplever andra typer av händelser än händelsen av intresse, även om de inte längre är i riskzonen för händelsen av intresse. Dessutom kan den fina nedbrytningen som ses i (3) inte utföras för 1 KM-formeln.

i tillämpade situationer är det möjligt att det finns flera andra typer av händelser som inte är av intresse. I det här fallet kan alla grupperas under paraplyet av CR-händelser.

det kommer att visas genom ett exempel att användningen av KM-metoden inte är lämplig i närvaro av CR.

beskrivning av exemplet

en dataset som samlats in för att studera de sena effekterna av behandlingen för Hodgkin lymfom kommer att användas för illustration. Huvudresultatet är sjukhusvistelse för hjärtsjukdom. Hodgkin lymfom är en typ av cancer som förekommer mest hos unga vuxna. I sina tidiga skeden är det nästan härdbart, med 10 års total överlevnad på 70%. Således är en kohort av dessa patienter idealisk för att studera de långsiktiga biverkningarna av behandlingen. Datamängden som används här är en delmängd av en större kohort som kommer att rapporteras någon annanstans. Uppgifterna ändras också för att tjäna våra syften. Till exempel, för enkelhet, behöll vi i data endast patienter som hade antingen kemoterapi eller strålning, exklusive de med kombinerad behandling. För att öka graden av CR (död utan hjärtinläggning) inkluderade vi patienter i alla steg. Vissa uppföljnings-och dödsdatum beräknades. På grund av de ändringar som gjordes i data kan inga kliniska slutsatser dras av denna analys. Uppgifterna som presenteras här hänvisar till 689 poster med 93 hjärtinläggningar och 467 dödsfall.

priserna för hjärtinläggning och för dödsfall utan hjärthändelse kommer att beräknas med både KM-metoden (1) och den kumulativa incidensfunktionen (CIF) introducerad av Kalbfleisch och Prentice21 för detta ändamål (2).

Kaplan-Meier-metoden som tillämpas på en konkurrerande risksituation överskattar den verkliga frekvensen av händelsen

Figur 1 presenterar CIF-och 1-KM-uppskattningarna för hjärtinläggning av gruppen som endast behandlats med kemoterapi. Den streckade linjen som motsvarar uppskattningarna på 1 KM Ligger över den heldragna linjen som representerar CIF-uppskattningarna. Det kan visas matematiskt att 1 KM alltid överskattar sannolikheten för händelsen. En vanlig missuppfattning är att 1 KM uppskattningar är korrekta om de två händelserna är oberoende. Oberoende mellan händelser är alltid tveksamt i bästa fall, men även när data simuleras som oberoende händelser finns skillnaden mellan CIF-uppskattningarna och 1 KM. Storleken på skillnaden beror på antalet händelser, både för händelser av intresse och CR händelser. I Miyasaka et al., 8 förekomsten av demens vid 5 år med KM-metoden var 10,5%. Antalet CR (dödsfall) var ungefär tre fjärdedelar av det totala antalet händelser, vilket tyder på att deras uppskattning kan vara mycket större än vad som observeras.

Figur 1. Kumulativ incidensfunktion vs 1-Kaplan-Meier uppskattningar.. CIF, kumulativ incidensfunktion; KM, Kaplan-Meier.

den kumulativa Incidensfunktionen delar upp sannolikheten för varje händelse (Hjärtinläggning eller död) i de ingående sannolikheterna

algebraiskt detta bevisas i (3). För en djupare förståelse av hur det fungerar kommer det dock att visas grafiskt att från sannolikheten för alla händelser deltar en del i CIF för en händelse och den andra till CIF för den andra händelsen. Figur 2a visar sannolikheten för varje händelse: hjärtinläggning eller död utan hjärtinläggning. Figur 2B innehåller endast kurvan mellan 10,7 och 10.85 år, så att stegen är synliga. På varje steg finns en cirkel. De öppna cirklarna visas på trappan där en död observerades medan de fasta cirklarna ligger på trappan där en hjärtinläggning inträffade. Stegen med fasta cirklar deltar i CIF för hjärtinläggning i panel C och de med öppna cirklar deltar i kurvan för döden i Figur 2D. således kommer varje steg att bidra till sannolikheten för händelsen som orsakar det. På detta sätt är sannolikheten för alla händelser vid vilken tidpunkt som helst summan av sannolikheten för händelsen av intresse och sannolikheten för CR. Observera att de sista 3 panelerna (Figur 2B-D) visar samma tidsfönster och har samma längd för y-axeln så att storleken på stegen kan jämföras mellan dem. Tabell 1 visar dessa sannolikheter vid 1, 2, 3, 4 och 5 år.

Figur 2. Fördelningen av sannolikheten för alla händelser i de ingående sannolikheterna. A. sannolikheten för hjärtinläggning eller dödsfall. B. sannolikheten för hjärtinläggning eller död endast för tidsfönstret 10,70-10,85 år. De fasta cirklarna indikerar hjärtinläggning och de öppna cirklarna representerar dödsfall utan hjärtinläggning. C. sannolikheten för hjärt sjukhusvistelse i tidsfönstret 10,70 -10,85 år. D. sannolikheten för dödsfall utan hjärt sjukhusvistelse i tidsfönstret 10.70-10.85.

