hypoxisk pulmonell vasokonstriktion hos människor

Abstrakt

hypoxisk pulmonell vasokonstriktion är den eleganta teorin som lagts fram för mer än sex decennier sedan för att förklara regionala variationer i perfusion i lungan hos vissa djurarter som svar på lokaliserade begränsningar i syresättning. Även om betydande framsteg har gjorts för att beskriva fenomenet på makroskopisk nivå och förklara det på mikroskopisk nivå, är vi långt ifrån ett universellt avtal om processen hos människor. Denna översyn försöker lyfta fram några av de viktiga bevisbaserna för hypoxisk pulmonell vasokonstriktion hos människor och de betydande luckorna i vår kunskap som skulle behöva överbryggas.

1. Introduktion

hypoxisk pulmonell vasokonstriktion (HPV), även om den betraktas som en fysiologisk process som bevarar systemisk syresättning, betraktas också som en patofysiologisk enhet som predisponerar för förhöjda lungartärtoner och efterföljande lunghypertension .

medan processen är etablerad i vissa arter är den långt ifrån avgörande hos människor där den exakta platsen och arten av svaret på hypoxi är föremål för mycket kontrovers och debatt.

återspeglas i detta, även om det är grundligt och omfattande, är dominansen av mycket av de publicerade recensionerna om detta fenomen med djurmodeller av sjukdomsprocessen med lite i vägen för mänskliga data .

i den här översynen försöker vi koncentrera oss på befintliga bevis för HPV hos människor och titta på svar hela vägen från isolerade humana lungceller till kliniska studier på patienter.

2. Mänskliga Isolerade Lungartär Glatta Muskelceller

2.1. Akut hypoxi

lungartärens glatta muskelceller (PASMCs) är belägna över hela längden av lungartärträdet från stora lungartärer till (om än i mindre grad) de mindre arteriolerna .

isolerad PASMC reagerar på hypoxi utan påverkan av omgivande lungparenkym eller systemiska sändare. Detta är ett viktigt begrepp eftersom det har lett till att vissa forskare postulerar att PASMC kan vara syresensorn till varierande syrespänningar . Detta koncept är emellertid fyllt med problem, inte minst för att lungartärerna, även de mindre prekapillära arteriolerna, är avlägsna från alveolen där gasutbyte sker .

trots detta fortsätter mekanismerna bakom det hypoxiska svaret i PASMCs att vara spännande.

kalcium spelar en viktig roll i detta svar. Intracellulärt kalcium ökas i isolerade humana PASMCs utsatta för akut hypoxi (<5 minuter).

till exempel Tang et al., med användning av en blandning av funktionell farmakologi och genknockout-tekniker, har visat att denna akuta hypoxisk-kalciumökning i humana PASMCs i mindre grad är beroende av spänningsstyrda kalciumkanaler (hämning av vilken dämpade de hypoxiska kalciumrelaterade ökningarna med 30%) och i högre grad på andra transmembrankanaler såsom transient receptor potential (TRP) kanaler (hämning av vilken dämpade svaret med 60%) . Vidare spelar subtypen av TRP-kanalen en viktig roll. Hämning av butiksdrivna TRP-kanaler såsom TRPC1, som fungerar beroende av utarmning av intracellulära kalciumbutiker, dämpade det hypoxiska kalciumsvaret i mindre grad än TRPC6-kanaler som är ligandstyrda.

Meng et al. har visat att denna hypoxiska kalciumökning hämmas av arakidonsyra (AA) som avsevärt dämpade kalciumökningen . Uppdelning av det AA med Cyklo-oxygenas-2 (COX) förbättrade det hypoxiska kalciumsvaret, vilket tyder på att AA själv medierar dämpningen av det hypoxiska kalciumsvaret snarare än dess derivat. Intressant är att en av hämmarna för denna AA-medierade hämning är diacylglycerol som tillfälligt är en ligand av TRPC6-kanalen som möjligen antyder en länk mellan AA och receptorstyrda TRP-kanaler vid reglering av kalciumsvaret mot hypoxi hos humana PASMCs.

