prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
tillbaka till Healio
tillbaka till Healio
för första gången någonsin resulterade en behandling med tre läkemedel i en 100% svarsfrekvens och en gynnsam toleransprofil hos patienter med multiplemyelom, enligt nya fynd.
kombinationen av lenalidomid (Revlimid, Celgene), bortezomib(Velcade, Millennium Pharm) och dexametason visade sig vara mycket effektiv förtidigare obehandlat multipelt myelom, och dessa fynd kan förändra framtida vårdstandarder i denna inställning, rapporterade utredarna i sin studie nyligen publicerad i blod.
det finns många spännande behandlingsalternativ som verkar vara lovande, säger studiens huvudförfattare, Paul G. Richardson,MD, klinisk chef, Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma vid Dana-FarberCancer Institute och docent i medicin,Harvard Medical School, Boston.
Paul G. Richardson, MD och kollegor utvärderarnytta av tidig autolog stamcellstransplantation kombinerad medtre-läkemedelsregim för multipelt myelom.
foto av Dana-Farber Cancer Institute
kombinationen bortezomib/lenalidomid är särskilt spännandepå grund av djupet och kvaliteten på svaret, tillsammans med en hanterbartolerabilitetsprofil, berättade Richardson HemOnc idag.”Grunden är att bortezomib-baserade eller lenalidomidbaserade terapier visar det största löftet enligt min åsikt, med kombinationen av de tvågenererar de bästa resultaten hittills i flera studier.”
fas 1/2-studien var den första prospektiva multicenterundersökningen av lenalidomid/bortezomib/dexametasonregimen, annars känd som RVD,hos nyligen diagnostiserade multipelt myelompatienter. Förutom att visa imponerande aktivitet hos behandlade patienter visade RVD också gynnsam tolerans under en lång period utan behandlingsrelaterad dödlighet.
patienter fick 3 veckors cykler av bortezomib doserade mellan 1 mg / m2 eller 1,3 mg/m2 dag 1, 4, 8 och 11; lenalidomid15 mg till 25 mg dag 1 till 14; och dexametason 40 mg eller 20 mg ges pådagen och dagen efter bortezomib. Patienter som svarade fick underhållsterapi med bortezomib och lenalidomid varje vecka som gavs på samma schema för 2 veckor på,1 vecka, eller fortsatte med transplantation, enligt physicianand patient choice. Fas 2-dosering bestämdes vara bortezomib 1, 3 mg/m2, lenalidomid 25 mg och dexametason 20 mg.
frekvensen av partiellt svar var 100% i både fas 2-populationen och totalt sett, med 74% och 67% vardera som uppnådde mycket bra partiellt svar eller bättre.Fullständigt eller nästan fullständigt svar sågs hos 54% av patienterna som behandlades med Fas 2-dosering. Tjugoåtta patienter (42%) genomgick följandetransplantation framgångsrikt och utan några ovanliga händelser rapporterade.
medianlängden för uppföljningen var 21 månader, med uppskattningsvis 18 månaders PFS och OS för kombinationsbehandling med/utan transplantation på 75% respektive 97%.
fas 3-studier pågår för att jämföra lenalidomid-dexametasonmed eller utan bortezomib för att bedöma nyttan av tre-läkemedelsmetoden, liksom i andra sekvenser. Dessutom pågår nu en internationell randomiserad, prospektiv studie ledd av Dana-Farber Cancer Institute i samarbete medintergroupe Myelome Frankofon för att bedöma denna kombinationmed eller utan autolog stamcellstransplantation, följt av underhåll.
enligt A. Keith Stewart, MB, ChB, professor imedicin, Mayo Clinic Arizona, RVD-regimen representerar ett steg framåt ibehandling av multipelt myelom och kommer sannolikt att fungera som en viktig plattform för att fortsätta bygga behandlingsstrategier, liksom en ny standard förvård.
