Ido-Hämmarutveckling visar färska tecken på liv över tumörtyper

i den pågående sökningen efter nya immunterapier som kan konkurrera eller överträffa effekten av immunkontrollinhibitorer (ICIs), läkemedel som riktar sig mot IDO1—ett nyckelenzym i tryptofanmetabolism—har varit ett stort fokus de senaste åren.

ledande kandidat epacadostat tycktes erbjuda betydande potential i kombination med PD-1—inriktning ICI pembrolizumab (Keytruda), och Incyte Corporation avancerade regimen snabbt in i kliniska fas III-studier.1

andra läkemedelsföretag dykade också in i fältet. En annan framgångshistoria för immunterapi verkade nära förestående tills misslyckandet med ECHO – 301-försöket testade kombinationen av epacadostat och pembrolizumab2 skickade chockvågor genom fältet.

efter dessa negativa resultat tog Incyte en slägga till sitt IDO-hämmarprogram och stoppade inskrivningen över en rad pågående pivotala studier.3 ångesten sprids. Bristol-Myers Squibb genomförde en fullständig översyn av sitt IDO-hämmarprogram,4-6 Och det var den sista spiken i kistan för ett preliminärt Ido-samarbete mellan Genentech och NewLink Genetics, en allians som hade drabbats av egna bakslag de senaste åren.7,8

ECHO – 301-studien kan fungera som en försiktighetshistoria mot att rusa in i otillräckligt planerad klinisk testning av ett medel med begränsade och suboptimala prekliniska data. Vissa utredare har hävdat att dessa varningar bör övervägas” när man väger konsekvenserna av denna försök mot den övergripande potentialen ” av medel som hämmar IDO och TDO, ett annat tryptofan-kataboliserande enzym. Den snabba kliniska utvecklingen kan ha kommit på bekostnad av en grundlig förståelse av denna mycket komplexa väg och dess nyanserade roll i cancerutveckling.9

dessa svårigheter har dock inte avskräckt nya aktörer på fältet. Flera företag utvecklar ido1-hämmare med en ny verkningsmekanism.10-12

dubbla hämmare av IDO1 och TDO utvecklas också för att hantera funktionell redundans mellan dessa enzymer, en potentiell mekanism för resistens mot ido1-hämning. Andra studier undersöker alternativa sätt att rikta in sig på den bredare vägen för tryptofanmetabolism som ido1 reglerar.9

figur. Rollen av IDO1 i Tumörmikromiljö17 (Klicka för att förstora)

utnyttja en essentiell aminosyra

Tryptofan är den sällsynta av de essentiella aminosyrorna—de som måste förvärvas genom kosten—och som sådan är dess metabolism tätt reglerad.13 flera biokemiska vägar är involverade i tryptofannedbrytning, men kynurenin (KYN) – vägen dominerar och omvandlar tryptofan till biologiskt aktiva metaboliter, inklusive den eponymous KYN.13-17

det hastighetsbegränsande steget i denna väg innefattar flera heminnehållande metalloenzymer: IDO1, eller indoleamin 2,3-dioxygenas 1; den närbesläktade IDO2; och TDO, eller tryptofan 2,3-dioxygenas. Alla 3 enzymer katalyserar samma reaktion, men i olika vävnadstyper. TDO uttrycks mest i levern och är den viktigaste medlaren för lever tryptofanmetabolism. IDO1 har ett bredare uttryck än TDO och IDO2 och känner igen andra indolinnehållande substrat förutom tryptofan. IDO2 är också mycket mindre väl studerat än de andra enzymerna.13-18

Ido och TDO-uttryck regleras av en rad näringsmässiga och inflammatoriska signaler. TDO kan aktiveras av tryptofan, kolesterol, prostaglandin E2 och andra, medan regulatorer av IDO-aktivitet inkluderar interferon gamma, interleukin 6 och tumörnekrosfaktor alfa.13-17

IDO-medierad tryptofanutarmning har 3 stora nedströmseffekter. Först aktiverar den general control nonderepressible 2 (GCN2), ett serin/treoninkinas som känner av aminosyrabrist och fosforylerar eukaryot translation initieringsfaktor 2 alfa, vilket leder till minskad proteinproduktion och inducerande apoptos av effektor T (Teff) – celler.13-17

för det andra hämmar IDO-medierad tryptofanmetabolism en huvudregulator för metabolism, mTOR, som matar in i ett nätverk av aminosyrasensorer, vilket indikerar för cellen att den tillgängliga tillförseln av tryptofan är låg. Tredje och sista aktiverar den arylkolvätereceptorn (AhR), en transkriptionsfaktor som styr funktionen hos en mängd immunceller. Genom att lägga till komplexiteten kan AhR själv aktivera IDO1, både direkt och indirekt, vilket skapar en positiv regulatorisk återkopplingsslinga13-17 (Figure17).

