Mannosbindande lektin: biologiska egenskaper och roll i mottagligheten för infektioner och ischemi-Reperfusionsrelaterad skada hos kritiskt sjuka nyfödda

Abstrakt

mannosbindande lektin (MBL) är medlem i kollektinfamiljen, som tillhör det medfödda immunitetssystemet. Genetiska, biologiska och kliniska egenskaper hos MBL har undersökts i stor utsträckning under de senaste decennierna, även om vissa intressanta aspekter av dess potentiella kliniska relevans fortfarande är dåligt förstådda. Låga cirkulerande koncentrationer av MBL har associerats med ökad risk för infektion och dåligt neurologiskt resultat hos nyfödda. Å andra sidan kan ett överdrivet och okontrollerat inflammatoriskt svar från neonataltarmen efter exponering för luminala bakterier, vilket leder till en ökad produktion av MBL, vara involverad i uppkomsten av nekrotiserande enterokolit. Syftet med denna översyn är att sammanfatta den nuvarande kunskapen om genetiska och biologiska egenskaper hos MBL och dess roll i mottagligheten för infektioner och ischemi-reperfusionsrelaterade vävnadsskador för att bättre utforska dess kliniska relevans under perinatalperioden och möjliga framtida terapeutiska tillämpningar.

1. Introduktion

mannosbindande lektin (MBL) är ett protein av det medfödda immunsystemet, som tillhör kollektinfamiljen, som kan distribuera en mängd antimikrobiella aktiviteter. Det känner igen och binder olika patogener (inklusive bakterier, virus, svampar och parasiter), vilket ger skydd mot den mikrobiella invasionen av värden . Även om den kliniska effekten av MBL-brist och dess koppling till en mängd olika sjukdomar har studerats omfattande, diskuteras fortfarande den kliniska betydelsen av låga MBL-serumnivåer hos friska försökspersoner. Bilden är en mosaik, eftersom studier tyder på en skadlig eller fördelaktig eller ingen inverkan av låga eller höga MBL-serumnivåer på mottagligheten för olika sjukdomar. I början av livet verkar MBL-insufficiens ha klinisk relevans i närvaro av immunbrist och när immunsystemet är särskilt utmanat . I följd kan MBL spela en avgörande roll i första linjens försvar under den nyfödda perioden, när de moderbaserade antikropparna försvinner och barnets eget immunsystem är omogent . Under samma livstid verkar MBL också spela en roll i kontaktvägledning av neuronal migration, interneuronal erkännande, myelinisering och åtdragning av ependymalcellbarriären .

medan låga MBL-serumnivåer har associerats med en ökad risk för nosokomial sepsis och neurologiska risker hos nyfödda, stöder nya studier utförda på gnagare MBL: s roll vid förvärring av vävnadsskada (myokardiell, gastrointestinal, cerebral och renal vävnad) under ischemi-reperfusionsskador, genom aktivering av komplementets lektinväg. Enligt dessa data fann vi att MBL-2-genotyper associerade med höga MBL-serumnivåer representerar en riskfaktor för nekrotiserande enterokolit (NEC) hos prematura nyfödda .

Sammanfattningsvis MBL: s roll, den exakta kliniska betydelsen av de olika MBL-haplotyperna och, i följd, de associerade MBL-nivåerna i serum, är fortfarande dåligt förstådd och måste belysas ytterligare. Vidare är det fortfarande oklart om den exogena administreringen av MBL kan ha skyddande eller ganska skadliga effekter på värdens organism .

syftet med denna översyn är att sammanfatta den nuvarande kunskapen om MBL: s kliniska roll, särskilt under perinatalperioden, och ta itu med kontroversiella frågor och diskutera i slutet om dess möjliga framtida terapeutiska tillämpningar.