” Ändå fanns det fortfarande betydande problem . Kombinationen kompliceras av smärtsam sensorisk neuropati hos 32% av patienterna; 40% av patienterna krävde dosminskningar, missade doser eller var tvungna att avbryta behandlingen på grund av toxicitet, sa Stewart i en redaktionell åtföljande theRichardson-studie, även om perifer neuropati var mild till måttlig hos nästanalla patienter drabbade, med endast en grad 3-händelse rapporterad och bevisadreversibel i majoriteten.
hos yngre patienter som är berättigade till transplantation, sa Stewart att han föredrar att använda kombinationsinduktionsterapier som RVD som sannolikt kommer att erbjuda snabb och djup respons. Maximering av initialt svar kommer att översättas tillbättre långsiktig sjukdomskontroll och överlevnad för de flesta patienter, och terapibör inte sparas.
” jag tror att majoriteten av bevisen stöder användning av en multipel läkemedelskombination av tre eller kanske fyra droger, sa Stewart.
EVOLUTION-studien undersöker för närvarande vilken kombinationsterapi touse, enligt Stewart, och belyser potentiella fördelar med kombinationsterapi hos nydiagnostiserade patienter.
den randomiserade fas 1/2-studien jämför cyklofosfamid i kombination medbortezomib, Dexametason och lenalidomid (VDCR) med RVD och VCD (bortezomib, cyklofosfamid och dexametason). I fas 1-delen av studien fick kohorter på tre till sex patienter en cyklofosfamiddos på 100 mg,200 mg,300 mg, 400 mg eller 500 mg/m2 (på dag 1 och 8) plusbortezomib 1.3 mg/m2 (dag 1, 4, 8 och 11), dexametason 40 mg(dag 1, 8 och 15) och lenalidomid 15 mg (dag 1-14), för åtta 21 dagars induktionscykler, följt av fyra 42-dagars underhållscykler (bortezomib1, 3 mg/m2, dag 1, 8, 15 och 22).
den totala svarsfrekvensen var 96%, inklusive 20% stringent completeresponse, 40% fullständigt svar/nästan fullständigt svar och 68% mycket brapartiellt svar. VDCR tolererades i allmänhet väl och var mycket aktiv i dettabefolkning, men var associerad med mer myelosuppression och infektion änrvd, liksom två fall av möjlig behandlingsrelaterad dödlighet pluspotentiellt allvarligare perifer neuropati sett med tillsats avalkyleringsmedel.
” resultaten av alla dessa kombinationsregimer är bättre än något som någon annan har rapporterat utanför transplantationsstudier. Jag tror att detta är ett viktigt framsteg, ” sa Stewart till HemOnc idag.
kombinationen av bortezomib, talidomid och dexametason (VTD) ärpå samma sätt en av de mest imponerande frontlinjebehandlingarna som uppstår under det senaste decenniet, enligt William I. Bensinger, MD, medlem av FredHutchinson Clinical Research Center och professor vid University of WashingtonSchool of Medicine, Seattle. Fred Hutchinson Clinical Research Center användervtd-regimen för patienter som inte deltar i en klinisk prövning, Bensingersaid.
en liknande studie som använde mindre doser av bortezomib hade ocksåintressanta resultat, berättade Bensinger HemOnc idag.
”den så kallade” little vTD ” – studien jämförde dosen medstandard bortezomib/dexametason. Det visade bättre övergripande svar och mindreneuropati än vad som generellt ses med standarddosen avbortezomib, sa han.
mindre intensiva alternativ
även om data om kombinationsdrogen verkar imponerande, förespråkar vissa kliniker fortfarande användningen av mindre aggressiv terapi, särskilt förpatienter som har en lägre risk för progression.
James R. Berenson, MD, medicinsk och vetenskaplig chef, samt VD för Oncotherapeutics och Institutet för myelom & Bone CancerResearch, West Hollywood, Calif., sade för frontlinjebehandling, använder han generellt alkylatbaserad terapi, antingen melfalan eller cyklofosfamid (Cytoxan,Bristol-Myers Squibb Mead Johnson) med 1 mg doserad dos bortezomibon ett 4-veckors schema.