Tabell 1. Sannolikheten för varje händelse är summan av de ingående sannolikheterna.

eftersom 1-KM överskattar sannolikheten för en händelse, om vi försökte lägga till 1-KM-uppskattningarna för hjärtinläggning till 1-KM för döden skulle vi få en mycket högre hastighet än sannolikheten för någon händelse. I vissa fall är det erhållna antalet ännu större än 1, vilket visar att i närvaro av CR är 1 KM uppskattningar inte ens sannolikheter.

uppskattar den kumulativa Incidensfunktionsmetoden verkligen den korrekta sannolikheten för Händelse?

för detta ändamål simulerades en dataset med 500 poster så att det inte finns någon censurering före 5 år och det finns 2 typer av händelser: typ 1 och 2. Tabell 2 visar för varje typ av händelse det antal som observerats fram till den tidpunkten, råhastigheten och CIF-uppskattningen, som är exakt lika. Jämställdhet händer bara när det inte finns några censurerade observationer fram till den tiden. I närvaro av censurerade observationer inom de rapporterade åren håller jämställdheten inte och det korrekta sättet att uppskatta sannolikheten är CIF och inte råhastigheten.

Tabell 2. Sannolikheten för de två typerna av händelser när det inte finns några censurerade observationer upp till 5 år.

CIF, kumulativ incidensfunktion.

Sammanfattningsvis, för att beräkna sannolikheten för händelse i närvaro av CR måste man använda metoden introducerad av Kalbfleisch och Prentice, vanligtvis kallad den kumulativa incidenskurvan.

modellering

en viktig aspekt i en analys är att testa sambandet mellan en kovariat och händelsen av intresse, antingen ensam eller justering för andra faktorer. I frånvaro av CR uppnås detta rutinmässigt genom att använda Cox proportional hazards (Cox PH) – modellen.22

i närvaro av CR har Cox PH-modellen inte en enkel tolkning. Om tiden till de 2 typerna av händelser kan betraktas som oberoende, kan resultaten tolkas som att visa effekten i situationen när CR inte existerar. Antagandet om självständighet kan dock sällan göras eller testas och därmed är resultaten från Cox PH-modellen vanligtvis inte tolkbara.

fin och grå Modell

fin och Grå6 (F& G) modifierade Cox PH-modellen för att möjliggöra förekomst av CR. Den tekniska modifieringen består i att hålla CR-observationerna i riskuppsättningen med en minskande vikt. På detta sätt modellerar f&g-metoden subdistributionsriskerna. Effekten som uppskattas med f&G-modellen visar nuvarande och verkliga skillnader mellan behandlingsgrupperna när det gäller förhållanden för subdistributionsrisker. Antagandet om proportionalitet av faror är fortfarande ett krav, men det hänvisar naturligtvis till subdistributionsriskerna. F&G-modellen kan rymma tidsberoende koefficienter för att modellera icke-proportionalitet av faror. Denna modell kan tillämpas på både händelsen av intresse (hjärtinläggning) eller CR (död).

Cox PH och F &g-modellerna applicerades på Hodgkins lymfomdataset för att testa behandlingsalternativet för kemoterapi vs strålning. För detta exempel (Tabell 3) skiljer sig resultaten från Cox PH och f&g-modellerna väsentligt (första 2 raderna). Som nämnts ovan är Cox PH-resultaten inte tolkbara och kan inte användas. Den andra raden visar att det finns fler hjärtinläggningar bland strålningsgruppen och den tredje raden visar fler dödsfall bland kemoterapigruppen. Figur 3 visar dessa resultat grafiskt. Det är möjligt att kemoterapi ensam gavs till patienter med mer avancerad sjukdom, och dessa patienter var också mer benägna att dö av sin cancer. Å andra sidan gavs strålning ensam till patienter i ett tidigt skede som levde längre efter Hodgkins lymfomdiagnos. Dessa patienter hade större chans att utveckla sena biverkningar som hjärtsjukdom.

tabell 3. Effekten av behandlingen när Cox proportionella risker och fina och grå modeller används.

CI, konfidensintervall; Cox PH, Cox proportional hazards model; F& G, fin och grå modell; HR, hazard ratio.
riskkvoterna visar ökningen av riskerna för strålningsgruppen jämfört med kemoterapigruppen.