2. MBL: Protein och biologiska egenskaper

den humana MBL2-genprodukten är en 24 kD-polypeptid som kännetecknas av en 248-aminosyrasekvens, med fyra distinkta regioner, en cysteinrik N-terminal region, en kollagendomän, en kort Tubi-spiralformad spiralformad spoledomän, den så kallade nackregionen och en kolhydratigenkänningsdomän och bildar molekylens framträdande globulära Huvud. Tre polypeptidkedjor bildar en trippelhelix genom den kollagenösa regionen, stabiliserad genom hydrofob interaktion och interkedjedisulfidbindningar inom den N-terminala cysteinrika regionen. Denna trimera form är den grundläggande strukturella underenheten för alla cirkulerande former av MBL. Större molekyler kan erhållas genom oligomerisering av dessa homotrimera subenheter (Figur 1). Den högt ordnade oligomera strukturen, avståndet och orienteringen av kolhydratigenkänningsdomänerna definierar vilka ligander MBL kan rikta sig mot och är väsentliga för dess funktion. Genom kolhydratigenkänningsdomänen binder MBL till specifika kolhydrater såsom mannos eller N-acetylglukosamin som exponeras på ytan av ett antal patogener såsom bakterier, virus, parasiter och svampar . Av denna anledning tillhör MBL gruppen av de så kallade ”mönsterigenkänningsmolekylerna” som förmedlar den äldre aktiveringen av immunsvaret. MBL produceras av levern och frigörs i serum under stressförhållanden som ett kalciumberoende akutfasprotein. Signifikant ökade cirkulerande nivåer har rapporterats som svar på infektioner. Under inflammatoriska tillstånd kan MBL också lämna blodflödet på grund av vaskulär läckage och kan detekteras i slem i mellanörat, i övre luftvägssekretioner, i inflammerad synovialvätska och i den normala amnionvätskan . MBL aktiverar makrofager, förbättrar fagocytos och spelar en roll i komplementaktivering genom att inducera den antikroppsoberoende lektinvägen . I synnerhet kan MBL i samarbete med tre MBL-associerade serinproteaser (MASPs 1, 2 och 3) initiera lektinvägen för komplementaktivering, frisättning av cytokiner och koagulationsfaktorer. En enda MASP-enhet identifierades initialt och karakteriserades som ett proteas med förmågan att klyva komplementproteiner C4, C2 och C3 . MASP var verkligen en blandning av två relaterade men distinkta proteaser, MASP-1 och MASP-2 . Ett tredje proteas, MASP-3, visas också vara associerat med MBL . Man tror allmänt att MASP-2 är initiativtagaren till lektinkomplementvägen, medan de andra masp: s roll fortfarande är osäker . MASPs bildar dessutom aktiva komplex med Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) och Ficolin-3 (H-Ficolin), som också är försvarskollagener .

Figur 1

MBL-genen och MBL-strukturen. Organisationen av MBL-genen är belägen vid kromosom 10q21. Två promotorpolymorfismer vid positionerna -550 och -221 indikeras. En tredje polymorfism finns vid position + 4. Exon 1 av genen kodar för den oöversatta regionen (UR), signalpeptiden (SP) och tvärbindningsregionen (C-LR) I N-terminalen och den första delen av kollagenområdet (CR) som hyser basmutationerna som resulterar i produktion av MBL-varianterna. Den andra exonen kodar för den återstående delen av kollagenområdet (CR) inklusive störningen av Gly-X-Y-upprepningen. En tredje exon kodar för nackregionen (NR). Den sista exonen kodar för kolhydratigenkänningsdomänen (CRD). MBL-underenheten består av tre enskilda peptider.

vid vävnadsskada efter ischemi-reperfusion avsätts MBL snabbt på målceller och bildar ett IgM-MBL-komplex så snart en specifik autoreaktiv IgM binder till exponerade vävnadsantigener och utlöser komplementaktiveringen nedströms i den akuta fasen, vilket förbättrar klyvningen av C3 . Små mängder MBL produceras också i andra organ än levern , såsom hjärna , njure , mjälte , tonsill, tymus , tunntarmen , testikel , äggstock och vagina , vilket tyder på att lokalt uttryck av MBL kan vara relevant i lokalt immunförsvar.