djurstudier har bekräftat vikten av TRP-kanaler i både den akuta och kroniska hypoxiresponsregleringen . Till exempel vid kronisk hypoxisk exponering (3-4 veckor) modeller av lunghypertension hos möss, Xia et al. bekräftade att i närvaro av antagonister av TRP-kanalen TRPV4 var det ett reducerat vasokonstriktivt svar på vissa stimulanser såsom serotonin . Samma grupp hade tidigare funnit att TRPV4 i råtta PA är den enda kanalen uppreglerad av kronisk hypoxi som var associerad med förbättrad TRPV4-beroende tillströmning i PASMCs och utseendet på en intravaskulär tryckaktiverad MyoGen ton .

andra viktiga budbärare förutom kalcium är reaktiva syrearter (ROS) utvecklade som svar på förändringar i syrespänning. Mehta et al. har visat att under ihållande hypoxiska förhållanden (1-4 timmar) minskas ROS inom humana PASMCs . De noterade också att normoxisk ROS-syntes huvudsakligen är mitokondriell i ursprung inom dessa celler, vilket tyder på att mitokondrier kan spela en central roll i regleringen av det akuta hypoxiska svaret i dessa celler.

anmärkningsvärt jämförde de svaret på humana kransartärens glatta muskelceller som också visade en minskning av ROS, men som vi vet utvidgas systemiska artärer till hypoxi i motsats till det som föreslagits i deras lungkusiner. Varför detta differentiella kontraktila svar på ett liknande intracellulärt fenomen existerar inom samma art är fortfarande ett mysterium.

dessa mänskliga resultat står i kontrast till vissa djurmodeller av akut hypoxi som visar en ökning av till exempel superoxidfrisättning från komplex III av glatta muskelceller. Dessa oxidantsignaler diffunderar in i cytosolen och utlöser ökningar av intracellulärt kalcium som orsakar akut hypoxisk pulmonell vasokonstriktion .

det måste dock noteras att de ovan nämnda experimenten undvek att testa PASMC-sammandragningar isolerat i sig och försökte snarare fastställa de intracellulära signalresponserna. Därför kan man inte bekräfta om respektive förändringar i meddelandevägar manifesteras som en sammandragning eller dilatation. Detta är viktigt eftersom många av de odlade cellerna har kommit från företag med små detaljer i manuskripten om ursprungsplatsen för dessa celler: vare sig de kommer från större lungledningsartärer eller från mindre arterioler eller en blandning. Större konduktansartärer, som vi vet från djur-och humanstudier, svarar annorlunda på hypoxi jämfört med resistensartärer. Förståligt är det tekniskt svårt att bedöma kontraktilitet i enskilda celler, men det finns metoder som har använts i djurmodeller av HPV inklusive spänningskrafter som genereras av celler som odlas på en flexibel tillväxtyta (polymeriserad polydimetylsiloxan) som manifesterar sig som rynkor och snedvridningar av ytan under cellerna eller från mätningar av myosin lätt kedja fosforylering .

2.2. Kronisk hypoxi

tomten tjocknar när man rör sig bort från akut hypoxi till mer kroniska hypoxiska förolämpningar. Wu et al. har visat att även om akut hypoxi (5-10 minuter) stimulerar en minskning av ROS, ökar kronisk hypoxi (48 timmar) faktiskt ROS-produktionen i humana PASMCs . Detta pekar på en potentiell skillnad på subcellulär nivå svar på akut och kronisk hypoxi som kan förklara de fenotypiska förändringar som ses vid akut hypoxi (vasokonstriktion) och kronisk hypoxi (vaskulär ombyggnad).

Nyckelregulatorer för vaskulär ombyggnad som svar på kronisk hypoxi inkluderar Rho Gtpas-familjen av proteiner. De är involverade i celladhesion, migration och proliferation. En estetisk studie av Wojciak-Stothard et al. demonstrerade hos humana PASMCs att Rho B-nivåerna ökade signifikant vid akut hypoxi (30 minuter–4 timmar) . Denna ökning sammanföll med en ökning av cytoskeletonremodellering inom humana PASMCs (representerad av en ökning av stressfiberbildning). Författarna visade vidare att denna ökning kunde efterliknas i normoxiska förhållanden genom att inducera överuttryck av Rho B som antyder Rho B: s betydande roll i denna process.

