etikett: ALTABAX – retapamulin salva

12.1 verkningsmekanism

ALTABAX är ett antibakteriellt medel .

12.2 farmakodynamik

i post-hoc-analyser av manuellt överlästa 12-bly EKG från friska försökspersoner (N = 103) observerades inga signifikanta effekter på QT/QTc-intervall efter topisk applicering av retapamulinsalva på intakt och sliten hud. På grund av den låga systemiska exponeringen för retapamulin vid topisk applicering är QT-förlängning osannolik hos patienter .

12.3 Farmakokinetikabsorption

i en studie av friska vuxna försökspersoner, retapamulinsalva, applicerades 1% en gång dagligen på intakt hud (800 cm2 yta) och på sliten hud (200 cm2 yta) under ocklusion i upp till 7 dagar. Systemisk exponering efter topisk applicering av retapamulin genom intakt och sliten hud var låg. Tre procent av blodproverna som erhölls på Dag 1 efter topisk applicering på intakt hud hade mätbara retapamulinkoncentrationer (lägre kvantifieringsgräns 0,5 ng/mL); således kunde Cmax-värden på Dag 1 inte bestämmas. Åttiotvå procent av blodprover som erhölls på dag 7 efter topisk applicering på intakt hud och 97% och 100% av blodprover som erhölls efter topisk applicering på sliten hud på Dag 1 respektive 7 hade mätbara retapamulinkoncentrationer. Medianvärdet för Cmax i plasma efter applicering på 800 cm2 intakt hud var 3,5 ng/mL dag 7 (intervall 1,2 till 7,8 ng / mL). Medianvärdet för Cmax i plasma efter applicering på 200 cm2 av slipad hud var 11,7 ng/mL dag 1 (intervall 5,6 till 22,1 ng/mL) och 9,0 ng/mL dag 7 (intervall 6,7 till 12,8 ng/mL).

plasmaprover erhölls från 380 vuxna patienter och 136 pediatriska patienter (i åldern 2-17 år) som fick topisk behandling med ALTABAX topiskt två gånger dagligen. Elva procent hade mätbara retapamulinkoncentrationer (lägre kvantifieringsgräns 0, 5 ng/mL), varav mediankoncentrationen var 0, 8 ng/mL. Den maximala uppmätta retapamulinkoncentrationen hos vuxna var 10, 7 ng/mL och hos barn var 18, 5 ng/mL.

Distribution

Retapamulin är ungefär 94% bundet till humana plasmaproteiner och proteinbindningen är oberoende av koncentration. Den skenbara distributionsvolymen för retapamulin har inte fastställts hos människa.

Metabolism

in vitro-studier med humana hepatocyter visade att huvudvägarna för metabolism var mono-syresättning och di-syresättning. In vitro-studier med humana levermikrosomer visade att retapamulin metaboliseras i stor utsträckning till många metaboliter, varav de dominerande metaboliseringsvägarna var mono-syresättning och N-demetylering. Det huvudsakliga enzymet som ansvarar för metabolismen av retapamulin i humana levermikrosomer var cytokrom P450 3A4 (CYP3A4).

eliminering

retapamulin eliminering hos människa har inte undersökts på grund av låg systemisk exponering efter topisk applicering.

12.4 mikrobiologi

Retapamulin är ett semisyntetiskt derivat av föreningen pleuromutilin, som isoleras genom jäsning från Clitopilus passeckerianus (tidigare Pleurotus passeckerianus). In vitro-aktivitet av retapamulin mot isolat av Staphylococcus aureus såväl som Streptococcus pyogenes har visats.

antimikrobiell verkningsmekanism

retapamulin hämmar selektivt bakteriell proteinsyntes genom att interagera på ett ställe på 50s-subenheten i bakterieribosomen genom en interaktion som skiljer sig från andra antibiotika. Detta bindningsställe involverar ribosomalt protein L3 och ligger i området för ribosomalt P-ställe och peptidyltransferascentrum. På grund av bindning till denna plats hämmar pleuromutiliner peptidylöverföring, blockerar interaktioner på P-plats och förhindrar normal bildning av aktiva 50s ribosomala subenheter. Retapamulin är bakteriostatiskt mot Staphylococcus aureus och Streptococcus pyogenes vid retapamulin in vitro minsta hämmande koncentration (MIC) för dessa organismer. Vid koncentrationer 1000 gånger in vitro MIC är retapamulin bakteriedödande mot samma organismer. Retapamulin visar ingen i vitrotarget-specifik korsresistens med andra klasser av antibiotika.