3. MBL: genetik

1989 identifierades GENSTRUKTUREN för MBL och proteinet av Taylor och Sastry . Den mänskliga MBL-genen (MBL2) klonades och sekvenserades och har lokaliserats i kromosomen 10q11.1–q21. Jämförelse av den genomiska nukleotidsekvensen av MBL2 med cDNA-sekvensen avslöjade att den proteinkodande regionen består av fyra exoner avbrutna av tre introner av 600, 1350 respektive 800 baspar i storlek. Exon 1 kodar signalpeptiden, en cysteinrik domän och sju kopior av ett upprepat glycin-Xaa-Yaa-motiv som är typiskt för trippel helixbildning av kollagenstrukturer (Xaa och Yaa indikerar vilken aminosyra som helst). Detta mönster fortsätter med ytterligare 12 glycin-Xaa-Yaa-upprepningar i exon 2. Exon 3 kodar för en nackregion och exon 4 en kolhydratbindande domän. Det resulterande proteinet består av oligomerer vardera med tre identiska polypeptidkedjor av 32 kDa som utvärderats på natriumdodecylsulfat Polyakrylamidgelelektrofores (SDS-PAGE). Levern syntetiserar proteinet som strukturer bestående av tre–sex oligomerer (Figur 1).

3.1. MBL2-Genpolymorfismer

närvaron av variantalleler av MBL2-genen som kodar för tre olika strukturella varianter av MBL-polypeptiden är starkt associerad med MBL-brist. Fem enkla nukleotidpolymorfismer (SNP) i MBL2-genen leder till variationer i kvantitet eller funktion av MBL i serum. Två SNP: er är lokaliserade i promotorregionen, vid positionerna -550 (h/L-variant) och -221 (X/Y-variant), och en är lokaliserad i den 5′ oöversatta regionen vid position +4 (P/Q-variant) (Figur 1). De påverkar uttrycket av MBL2-genen. Haplotyperna HY, LY och LX korrelerar med hög, medium och låg promotoraktivitet, i överensstämmelse med serummätningarna . De andra tre funktionella SNP: erna är belägna i exon 1, exakt i kodon 52 (allel D) , i kodon 54 (allel B) och i kodon 57 (allel C) och resulterar i störning av den upprepade Gly-Xaa-Yaa-strukturen hos den kollagenösa trippelhelixen genom att ersätta den essentiella glycinresten med cystein , asparaginsyra respektive glutaminsyra . Alla tre varianterna förhindrar montering av MBL-underenheter i den grundläggande trimerstrukturen, vilket minskar mängden MBL-protein (Figur 2).

Figur 2

de strukturella skillnaderna på grund av varianten alleler. Tre polymorfismer i den strukturella genen MBL2, vid kodoner 52, 54 och 57, kodar för variantalleler som kallas D, B respektive C; vildtypgenen är A. I vildtypen tillåter den korrekta upprepningen av Glu-Xaa-Yaa föreningen av tre identiska polypeptidkedjor som genererar den strukturella subenheten. Denna underenhet stabiliseras genom disulfidbindningar i tvärbindningsområdet, med en HÖGORDNAD MBL-oligomerbildning. Mutationerna i exon 1 genererar tre aminosyrasubstitutioner i den kollagenliknande regionen; två av dessa substitutioner stör Gly-X-Y-upprepningarna genom att utbyta en glycinrest med asparaginsyra (variant B) eller med glutamin (variant C). En tredje ersätter en cystein för en arginin (variant D). Dessa aminosyrasubstitutioner stör sammansättningen av MBL-molekylen och genererar en icke-funktionell oligomerbildning med låg ordning .

variantallelerna är mycket frekventa i normala, friska populationer, där de är närvarande hos 20 till 50% av individerna, med de högsta frekvenserna som finns i afrikaner. B-allelen är vanlig hos kaukasier, kineser och Eskimos med genfrekvenser på 0,11 till 0,17%, medan C-allelen nästan uteslutande finns i afrikaner, där den är mycket frekvent (0,23 till 0,29%). D-allelen finns i både kaukasier och afrikaner, men med en lägre frekvens (0,05% i båda) . Alla befolkningsstudier har visat en signifikant dominerande effekt av B -, C-och D-allelerna .