” jag tror starkt på lägre doser och längre cykler, berättade Berenson HemOnc idag. ”Jag är inte övertygad om att i de flesta låg – och standard-risk myelom att kombinationsterapi även om det ger en högre svarsfrekvens nödvändigtvis förbättrasdet viktigaste resultatet, vilket är livskvalitet och livslängd. Itänk, i allmänhet kan vi ha överbehandlat denna sjukdom, mycket till disserviceav livskvaliteten för våra patienter.”
Brian G. M. Durie, MD, ordförande och medicinsk chef förinternational Myeloma Foundation i Los Angeles, och chef för forskning ochmyelomprogram vid Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center i Los Angeles,sa att han också föredrar att använda minimal mängd behandling och sedan retreatnär en patient återkommer för att uppnå ett senare svar.
Brian G. M. Durie
det finns de som skulle säga att du automatiskt ska börjamed tre till fyra droger. Jag föredrar att börja med två till tre droger och baraanvänd de andra drogerna om du behöver antingen initialt eller spara dem försenare, sa Durie.
rätt behandling för varje patient
de flesta experter på området är överens om att det inte finns något tydligt svar angåendevilken frontlinjeterapi är bäst för behandling av patienter med multipelt myelom,eftersom det beror på patienten. Patienterna måste utvärderas individuellt ochterapi baserat på varje patients hälsa och ålder.
om en patient har diabetes och neuropati, kanske du vill behandladem med ett annat läkemedel än vad du skulle göra för en patient med renalissues”, säger Morton Coleman, MD, chef för Center for lymfom and Myeloma, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center, och HemOncToday Editorial Board member. ”Du måste skräddarsy terapin för att passapatienten.”
Durie sa att det är bra att ha en åldersavbrott att använda som en guide förval av behandling och använder 65 år som en preliminär cutoff.
” det finns under 65 år, sedan 65-75 och sedan över 75. Du kandefinitivt stratifiera vad du anser vara relaterat till ålder, sa Durie.”Under 65 år tittar du på saker relaterade till filosofin omditt tillvägagångssätt för närvarande. Den filosofin påverkas mest av vaddu tycker om transplantationens roll, både autolog och allogen.”
behandlingsrelaterad sjuklighet är en annan viktig fråga att tänka på närvälja en behandling.
Data från den stora fas 3 randomiserade MRC IX-studien från UnitedKingdom som presenterades i Barcelona vid European Hematology Association Congressi juni indikerade att medianöverlevnad för patienter som fick zoledronicacid var 6,5 månader längre än hos dem som fick klodronat plus liknandeformer av kemoterapi administrerad till båda armarna. Utredarna gavzoledronsyra kontinuerligt tills sjukdomsprogression, snarare än de 1 till 2 år som för närvarande rekommenderas. Studien omfattade 2 000 patienter, vilket gör den till den största i sitt slag hittills.
en potentiell nackdel med att använda zoledronsyra är en sällsynt men viktig komplikation som kallas osteonekros i käken (ONJ). Risken för ONJ var 3,5%i denna prospektiva studie, men frekvensen kan också bero på patientpopulationen och patientens underliggande tandhälsa. I UnitedStates kan risken för ONJ vara så hög som 12% till 15%, enligt Durie, menDessa data har i allmänhet varit retrospektiva och så föremål för attributionbias.
” ONJ är ett allvarligt problem som kan orsaka en enorm funktionshinder med chansen att patienten kan leva några månader längre, särskilt närdet finns andra behandlingar som kan uppnå det utan försvagandebiverkning, sa han. ”MRC-data är inte övertygande nog attföreslå kontinuerlig användning av Zometa. Jag skulle hålla fast vid det gamla protokollet som ringerför att använda Zometa i högst 1 år eller möjligen 2 år.
Morton Coleman
däremot sa Berenson att han aldrig trodde på den fasta tiden. Han börjadeanvända zoledronsyra i kliniska prövningar 1995, håller i allmänhet patienter påzoledronsyra så länge de svarar.