för att cementera den roll som Rho GTPase-familjen spelar, Yu et al. har visat att Rho-Kinas a (ROCK) uttryck ökades under långvariga perioder av akut hypoxi (4-12 timmar) hos humana PASMCs, vilket innebär att hypoxi kan påverka Rho a/ROCKVÄGEN, implicit i glatt muskelproliferation som kan redogöra för hypoxisk lunghypertension som ses i kroniska modeller sekundärt till ombyggnad .

det är värt att notera att graden av akut hypoxi (0% -5% ) och definitioner av akut hypoxi och kronisk hypoxi är varierande vilket kan ge upphov till inkonsekvenser. En del av problemet för detta är att det som kan vara akut hos vissa djur kan vara kroniskt hos andra, och detta kan redogöra för variationen i mänskliga studier.

därför kan framtida experiment fokusera på att fastställa de faktiska differentiella kontraktila svaren hos isolerade celler odlade från olika ställen i lungartärträdet med konsekventa grader och varaktigheter av hypoxi.

3. Humana isolerade Lungartärendotelceller

isolerade humana lungartärendotelceller (PAECs) är en viktig källa till kväveoxid (NO) produktion i lungcirkulationen via endotel kväveoxidsyntas (eNOS). Experiment som tittar på effekten av hypoxi på endotelceller har huvudsakligen varit avseende mer långvarig hypoxisk exponering (48 timmar). Takemoto et al. har berättat en fortsättning av Rho-berättelsen genom att demonstrera denna kroniska hypoxi är förknippad med en ökning av BERGUTTRYCK med en samtidig minskning av Enos mRNA och proteinuttryck i humana PAECs . Det faktum att Enos ökade genom att blockera berg med sin selektiva hämmare, hydroxifasudil, visade att Enos kan vara beroende av berg.

Ghrelin är känt för att ha skyddande effekter på endotelceller som är notoriskt bräckliga enheter. Yang et al. har visat att hypoxi i 24 timmar minskar mänsklig paec-livskraft, och detta förhindras genom förbehandling med ghrelin . Subanalys avslöjade att ghrelin ökade ingen utsöndring och Enos fosforylering under hypoxiska förhållanden.

eftersom NO är en potent vasodilator, skulle Enos-hämning logiskt föreslå att vasokonstriktiv-vasodilatationsbalansen kan förskjutas i kronisk hypoxi mot förträngning genom att minska NO-produktionen.

trots detta, Beleslin-Usboki USBC et al. har visat att kronisk hypoxi (48 timmar) faktiskt orsakar en ökning av ingen produktion inom mänskliga PAECs . I överensstämmelse med ovannämnda data visade de emellertid en minskning av Enos. Denna ökning av kväveoxid har bekräftats i en annan studie av Krotova et al. vilket visade att hypoxi ökade NO i humana lungmikrovaskulära endotelceller . Så var skulle denna ökning i NO komma ifrån? Det verkar som om det finns en ökning av andra nos-enzymer, särskilt inducerbara NOS (iNOS). Således verkar det som om kroppen kan försöka kompensera för den konstriktiva ombyggnaden som ses i PASMCs som svar på kronisk hypoxi genom att inducera frisättning av dilatoriska mediatorer såsom NO från PAECs via iNOS.

när det gäller proliferation av PAECs, i motsats till PASMCs som har visat sig proliferera under långa perioder av hypoxi (2-7 dagar), har Yu och Hales visat att mänskliga PAECs inte prolifererar under hypoxiska förhållanden . Detta innebär att mänskliga PASMCs kan trivas under hypoxiska stimuli i motsats till mänskliga PAECs som buktar för deras bräcklighet under liknande förhållanden.

studier har också visat att PAECs, under hypoxiska förhållanden, ökar deras permeabilitet . Perivaskulärt ödem kan bidra till förändringar i lungkärlmotstånd, men detta skulle bero på passiv kompression snarare än aktiv hypoxisk vasokonstriktion.

figurerna 1 och 2 ger en översikt över de mekanismer genom vilka akut och kronisk hypoxi påverkar mänskliga lungceller.

Figur 1

mekanismer för akut hypoxisk pulmonell vasokonstriktion i humana lungartär glatta muskelceller.

Figur 2

vaskulär ombyggnad som svar på kronisk hypoxi i humana lungartärens släta celler och endotelceller.