IDO: s immunsuppressiva Roll

ökad tryptofanmetabolism i avancerade cancerformer noterades först på 1950-talet,19 men detta förblev en relativt Obskyr observation tills IDO var kopplad till immunsuppression, vilket tyder på att cancerceller kapade denna immunsuppressiva aktivitet för att undvika immundetektering.13,18

IDO1 överuttryck har nu observerats över många tumörtyper.20,21 det har visat sig vara under kontroll av BIN1, ett tumörsuppressorprotein som vanligtvis dämpas i cancer, vilket avslöjar en av mekanismerna för ökat ido1-uttryck i tumörer.13,17

dessutom uttrycks IDO1 inte bara av cancerceller utan också av stromala, endotel-och immunceller i tumörmikromiljön. IDO2 och TDO har också visat sig vara överuttryckta i vissa cancerformer, och IDO1 och TDO kan uttryckas i en betydande andel tumörer.9,13,22

ido1-uttryck har olika effekter på olika immunceller, inklusive blockering av aktiveringen av Teff-celler, stimulering av aktiveringen av regulatoriska T-celler och inhibering av naturlig mördarcellfunktion, förutom att främja differentieringen av tolerogena dendritiska celler och aktivering och expansion av myeloid-härledda suppressorceller. Sammantaget främjar detta en mycket immunsuppressiv lokal miljö.15,16,18

tabell. IDO-hämmare i klinisk utveckling (Klicka för att förstora)

Utvecklingsramper upp

Indoximod blev den första Ido-hämmaren som genomgick klinisk testning.

i en fas II-studie på 135 patienter med metastaserad bukspottkörtelcancer kombinerades indoximod med gemcitabin och nab-paklitaxel (Abraxane). Bland 104 patienter som utvärderades för effekt var den totala responsfrekvensen (ORR) 46, 2%, med en fullständig responsfrekvens (CR) på 1, 0% och en partiell responsfrekvens (PR) på 45, 2%. Kombinationen tolererades väl. Medianöverlevnaden var 10.9 månader, men studien uppfyllde inte sitt förutbestämda mål om en 30% minskning av riskförhållandet.24

en separat fas II-studie med indoximod i kombination med taxankemoterapi (docetaxel eller paklitaxel) kunde inte heller uppfylla sitt primära effektmått på statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter med metastaserad bröstcancer.8

flera bona fide direkta katalytiska hämmare av IDO1 har utvecklats. Den ledande kandidaten, epacadostat, konkurrerar med tryptofan för bindning till ido1-katalytiska stället. I samförstånd med Genentech utvecklade NewLink Genetics navoximod, en tryptofan icke-konkurrerande hämmare som också är en svag hämmare av TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb och Pfizer kastade också sina hattar i ringen med utvecklingen av linrodostat (BMS-986205) respektive PF-06840003.25,26

kliniska prövningar av epacadostat monoterapi var en besvikelse, utan objektiva svar.27-29 studier som tyder på att IDO1-överuttryck kan fungera som en mekanism för resistens mot ICIs, riktad mot PD-1 och dess ligand PD-L1 och demonstrerar synergi mellan 2-typerna av terapi, fungerade som motiveringen för att driva kliniska prövningar av denna kombination, som ursprungligen visade stort löfte.16

Lovande Dubbel Handling?

entusiasm för att kombinera IDO-hämmare med ICIs började byggas efter fynd från en studie av indoximod Plus-utredarens val av nivolumab (Opdivo), pembrolizumab eller ipilimumab (Yervoy) hos patienter med avancerat melanom gav en ORR på 55,7% och en CR-frekvens på 18,6%.30

i ECHO-202-studien visade epacadostat i kombination med pembrolizumab effekt för flera tumörtyper hos patienter med avancerad cancer. Bland 62 patienter var ORR 40,3%, inklusive 8 CRs och 17 PRs. Patienter med melanom hade en ORR på 55%, och svar sågs också hos patienter med icke—småcellig lungcancer (NSCLC), njurcellscancer, endometrial adenokarcinom, urotelial karcinom och skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC).1

kombinationen av navoximod plus atezolizumab (Tecentriq) framkallade PRs hos 9% av patienterna och stabil sjukdom i ytterligare 17% i en klinisk fas I-studie.31 i en fas I / II-studie med linrodostat i kombination med nivolumab var ORR bland 27 patienter med immunterapi-na-oc-avancerad blåscancer 37%, inklusive 3 CRs och 7 PRs.32

på grundval av dessa lovande data avancerade många IDO—hämmare-ici-kombinationer till kliniska fas III-studier. Framtiden såg rosig ut tills Incyte rapporterade resultaten från ECHO-301-studien, som utvärderade kombinationen av epacadostat och pembrolizumab.