” jag är verkligen en sann troende på drogen för att inte bara förbättrabensjukdom som försvinner tack vare det läkemedlet men ocksåför att förbättra patienternas övergripande överlevnad, sa Berenson. ”Jag tror att det borde vara ett kroniskt använt läkemedel, med medvetenheten om att drogenkan ibland orsaka ONJ.”
Richardson kom överens med Berenson om fördelarna med zolendronicacid.
” min känsla av detta är att det ifrågasätter grossiststrategin att överge bisfosfonat efter 2 år. Det ligger också för att viladebatt att bisfosfonater i bästa fall är en blandad välsignelse. De är helt klart inte, ” sa Richardson. ”De är en viktig del av myelomvård, i myopinion, och medan biverkningarna är viktiga att vara medvetna om, är degenerellt hanterbara och reversibla med lämplig stödjande vård.”
när det gäller patienter äldre än 65 år är en väl tolererad oralregimen i allmänhet bäst, enligt Durie, och flera regimer bör varadiskuteras med patienten.
” du måste överväga logistiken för en enskild patient, ochäven kostnaden. Dessa dagar måste du vara uppmärksam på vad patientenshälsoplanen kommer att täcka. Du måste vara försiktig och veta vad situationen ärinnan du börjar diskutera alternativen, sa Durie. ”Du letar efter den mest effektiva orala kombinationen för äldre patienter.Det finns mycket att säga för Revlimid plus lågdos dexametason, somhar en hög svarsfrekvens och det tolereras mycket väl för en äldrepatient.”
Bensinger sade data från flera randomiserade studier som jämför melfalan och prednison till melfalan, prednison och talidomid (MPT) samt försökjämföra melfalan och prednison med bortezomib (MPV) alla visar tydligt attantingen av dessa två regimer är effektiv för behandling av multipelt myelom.
resultat från studier av lenalidomid och lågdos dexametason ocksåvisa löfte, sa Bensinger. Det saknas emellertid data som jämför lenalidomid / lågdos dexametasonregim med andra behandlingsregimer.
” medan data ser bra ut, utan randomiserade studier, är det svårt att veta om Revlimid-dexametason är bättre eller sämre än MPT eller bättre ellersämre än MPV, sa Bensinger.
är transplantation fortfarande nödvändig?
målet med frontlinjeterapi för multipelt myelom är fullständig remissionoch/eller långvarig sjukdomskontroll. Medan de flesta centra i USA erbjudertransplantation till yngre patienter, är frågan om autolog stamcellstransplantation bidrar till djupet och varaktigheten av remissionutvärderas av Richardson och kollegor. Försöket är utformat för att bestämmaom den nya läkemedelskombinationen av RVD kommer att dra nytta av tidig transplantation ellervara tillräcklig med transplantation hålls i reserv, sa Stewart.
” jag tror att de flesta fortfarande tror att automatisk transplantation skulle varaen vårdstandard och skulle automatiskt överväga att rekommendera den för apatient under 65 år, sa Durie. ”Vi vet inte det Iera av nya agenter. Vad är mervärdet av att göra en automatisk transplantation förnågon som redan är i fullständig remission med något som Velcade,Revlimid och dexametason, till exempel? Den kombinationen är en top-of-the-linesort av behandling som vissa anser har den bästa svarsfrekvensen som en första linjens val.”
även om vissa patienter kan anses vara berättigade till transplantation, kan patienten och/eller läkaren inte välja den behandlingen. Durie sa att de senaste siffrorna för USA visar att endast en tredjedel av de berättigade patienterna faktiskt fortsätter med transplantation.
” det är delvis en läkarepreferens genom att de andra behandlingarna har förbättrats så mycket att det inte är en absolutnödvändighet, sa han. ”Patienten måste också övervägas. Atransplant hjälper till att uppnå ett bättre svar med läkemedelsbehandling men det garanterar inte en längre remission. Så många patienter är villiga att stanna på drogterapi utan transplantation.”- av Cassandra Richards
Börunderhållsterapi nu vara en standard för vård efter autolog transplantation?
Läs mer om:
prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
tillbaka till Healio
tillbaka till Healio