mekanismer för minskad känslighet för Retapamulin

In vitro, 2 mekanismer som orsakar minskad känslighet för retapamulin har identifierats, specifikt mutationer i ribosomalt protein L3 eller närvaron av en utflödesmekanism. Minskad känslighet för S. aureus för retapamulin (högsta retapamulin MIC var 2 mcg/mL) utvecklas långsamt in vitro via flerstegsmutationer i L3 efter seriell passage i subhämmande koncentrationer av retapamulin. Det fanns ingen uppenbar behandlingsrelaterad minskning av känsligheten för retapamulin i det kliniska fas 3-programmet. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är inte känd.

Övrigt

baserat på känslighetstestning av buljongmikrodilution in vitro observerades inga skillnader i känslighet för S. aureus för retapamulin oavsett om isolaten var meticillinresistenta eller meticillinkänsliga. Retapamulinkänslighet korrelerade inte med klinisk framgång hos patienter med meticillinresistent S. aureus. Anledningen till detta är inte känd men kan ha påverkats av närvaron av särskilda stammar av S. aureus som har vissa virulensfaktorer, såsom Panton-Valentine Leukocidin (PVL). Vid behandlingssvikt i samband med S. aureus (oavsett meticillinkänslighet) bör närvaron av stammar som har ytterligare virulensfaktorer (såsom PVL) övervägas.

Retapamulin har visats vara aktivt mot följande mikroorganismer, både in vitro och i kliniska prövningar .

aeroba och fakultativa grampositiva bakterier

Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga isolat)

Streptococcus pyogenes

Känslighetstestning

det kliniska mikrobiologiska laboratoriet bör ge kumulativa resultat av in vitro-känslighetstestresultaten för antimikrobiella läkemedel som används på lokala sjukhus och övningsområden till läkaren som periodiska rapporter som beskriver känslighetsprofilen för nosokomiala och samhällsförvärvade patogener. Dessa rapporter bör hjälpa läkaren att välja den mest effektiva antimikrobiella.

Mottaglighetstestteknikerutspädningstekniker

kvantitativa metoder kan användas för att bestämma den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av retapamulin som hämmar tillväxten av bakterierna som testas. MIC ger en uppskattning av bakteriens mottaglighet för retapamulin. MIC bör bestämmas med hjälp av ett standardiserat förfarande.1,2 standardiserade procedurer baseras på en utspädningsmetod (buljong eller agar) eller motsvarande med standardiserade inokulumkoncentrationer och standardiserade koncentrationer av retapamulinpulver.

Diffusionstekniker

kvantitativa metoder som kräver mätning av zondiametrar ger också reproducerbara uppskattningar av bakteriens mottaglighet för antimikrobiella föreningar. Ett sådant standardiserat förfarande kräver användning av standardiserade inokulumkoncentrationer.2,3 denna procedur använder pappersskivor impregnerade med 2 mcg retapamulin för att testa mikroorganismernas mottaglighet för retapamulin.

Tolkningskriterier för känslighetstest

tolkningskriterier för retapamulin in vitro har inte fastställts för detta topiska antimikrobiella medel. Förhållandet mellan resultaten av MIC-och/eller diskdiffusionskänslighetstestet in vitro och den kliniska effekten av retapamulin mot de testade bakterierna bör övervakas.

Kvalitetskontrollparametrar för Känslighetstestning

in vitro känslighetstest kvalitetskontrollparametrar utvecklades för retapamulin så att laboratorier som testar känsligheten hos bakterieisolat för retapamulin kan avgöra om känslighetstestet fungerar korrekt. Standardiserade utspädningstekniker och diffusionsmetoder kräver användning av laboratoriekontrollmikroorganismer för att övervaka de tekniska aspekterna av laboratorieprocedurerna. Standard retapamulinpulver ska ge följande MIC och en 2 mcg retapamulinskiva ska producera följande zondiametrar med de angivna kvalitetskontrollstammarna i tabell 3.

NA = Not applicable.

a Detta kvalitetskontrollområde är tillämpligt med katjonjusterad Mueller-Hintonbuljong med 2-5% lyserat hästblod.

B denna kvalitetskontrollgräns är tillämplig med Mueller-Hinton-agar med 5% fårblod.