4. Mänskliga Lungartärringar och remsor

studier på humana lungartärremsor (HPASs) och ringar (Hpar) har varit mindre konsekventa än studier på isolerade celler. Majoriteten av vävnaden togs från friska delar av lungan från patienter som genomgick lobektomier för lungcancer.

Hoshino et al. visat att i HPASs inträffade mycket litet svar på akut hypoxisk stimulering (<5 minuter) när artärer (< 5 mm diameter) fick vila naturligt med en spänning på 2 g . Men när artärer prestimulerades med histamin, begränsades de till hypoxi. Svaret dämpades signifikant av föreningar såsom HA 1004 som är en hämmare av cykliska nukleotid – och kalmodulinberoende proteinkinaser samt dämpning genom utarmning av intracellulärt kalcium.

denna nödvändighet för prestimulering verkar vara ett vanligt tema med HPARs också. Demiryurek et al. har visat att förkontrakterade ringar sammandra till akut hypoxi på ett sätt som är beroende av närvaron av endotelet som denuding endotelet resulterade i en markant reducerad hypoxisk kärlsammandragande svar .

emellertid Ohe et al. har visat att mindre Hpar (<2 mm) behöver inte ha någon grad av prestimulering och kunde begränsa sig till hypoxi i sitt naturliga vilotillstånd på ett kalciumberoende sätt .

vi har visat att ostimulerad större HPAR (medeldiameter 4 mm) utvidgas till hypoxi (0% ) på ett Kväveoxidoberoende sätt och förtränger till hyperoxi (95% ) på ett spänningsstyrt kalciumberoende sätt .

det är oklart varför en viss grad av prestimulering är motiverad i vissa studier och inte andra, särskilt som vi just har sett att mänskliga PASMCs har förändringar i intracellulärt kalcium och andra 2nd messenger-komponenter utan att använda prestimulering.

en orsak till variationen i resultaten kan vara på grund av de patienter från vilka proverna tas från. Dessa är lungcancerpatienter med varierande grader av andra lung-och systemiska störningar. Studier har visat att det finns betydande skillnader i hpars-responsen hos patienter med olika lungsjukdomar. Till exempel Fall et al. visade att patienter på bronkodilatorterapier hade större sammandragning till noradrenalin och större avslappning till acetylkolin jämfört med patienter utan bronkodilatorbehov .

detta verkar stödjas av det faktum att Pienado et al. har funnit att hos patienter med KOL (dvs. de som har långvarig bronkodilatorbehandling) finns det en ökning av uttrycket av vissa kaliumkanaler såsom BKCa inom Hpar: er som var positivt korrelerade till en högre grad av förträngning som svar på hypoxi (igen i närvaro av preconstriction) .

det är därför uppenbart att ytterligare arbete måste göras på mänskliga lungartärringar för att belysa om andra tillstånd än prestimulering eller redan existerande lungsjukdom (och associerade farmakologiska medel) spelar en roll för att variera svaret på hypoxi.

5. Isolerade Lungmodeller

ett sätt på vilket problemen med platsen för HPV och isolerade svar på lungcirkulationen kan övervinnas skulle vara med isolerade perfuserade och ventilerade humana lungmodeller. Även om det är omfattande forskat på djur, har isolerade lungmodeller ännu inte underbyggts hos människor. Genom att ventilera luftvägarna med varierande koncentrationer av syre och övervaka luftvägs-och lungartärtryck kan man undersöka det totala lungartärsvaret över kärlträdet utan systemisk hjärtutgångsstörning och bidraget från systemiska hormonella effekter.

ett nyfiken bidrag till upphöjt lungartärtryck kan vara komprimeringen av den omgivande parenkymvävnaden som svar på hypoxi som har visats i djur-och humanstudier . Genom att mäta viktförändringar i den isolerade lung-och bronkialutvidgningen kunde man teoretiskt utvärdera hur mycket komprimerande effekt ödem respektive bronkialtryck spelar på den omgivande lungkärlen.

en indirekt utvärdering av reaktion på syreförändringar i den isolerade lungan har kommit som en biprodukt av ex vivo lungperfusion (EVLP) strategier för givarlungoptimering före transplantation till patienter. EVLP möjliggör förbättring av lungfysiologi i lungor som annars inte skulle övervägas för transplantation i en ålder av begränsad donatorförsörjning. George et al. har visat att lungartärtrycket stiger vid reperfusion av explanterade lungor från patienter i EVLP och att denna ökning är störst när den initiala perioden av ischemi var störst . Det finns emellertid ännu lite data om effekten av hypoxi-reoxygenering via ventilation av den explanterade lungan med varierande grader av syre, och detta skulle vara intressant att titta på för att utvärdera den efterföljande effekten på lungartärtryck.