MBL serumnivåer är genetiskt bestämda, som beskrivits av Sorensen, som uppskattade ärftligheten hos serum MBL-nivåer och MASP-2-aktivitet i en elegant studie på vuxna tvillingar, vilket understryker bidraget från vanliga gener som påverkar båda egenskaperna. Data från denna studie indikerar ett starkt genetiskt inflytande för serumnivåerna av MBL och för MASP-2-aktivitet, med en signifikant genetisk korrelation mellan de två egenskaperna. Faktum är att tvilling-tvillingkorrelationer var högre hos monozygotiska än hos dizygotiska tvillingar för båda egenskaperna, som verkar påverkas, men delvis, av samma gener. Den genetiska korrelationen kan också representera en avslappnad relation mellan fenotyperna .

den genetiska variationen hos både promotorn och exondomänerna för MBL-genen påverkar den efterföljande stabiliteten och serumkoncentrationerna av det funktionellt aktiva proteinet, vilket leder till defekt i opsonisering och mottaglighet för infektioner .

4. MBL: Roll i aktiveringen av komplement i ischemi / Reperfusion vävnadsskada

många studier har visat en avgörande roll för komplementsystemet i ischemi/reperfusion (I/R) skada hos människor och djur. Under ischemi och i följande reperfusion har den klassiska vägen faktiskt en central roll, men lektinvägarna är också involverade. Naturligt cirkulerande IgM (specifikt för självantigener) kan binda till antigener som exponeras av ischemi. Antigeninteraktion initierar den klassiska vägen, följt av aktivering av C1 och nedströms komponenter (C4, C3 och C2). Interaktionen mellan IgM och ischemisk antigen leder till exponering av bindning för MBL, genom kolhydratmönstret på IgM, och aktiverar Maspsna. De aktiverade MASPSs klyver ytterligare relevant substrat som aktiverar lektinvägen (Figur 3). Aktiverad MASP – 2 klyver mycket effektivt komplementfaktorerna C4 och C2 till fragmenten C4b och C4a respektive C2B och C2a och C4b och C2b förenas för att bilda ett C3-konvertas 2 . MASP – 1 kan klyva C4b-bunden C2, men inte C4 . Därför är aktiveringsvägen för lektinvägen bristfällig i frånvaro av MASP-2. MASP – 1 kan öka MASP-2 funktionell aktivitet genom att klyva C2 och eventuellt förbättra komplementaktivering genom omvandling av MASP-2 till den enzymatiska aktiva formen, men det kan inte kompensera för förlusten av MASP-2 funktionell aktivitet .

Figur 3

en modell illustrerar aktiveringen av lektinvägen genom naturlig IgM vid i/R-skada. IgM binder till neoepitopen i self-Ag och aktiverar lektinvägen för komplement. Nedströms händelser inkluderar frisättning av proinflammatoriska faktorer C3a och C5a, avsättning av membranattackkomplexen C5–C9, rekrytering av inflammatoriska celler och leder till direkt cellskada .

detta sätt till komplementaktiveringen har varit inblandad i patofysiologin av hjärtinfarkt , gastrointestinal ischemi och njure I/r . En ny studie visar fördelarna med administrering av C1-hämmare i en Murin modell av cerebral I/R och föreslår att MBL är involverad i denna effekt .