Figur 3. Effekten av behandlingen för hjärtinläggning och för dödsfall.

som framgår av detta exempel är tolkningen av resultat ett samarbete mellan statistikern och läkaren som har en grundlig kunskap om sjukdomen.

närvaron av CR komplicerar både analysen och tolkningen av data. För att läsaren ska kunna tolka resultaten korrekt måste författarna inkludera detaljer om de observerade händelserna även om de kanske inte verkar viktiga vid första anblicken. Därför, när slutpunkten observeras över tiden måste författarna inkludera händelsen av intresse, om det finns möjlighet till CR, hur många patienter upplever någon av dessa typer av händelser och varaktigheten av uppföljningen. I närvaro av CR är det informativt att inkludera analysen för händelsen av intresse samt analysen för CR, eftersom de kompletterar varandra och kan hjälpa till att tolka resultaten.

det logistiska tillvägagångssättet

låt oss först anta att vi befinner oss inom ramen för no CR. När resultatet förväntas ske inom ett kort intervall (t.ex. 1 år) är det valfria verktyget för många forskare logistisk regression. Detta är lämpligt om varje individ i kohorten har minsta uppföljning, i detta fall 1 år. I själva verket kommer uppskattningen för 1 års dödlighet att sammanfalla med uppskattningen av 1 KM. Den temporala brytpunkten måste vara densamma för varje individ i kohorten. Därför, om resultatet av intresse är 1 års dödlighet och 1 individ i kohorten dör vid 1 år och 2 dagar, den personen bör betraktas som ”ingen händelse vid 1 år.”Detta kan minska antalet händelser, vilket innebär en mindre än idealisk analys när många observerade händelser inträffar efter avstängningspunkten.

samma grundregler gäller när CR är närvarande. Alla individer i kohorten måste ha den minsta uppföljningen som valts som tidsgräns, och den avstängningspunkten måste gälla för alla i kohorten. Koefficienterna och p-värdena kommer i allmänhet att ge samma meddelande men kommer inte att vara exakt samma för den logistiska regressionen jämfört med f&G-modellen. Först och främst, i logistisk regression representerar koefficienten loggen för oddsförhållandet, medan i f&G-modellen är det loggen för förhållandet mellan riskerna subdistributions. Dessutom används inte alla händelser i logistisk analys och naturligtvis används en annan modell.

EFFEKTBERÄKNING

när måttet är tid till händelse har effektberäkningen två steg. Det första steget är att beräkna antalet händelser som behövs för att upptäcka en specifik effektstorlek. Därefter beräknas antalet patienter som behövs för att observera det antalet händelser. Det betonades i de tidigare avsnitten att när CR är närvarande är det inte möjligt att observera alla händelser av intresse på grund av förekomsten av CR. Eftersom antalet händelser är centralt i beräkningen av effekt måste extra försiktighet vidtas för att säkerställa att CR beaktas. Om CR inte beaktas kommer studien att vara underpowered och därför sannolikt misslyckad (och eventuellt oetisk).

programvara

open source R-programvaran på CRAN (the Comprehensive r Archive Network) – webbplatsen (http://cran.r-project.org/) erbjuder ett paket (cmprsk) implementerat av Dr. Robert Gray innehåller de nödvändiga verktygen för en fullständig analys redovisning för CR. Således kan man få observerade sannolikhetsdiagram för händelsen av intresse och ett p-värde baserat på Greys test, vilket är ett modifierat logranktest för CR-situation. Inom paketet finns också en funktion för modellering med f&g-metoden. Luca Scruca förbättrade utmatningsleveransen för modelleringsfunktionen för en enklare läsning genom att i paketet inkludera en sammanfattningstypfunktion. Modellen har möjlighet att kontrollera proportionaliteten av faror, och villkor för tidsberoende koefficienter kan inkluderas. Koden kan inte rymma vänster trunkering eller klusterdata. Den vänstra trunkeringen skulle vara användbar för analys av flera/återkommande händelser per patient eller för analys av fallkohort. En kod för fall-kohortstudier utvecklades (Pintilie et al.23) och kan erhållas från författarna. Zhou et al.24 utvidgade f&G-modellen för att rymma stratifierad data och kommer också att ha en version för klusterdata. Vid denna tidpunkt kan koden erhållas från författarna för båda fallen men det är troligt att det kommer att skickas till CRAN.

STATA 11 har nyligen implementerat f &G-modellen. Man måste vara medveten om att graferna som erhållits med STATA är prediktiva snarare än observerade sannolikhetsgrafer. Det finns två varningar när förutsagda kurvor används: a) linjerna kommer alltid att visas som om proportionaliteten av faror är uppfylld, och b) antalet steg i varje kurva kommer att vara större än antalet händelser i varje undergrupp, vilket ger intrycket att det finns fler händelser än det verkligen är.

slutsatser

tillgången på stora datamängder med fullständig uppföljning för flera slutpunkter ökar kontinuerligt. Det finns också ett ökande behov av analyser som handlar om en exakt slutpunkt som dödsfall från hjärtsvikt eller sjukdomskontroll eller kontroll av lokal sjukdom. Alla dessa slutpunkter kan potentiellt ha CR. Därför är det viktigt att CR beaktas från designstadiet till tolkningen av resultaten. Även om Cox PH-modellen kan ha ett begränsat värde när oberoende beaktas, är KM-uppskattningarna inte korrekta och kan inte tolkas. Således måste specifika tekniker som CIF och F&g-modeller som görs tillgängliga i R och delvis i STATA tillämpas.

intressekonflikter

ingen deklarerad.