6. Akuta hypoxiska utmaningar hos patienter

mätning av förändringar i lungartärtryck som svar på att variera den inspirerade syrekoncentrationen () hos ventilerade patienter har gett värdefulla resultat i den kumulativa effekten av hypoxi-reoxygenering på både lung-och systemcirkulationen.

historiskt, på 1950-och 1960-talet när mycket av intresset tog fart, fanns det faktiskt mycket motstridiga bevis som styr effekterna av ensidig hypoxi (ventilera en lunga med hypoxi och den andra med normoxi eller hyperoxi) på lungcirkulationen. Fishman et al. från New York utvecklade en metod 1955 som kombinerar bronkospirometri, där varje lunga andas en specifikt utvald syreblandning, hjärtkateterisering och arteriell kanylering för att tillämpa Fick-principen för att mäta blodflödet i varje lunga såväl som totalt blodflöde utöver lungartärtryck hos 6 anestetiserade manliga patienter som genomgår lungresektion . De fann att genom att kontrollera en lunga med en hyperoxisk (25-33%) och utsätta en annan för normoxi följt av hypoxi (10-12%) i 25 minuter, var det ingen förändring i blodflödet till antingen lunga eller några förändringar i lungvaskulärt tryck.

detta står i kontrast till Defares et al. från Sverige, som 1958 använde en liknande teknik men denna gång i 12 normala försökspersoner, och de fann att blodflödet till den hypoxiska lungan sjönk från 55% till 33% under en liknande period och att koncentrationen av hypoxi från Fishmans studie också . De resonerade att denna skillnad mellan resultaten kunde hänföras till det faktum att Fishman använde patienter som diagnostiserades med tuberkulos eller misstänkta bronkogena karcinom medan Defares patienter var friska frivilliga.

Defares grupp upprepade senare experimentet i den laterala decubituspositionen i motsats till ämnet i den bakre positionen (som i fallet med tidigare experiment). De visade att denna hypoxiska omfördelning av blodflödet inte är kraftfullt för att övervinna gravitationseffekterna av blodavledning från den övre lungan till den nedre lungan i lateral thorakotomiposition .

en av ledarna inom detta experimentella område, Hedenstierna, jämförde flöden i den hypoxiska ( = 8% -12%) lungan till den kontralaterala hyperoxiska (=100%) lungan hos patienter och fann att även om det fanns en signifikant minskning av det relativa blodflödet till den hypoxiska lungan (utan förändring i Total hjärtproduktion), var det ingen förändring i lungartärtrycket . Intressant fann de att ge en lunghyperoxi och en annan normoxi gjorde ingen skillnad för relativa lungflöden och lungartärtryck som strider mot vissa djurmodeller som visar hyperoxisk vasodilation och andra som antyder syrefri radikal frisättning från hyperoxi kan stimulera vasokonstriktion .

resultaten av regional blodflödesfördelning har upprepats av Morrell et al. utan hjärtutgångsstudier och utan användning av allmänbedövning men med användning av radiomärkta isotoper och scintigrafisk lungavbildning under lokalbedövningsförhållanden genom att använda bronkoskopiska tekniker med korta perioder av selektiv lobar ocklusion . Resultaten har varit liknande allmänna anestesistudier. En potentiell förvirrande faktor är emellertid att partialtrycket av koldioxid ökade i det ockluderade loben/segmentet, och detta kan bidra till ett vasokonstriktivt svar utöver den regionala hypoxin.

från de ovan nämnda experimenten finns det en uppenbar implikation att minskad regional perfusion i hypoxi motsvarar en hypoxisk vasokonstriktion även om detta inte har visats direkt i dessa studier.