5. MBL: klinisk betydelse

5.1. MBL och mottaglighet för infektioner

MBL känner igen och binder till sockerdelar på ytan av bakterier, virus, svampar och parasiter. MBL-bindning får dessa mikroorganismer att agglutinera och möjliggör fagocytisk clearance av patogener såväl som lektinkomplementvägsaktivering genom MBL-associerade proteaser (Figur 4). Eftersom monteringsbevis har stött en avgörande roll för MBL i det medfödda immunsvaret under de senaste åren, fokuserade flera studier på sambandet mellan MBL-uttryck och/eller koncentrationer i kroppsvätskor och den kliniska presentationen. På samma sätt för proteiner i den akuta fasen av inflammation ökar MBL-blodnivåerna som svar på infektioner. Friska vuxna individer har vanligtvis MBL-koncentrationer över 1000 ng/mL, och dessa nivåer verkar inte påverkas av ålder, cirkadisk cykel och fysisk träning. Under inflammation ökar MBL-nivåerna inom 3-4-faldigt jämfört med baslinjenivån . MBL-brist hos vuxna har definierats som plasmakoncentrationer lägre än 500 ng/mL eller som en MBL-funktion under 0,2 U/occylc4-deponering . MBL-nivåer kan stiga under stress till tillräckliga nivåer, hos individer som vanligtvis är bristfälliga. Ett positivt akutfasrespons observerades generellt hos individer med vildtyp MBL2-gener .

Figur 4

en modell illustrerar aktiveringen av lektinvägen med infektiva medel. MBL känner igen specifika kolhydrater såsom D-mannos, L-fukos och N-acetylglukosamin som representeras på ytan av en mängd olika smittämnen. Engagemang av ligand av MBL aktiverar MASP2, som sedan klyver c2c4-konvertaset och resulterar i klyvning av C3 och generering av C3b. det har också föreslagits att MASP1 direkt kan klyva C3 .

MBL-bristfälliga vuxna kännetecknas av en högre risk, svårighetsgrad och frekvens av infektioner i ett antal kliniska miljöer, även om den exakta effekten av denna typ av medfödd immunbrist på det kliniska resultatet fortfarande är dåligt förstått . Dessutom verkar risken för att utveckla infektioner på grund av låga MBL-nivåer vara särskilt accentuerad om den är associerad med andra tillstånd såsom cystisk fibros eller efter kemoterapi och transplantation .

trots att dessa resultat tyder på en skyddande roll för MBL, kan ett överskott av MBL-aktivering också vara skadligt på grund av ett obalanserat proinflammatoriskt svar som leder till ytterligare vävnadsskada. Hög MBL-aktivitet har associerats med inflammatoriska autoimmuna sjukdomar såsom systemisk Lupus Erythematosus, vilket resulterar i organskada . Dessutom har ökade MBL – serumkoncentrationer och aktivitet också associerats med andra störningar inklusive transplantatavstötning , diabetisk nefropati , förbättrat upptag av mykobakterier och Leishmania och primär biliär cirros .

när det gäller den vuxna befolkningen verkar låga MBL-nivåer utgöra en riskfaktor också för utveckling av nyfödda infektioner . Särskilt låga MBL-nivåer har upptäckts bland prematura nyfödda och en genetiskt bestämd MBL-brist har beskrivits, vilket leder till en signifikant interindividuell variation av serum MBL-koncentrationer under den nyfödda perioden.

låga MBL-koncentrationer som redan finns i navelsträngsblodet visade sig korrelera med en högre förekomst av gramnegativ sepsis . Låga MBL-serumnivåer vid tillträde till Neonatal intensivvårdsavdelning är förknippade med en ökad risk för nosokomial sepsis, oberoende av graviditetsålder (GA) . Eftersom sådana låga MBL-koncentrationer i serum har rapporterats bland septiska nyfödda har en möjlig roll för MBL som biomarkör för tidig identifiering av nyfödda med risk för infektion föreslagits . En prospektiv observationsstudie utförd vid vår institution, som inkluderade 365 kritiskt sjuka nyfödda, visade att median MBL-serumnivåer var signifikant lägre bland de infekterade än bland de oinfekterade nyfödda. Dessutom representerade låga MBL-koncentrationer vid antagning en riskfaktor för den efterföljande utvecklingen av infektion, oberoende av GA och invasiva förfaranden. Ändå var MBL-nivåerna vid antagning och toppnivåerna under infektion inte associerade med döden .