totalt 706 patienter med avancerat melanom tilldelades slumpmässigt för att få antingen kombinationen eller pembrolizumab plus placebo. Över en median uppföljning av 12.4 månader, i alla prespecificerade och post hoc-undergrupper som undersöktes, var det ingen signifikant skillnad i PFS mellan de 2 grupperna(median PFS, 4,7 månader respektive 4,9 månader). En oberoende dataövervakningsutskott rekommenderade att studien skulle avbrytas och inga ytterligare effektivitetsanalyser planeras för närvarande.2

misslyckandet bedövade forskarsamhället och kastade upp ett stort vägspärr för att utveckla IDO-hämmare. Det fick Incyte att stoppa registreringen i pågående pivotala studier av epacadostat i kombination med pembrolizumab, nivolumab eller durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb följde efter och avbröt försök med linrodostat i NSCLC och HNSCC.4

Newlink Genetics stoppade randomiseringsdelen av Indigo301, en fas I/II-studie som involverade kombinationer av indoximod med nivolumab eller pembrolizumab i avancerat melanom.33 företaget flyttade också fokus för indoximod bort från melanom till 3 andra indikationer: återkommande pediatriska hjärntumörer, diffus inneboende pontingliom och akut myeloid leukemi (AML).5-7

ECHO-301-misslyckandet var också det sista strået för samarbetet mellan NewLink Genetics och Genentech, som avslutades i Maj 2018.7

framåt

trots dominoeffekten utlöst av ECHO-301 och andra kliniska prövningsfel har entusiasmen för IDO-hämmare inte släckts helt. Minst 8 medel studeras i pågående kliniska prövningar, inklusive utvalda studier av epacadostat och indoximod som fortfarande rekryterar (tabell).

nya data från initiala indoximodstudier i hjärntumörer och AML har varit lovande. Bland 29 pediatriska patienter med avancerade hjärntumörer inskrivna i en pågående klinisk fas I-studie av indoximod i kombination med kemoterapi och strålbehandling var median PFS 6,2 månader och 9 patienter fortsatte behandlingen vid tidpunkten för datapresentation.34

i en pågående fas I-studie, bland 25 patienter med nydiagnostiserad AML behandlad med indoximod och induktionskemoterapi som fick minst 1 dos indoximod, uppnådde 84% remission och frekvensen av minimal kvarvarande sjukdomsnegativ status var lovande vid 83%.35

NewLink Genetics utvecklar en prodrug av indoximod, NLG802, och tidiga kliniska prövningsresultat presenterades i maj vid Immuno-Oncology World Congress i Barcelona, Spanien. NLG802 uppvisade en tolerabel säkerhetsprofil utan dosbegränsande toxicitet i fynd från en fas i-studie på 26 patienter med återkommande avancerade solida tumörer som är eldfasta mot kemoterapi eller riktade medel.36

samtidigt bedriver Bristol-Myers Squibb linrodostat över en rad tumörtyper i flera kliniska prövningar. Dessa inkluderar en fas III-studie som syftar till att rekrytera 1200 patienter med icke—muskelinvasiv blåscancer. Studien testar neoadjuvant gemcitabin, cisplatin och nivolumab med eller utan linrodostat, följt av nivolumab med eller utan linrodostat kontra kemoterapi efter radikal cystektomi (NCT03661320).