när det gäller modulatorer av detta hypoxiska svar, eftersom majoriteten av dessa studier har gjorts av narkosläkare, hade de en förkonditionerad disposition för att undersöka effekten av anestetiska reagens på denna omfördelningseffekt. Hedenstiernas grupp hade mätt regionalt lungblodflöde som svar på ensidig hypoxi i närvaro av kliniska doser av underhållsanestetiskt medel isofluoran (1% och 1,5%) och fann att det inte hade någon effekt på den hypoxiska omfördelningen av blodflödet .

man kan inte låta bli att vara skeptisk från tidigare data med avseende på en lokal modulering av HPV. Om blodflödet verkligen omfördelas som svar på hypoxi med hypoxiska segment och normoxiska/relativt hyperoxiska segment som utvidgas, måste det finnas en viss grad av central kontroll antingen inom lungcirkulationen eller i kroppen i stort. I motsats till denna teori om ett kompensatoriskt vasodilatationssvar i den ventilerade/hyperoxiska lungan skulle emellertid uppfattningen att den normala friska mänskliga lungan har en försumbar viloton och därmed inte skulle kunna utvidgas ytterligare vilket framgår av bristen på vasodilaterande svar på inandad kväveoxid i de ämnen som andas luft .

med avseende på global hypoxi, en studie av Talbot et al. visade att om patienter fick global hypoxi i 4 timmar via en hyperbarisk kammare utan anestesi, var det en ökning av tricuspidtryckgradienten mätt med ekokardiografi . Tricuspid tryckgradient är ett validerat mått på pulmonell vaskulär ton även om det är beroende av många faktorer, inte minst kravet på en viss grad av tricuspid regurgitation. Ändå verkar denna lilla studie bestående av 9 patienter visa att global hypoxi, i motsats till regional hypoxi, skulle orsaka en nettoökning av pulmonell vaskulär ton.

Cargill och Lipworth, med användning av en liknande metod för att mäta förändringar i pulmonell vaskulär ton, fann att rendering av friska frivilliga globalt hypoxiska under korta perioder (30 minuter) genom inandning av hypoxiska gasblandningar ökade tricuspid-tryckgradienten . Denna ökning dämpades signifikant genom infusion av patienter med hjärnnatriuretisk peptid men inte atriell natriuretisk peptid före den hypoxiska utmaningen.

denna ökning av PVR som svar på global hypoxi verkar stödjas av en liknande studie av Dorrington et al. i vilka 6 friska frivilliga fick en längre period av global hypoxi 5-8 timmar i en hyperbarisk kammare, mätning av pulmonell vaskulär resistans (PVR) på ett mer invasivt sätt med hjälp av en lungartärkateter . De fann att PVR ökade mer än dubbelt inom ett par timmar av hypoxisk exponering, och detta vändes vid normoxi.

Frostell et al., i vakna friska försökspersoner, visade att global inandning av en hypoxisk gasblandning i endast 6 minuter resulterade i en ökning av det genomsnittliga lungartärtrycket . Viktigt var dock att detta åtföljdes av en signifikant ökning av hjärtutgången, vilket antyder att HPV kanske inte är det enda svaret på hypoxi men det finns ett systemiskt hjärtrespons som också bidrar till det upphöjda lungartärtrycket (PAPs) som en följd av hypoxi. Frostell fann också att denna ökning av PAPs dämpades av kväveoxid, även om detta motverkar HPV eller bara vasodilaterande oberoende återstår att belysas.

Global hypoxi verkar därför påverka lungartärtrycket i högre grad än regional hypoxi och syresatta distrikt i lungan kan kompensera för misstänkt HPV också medan global hypoxi, det verkar, genom en blandning av ökad hjärtproduktion (systemisk kontroll) och förhöjd lungton (lungkontroll) förskjuter balansen mot reversibel lunghypertension.

7. Studier på patienter med kronisk luftvägssjukdom

det anses allmänt att lunghypertoni associerad med kronisk hypoxi beror mer på vaskulär ombyggnad, hypervolemi, polycytemi och ökad blodviskositet snarare än HPV i sig. De första kända observationerna dokumenterade av Penaloza och Arias-Stella visade att även om peruaner i allmänhet är födda med höger ventrikulär hypertrofi och förhöjda vilande lung -, artärtryck, visar de som förblir på havsnivå en snabb reversering av dessa fenomen medan de som återstår i höga höjder visar liten regression av dessa egenskaper . Obduktion av dessa individer avslöjade att denna PAH troligen berodde på förtjockningen av de muskulösa skikten i lungartärträdet. De mätte partiella tryck och mättnader hos dessa invånare och drog slutsatsen att det fanns ett direkt orsakssamband mellan hypoxi och PAH.