Linrodostat utvärderas i kombination med nivolumab och nivolumab plus ipilimumab hos uppskattningsvis 907 patienter med avancerad cancer, inklusive melanom och NSCLC (NCT02658890).

nya deltagare kommer också in i fältet. Kyowa Hakko Kirin, ett japanskt företag, och Eli Lilly utvecklar båda IDO-hämmare med en ny verkningsmekanism. Eftersom många konventionella Ido-hämmare har strukturell likhet med tryptofan kan de aktivera AhR nedströms IDO. Detta kan utlösa den positiva återkopplingsaktiveringen av IDO, vilket potentiellt förvirrar effekterna av iDo-hämning.14 de nya Ido-hämmarna riktar sig mot apo-formen av IDO1, som saknar heme, och undviker enligt uppgift oavsiktlig AhR-agonism.10-12

dessutom undersöker flera läkemedelsföretag mer potenta dubbla Ido / TDO-hämmare, med HTI-1090 den första som går in i kliniska prövningar.

slutligen, om AhR är den viktigaste nedströmseffektorn med avseende på idos roll i immunsuppression av cancer, som vissa utredare misstänker, kan inhibering av detta protein också ha betydande cancer mot cancer.16 ett AhR-hämmande medel, BAY2416964, gick nyligen in i klinisk testning först i människa hos patienter med avancerade solida tumörer (NCT04069026).

den första nedströms mediatorn för denna immunsuppressiva roll som identifierades var aktivering av GCN2, men vikten av AhR-och mTOR-vägarna har också kommit fram på senare tid. Juryn är fortfarande ute på vilken väg som är viktigast i detta avseende, och det kan vara att effektorvägar har olika grader av betydelse i olika tumörtyper.9,16,17,18,23

dessa ansträngningar tyder på att IDO pathway historien är långt ifrån över.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epacadostat plus pembrolizumab hos patienter med avancerade solida tumörer: fas i-resultat från en multicenter, öppen fas I / II-studie (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200/jco.2018.78.9602.
2. lång GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epacadostat plus pembrolizumab jämfört med placebo plus pembrolizumab hos patienter med icke resekterbart eller metastaserat melanom (ECHO-301/KEYNOTE-252): en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045(19)30274-8.
3. Incyte rapporter 2018 första kvartalet finansiella resultat och uppdateringar på viktiga kliniska program . Wilmington, DE: Incyte Corporation; 1 maj 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. åtkomst 4 September 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb droppar fas 3 prövningar av $ 800M Ido läkemedel. Fierce Biotech webbplats. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. publicerad 1 maj 2018. Åtkomst 4 Oktober 2019.
5. NewLink Genetics tillkännager granskning av kliniska program . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; April 6, 2018. investerare.linkp.com/nyheter-releases/nyheter-release-detaljer / newlink-genetik-tillkännager-review-klinisk-program. Åtkomst 4 September 2019.
6. NewLink Genetics tillkännager klinisk plan, rapporterar andra kvartalet 2018 finansiella resultat och reviderar kontantvägledning . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; juli 31, 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. åtkomst 4 September 2019.
7. Genentech avslutar Ido-hämmarpartnerskap med NewLink. Genteknik och bioteknik nyheter webbplats. genengnews.com/ämnen/translationell-medicin/genentech-avslutar-ido-hämmare-partnerskap-med-newlink/. Publicerad 15 Maj 2018. Åtkomst 4 September 2019.
8. resultat från klinisk prövning av indoximod plus kemoterapi för patienter med metastaserad bröstcancer . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; juni 2, 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. åtkomst 4 September 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Hämmar Ido-vägar för att behandla cancer: lärdomar från ECHO – 301-rättegången och därefter. Sem Immunopathol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Abstract 5245: identifiering och karakterisering av ido1-hämmaren LY3381916. Cancer Res. 2018;78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158 / 1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, jaga JT, et al. Immunmodulerande enzym indoleamin 2,3-dioxygenas hämmas effektivt genom att rikta in sin apo-form. Proc Natl Acad Sci USA. 2018; 115 (13): 3249-3254. doi: 10.1073/pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. Första i human studie av KHK2455, en långverkande, potent och selektiv indoleamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO-1)-hämmare, i kombination med mogamulizumab (moga), en anti-ccr4 monoklonal antikropp, hos patienter (pts) med avancerade solida tumörer. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200/JCO.2018.36. 15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamin 2,3-dioxygenas och dess terapeutiska hämning i cancer. Int Rev Cell Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. g Occubernther J, D Occuberbritz J, Wirthgen E. begränsningar och off-target effekter av tryptofanrelaterade IDO-hämmare vid cancerbehandling. Främre Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. horny Oskyl L, Dobos N, Koncz G, et al. Indoleamin-2,3-dioxygenas roll i cancerutveckling, diagnostik och terapi. Främre Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimagining IDO – väghämning i cancerimmunterapi via nedströms fokus på tryptofan-kynurenin-arylkolväteaxeln. Clin Cancer Res. 2019;25 (5):1462-1471. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Inriktning på ido1-vägen i cancer: från bänk till säng. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. inriktning på ido1 / TDO2-KYN-AhR – vägen för cancerimmunterapi-utmaningar och möjligheter. Trender Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016/j.tips.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Metabolismen av tryptofan. 2. metabolismen av tryptofan hos patienter som lider av blåsans cancer. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042/bj0640578.
20. th c, van Baren N, Pilotte L, et al. Omfattande profilering av uttrycket av indoleamin 2,3-dioxygenas 1-proteinet i normala och tumörala humana vävnader. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. l. IDO1 och IDO2 uttrycks i humana tumörer: levo – men inte dextro-1-metyl tryptofan hämmar tryptofankatabolism. Cancer Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, et al. Reversering av tumörimmunresistens genom hämning av tryptofan 2,3-dioxygenas. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (7):2497-2502. doi: 10.1073/pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey S, et al. Inflammatorisk omprogrammering med ido1-hämmare: svarvning immunologiskt svarar ’kalla’ tumörer ’heta’. Trender Cancer. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016/j.trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S, et al. Fas 2-studie av iDo-väghämmaren indoximod plus gemcitabin/nab-paklitaxel för behandling av patienter med metastatisk bukspottkörtelcancer. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200/JCO.2018.36. 15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, et al. Sammanfattning CT116: BMS-986205, en optimerad indoleamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO1) – hämmare, tolereras väl med potent farmakodynamisk (PD) aktivitet, ensam och i kombination med nivolumab (nivo) i avancerade cancerformer i en fas 1/2a-studie. Cancer Res. 2017;77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P, et al. Upptäckten av en ny och selektiv indoleamin 2,3-dioxygenas (IDO-1)-hämmare 3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-Dion (EOS200271/PF-06840003) och dess karakterisering som en potentiell klinisk kandidat. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O ’ Dwyer PJ, Clark J, et al. Första fas i-studien på människa av den orala hämmaren av indoleamin 2,3-dioxygenas – 1 epacadostat (INCB024360) hos patienter med avancerade solida maligniteter. Clin Cancer Res. 2017; 23 (13): 3269-3276. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW, et al. En fas II-studie för att bestämma säkerheten och effekten av den orala hämmaren av indoleamin 2,3-dioxygenas (Ido) enzym INCB024360 hos patienter med myelodysplastiska syndrom. Clin Lymfom Myelom Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016/j.clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, et al. En randomiserad, öppen fas 2-studie av ido1-hämmaren EPACADOSTAT (INCB024360) jämfört med tamoxifen som terapi för biokemiskt återkommande (CA-125-återfall) – endast epitelial äggstockscancer, primär peritoneal karcinom eller äggledarcancer. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Fas 2-studie av iDo-väghämmaren indoximod plus checkpoint-hämning för behandling av patienter med avancerat melanom. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200/JCO.2018.36. 15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, et al. Fas I-studie av indoleamin 2,3-dioxygenas 1 (IDO1)-hämmaren navoximod (GDC-0919) Administrerad med PD-L1-hämmare (atezolizumab) i avancerade solida tumörer. Clin Cancer Res. 2019; 25 (11): 3220-3228. doi: 10.1158 / 1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, en indoleamin 2, 3-dioxygenas 1-hämmare (IDO1i), i kombination med nivolumab (nivo): uppdaterad säkerhet över alla tumörkohorter och effekt vid avancerad blåscancer (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200/JCO.2019.37. 7_suppl.358.
33. NewLink Genetics tillkännager inledande fas 1-data med indoximod plus-strålning och kemoterapi för barn med diffus inneboende pontine glioma (DIPG) presenterad under AACR-plenum . Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; April 15, 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. åtkomst 23 oktober 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstrakt CT004: frontlinjeterapi av DIPG med IDO – väghämmaren indoximod i kombination med strålning och kemoterapi. Cancer Res. 2018;78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi A, Duong VH, Pantin J, et al. Indoximod kombinerat med standardinduktionskemoterapi tolereras väl och inducerar en hög grad av fullständig remission med MRD-negativitet hos patienter med nydiagnostiserad AML: resultat från en fas 1-studie. Blod. 2018; 132 (Suppl 1):332-332. doi: 10.1182 / blod-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, et al. En klinisk fas 1-studie av NLG802, ett prodrug av indoximod med förbättrade phamracokinetiska egenskaper. Affisch presenterad på: Immuno-Oncology World Congress; 23-24 maj 2019; Barcelona, Spanien. Sammanfattning 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.