även om detta är ett viktigt resultat kan det vara ett associativt fenomen snarare än ett orsakssamband. Det är till exempel inte så enkelt som detta eftersom syrekoncentrationen inte är den enda förändringen när man flyttar till högre höjder, det finns förändringar i andra atmosfäriska och ekologiska faktorer. Vidare visar andra människor som bor i höga höjder som tibetaner varken upphöjda lungartärtryck eller några strukturella avvikelser i lungartärträdet . Denna skillnad kan bero på evolutionära faktorer eftersom tibetaner har befolkat de höga höjderna under mycket längre tid och därför är mycket bättre anpassade till de resulterande hypoxiska förhållandena jämfört med peruaner. Denna förklaring är dock fortfarande hypotetisk.

studier på patienter med kronisk lungsjukdom har visat möjlig förekomst av HPV som kontrollerar regionalt lungblodflöde. Till exempel Santos et al. har visat att hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol) förbättrades spridningen av blodflödet dramatiskt vid administrering av 100% syre, författarna föreskriver därmed att HPV som redan fanns hos dessa patienter lindrades . Även om detta är ett derivatfynd som HPV finns hos dessa patienter, är det intressant att notera att även i de kroniska stadierna av hypoxi verkar HPV vara åtminstone delvis reversibel.

en annan intressant grupp av patienter är de med obstruktiv sömn apnoea (OSA). Boyson et al. visat att patienter som har episoder av apnoea under natten har associerat stiger i lungartärtryck, och detta var i sällskap med små fluktuationer i syremättnader . OSA-patienter har emellertid lunghypertension under dagtid också när de inte är apnoeiska , vilket tyder på hypoxi i samband med perioder av apnoea är inte ett enkelt svar på stigningarna i PAP men andra komplexa fysiologiska och strukturella faktorer kan vara inblandade.

8. Slutsatser och framtida riktningar

hypoxisk pulmonell vasokonstriktion är ett märkligt fenomen där snarare än de vanliga negativa återkopplingsmekanismerna på plats i den systemiska cirkulationen för att förbättra syretillförseln i tider av knapphet, försöker lungan snarare att stänga av saker helt. Djurstudier har lagt grunden för att undersöka grundläggande och komplexa vägar som kan förklara denna enhet.

men det finns nya inkonsekvenser. Till exempel har det varit en upptagenhet med syreavkänningsmekanismen bosatt i den normalt hypoxiska lungartären när den faktiskt är mil bort (relativt) från alveolen där gasutbyte sker. Nya djurstudier har gett insikter i den sensoriska apparaten som lever i det kapillär-alveolära nätverket vilket skulle ge mer logisk mening, och detta bör stimulera mänsklig forskning på detta område .

dessutom , eftersom det finns betydande interspecies skillnader i svaren från lungartärträdet till hypoxi och vissa arter motsäger HPV helt, måste det finnas en större drivkraft för att bygga på befintliga värdefulla mänskliga data för att fastställa det exakta svaret från mänskliga lungartärer till hypoxi och under vilka förhållanden.

de två största problemen med detta är för det första att det finns en brist på mänsklig vävnad och de centra som kan få vävnad från kirurgi är inte nödvändigtvis centren med den senaste tekniken för att undersöka proverna. För det andra har vi sett att variationen i svaret på syre även inom människor kan bero på skillnaderna mellan ”friska” patienter och de med signifikant lungsjukdom; invasiva undersökningar av friska försökspersoner skulle presentera många etiska och logistiska överväganden . Därför måste de exemplariska forskarna med värdefull expertis inom djurmodeller av HPV och tekniska metoder tillåtas att samarbeta med kliniker som har tillgång till de primära patientproverna.

Sammanfattningsvis, trots de framsteg som gjorts i kräsna HPV i naturen, mekanismerna bakom cellulär, vävnad, organ och hela kroppen svar på hypoxi hos människor förblir i sin linda.

intressekonflikt

författarna förklarar ingen intressekonflikt.

bekräftelse

författarna tackar Jia Yueh Wong för att hjälpa till med diagrammen.