Schlapbach et al. fann en trend mot en ökad incidens av svåra andningssymtom hos spädbarn med låga MBL-koncentrationer, även om denna förening inte var så stark som förväntat . Andra författare fann att nyfödda med MASP-2-brist hade en kortare Genomsnittlig GA, en högre förekomst av prematuritet och lägre födelsevikt (BW). Dessutom hittades en trend mot högre MASP-2-koncentrationer bland infekterade nyfödda .

med hänvisning till korrelationen mellan MBL2-genotyper och serum MBL-nivåer vid antagning i Neonatal intensivvårdsavdelning observerade vi att endast 13,8% av våra prematura patienter hade en genetiskt bristfällig MBL2-haplotyp, medan 43,1% av barnen hade bristfälliga MBL-nivåer (<700 ng/mL) vid antagning till enheten. Upptäckten av en skillnad mellan MBL-genotyper och serum MBL-nivåer hos nyfödda stöder omogenhetens roll för att orsaka låga MBL-nivåer hos nyfödda. Därför, i prematura nyfödda MBL brist vid födseln och i den första levnadsmånaden verkar beskrivas bättre av serumkoncentrationer än av MBL genotyp .

5.2. MBL och negativt neurologiskt resultat hos prematura spädbarn

robusta epidemiologiska studier, utförda hos prematura och nyfödda nyfödda, tyder på en stark koppling mellan fosterinfektion, inflammation (t.ex. korioamnionit), perinatal hjärnskada och neurologisk funktionshinder hos barnfödda spädbarn. Infektion och hypoxi-ischemi, trots att de är mycket olika typer av skador, kan individuellt utlösa det fetala inflammatoriska svaret genom aktivering av fostrets immunsystem, vilket bidrar till för tidig hjärnskada, inklusive periventrikulär vitmaterialskada .

hos möss eller råttor med hjärn förolämpning inducerad vid 5 dagar i livet genom ibotenatadministration, efter systemisk injektion av IL-1 msk, IL-6, TNFa, eller IL-9 mellan första och femte dagen i livet, en annan hjärnrespons har setts, med upp till dubbelt så hög nivå av hjärnskador observerats hos dessa gnagare jämfört med den som observerats i nonsensitized djur . Vidare hittades en ökning av IL-9-plasmanivån hos nyfödda som utvecklade senare cerebral pares utan en ökning av proinflammatoriska cytokiner. Hjärnsensibiliseringen kan induceras av utlösaren av neural H1-och H2-receptorn på grund av frisättning av histamin sekundärt till mastcellaktiveringen. Även TLR-vägaktivering (TLR4, TLR3 och adaptermolekyl TRIF), som leder till cytokinproduktion, verkar vara inblandad i inflammatorisk hjärnsensibilisering mot hypoxi-ischemi förolämpning. Cytokinsvaret på grund av aktivering av en vanlig inflammatorisk väg kan förklara korrelationen som observerats mellan cerebral pares och blodcytokinnivåerna hos nyfödda spädbarn födda vid terminen . Även om en roll för neonatal immunitet och sepsis har visats vid neonatal encefalopati, har få studier undersökt rollen för foster-och modergenetik för att förutsäga det neurologiska resultatet hos nyfödda och huruvida genetiska egenskaper hos vissa medfödda immunitetsfaktorer kan utgöra en biomarkör för bräcklighet hos nyfödda. I en grupp mycket prematura spädbarn vid 24 månaders korrigerad ålder observerade vi att homozygositeten hos SNP av exon 1 av MBL2-genen var associerad med ett negativt neurologiskt resultat. Dessutom hade alla patienter med genotyp OO minst en infektionsepisod under sjukhusvistelse och visade en ökad risk för intraventrikulär blödning (IVH) . Så effekten av MBL2 SNP på neurologisk utveckling kan vara indirekt hos dessa spädbarn, kanske medierad av infektionen, och hjärnskadorna som orsakas av MBL-brist kan vara delvis oberoende av komplementkaskad, mindre aktiv hos sådana prematura barn än hos mer mogna barn och hos vuxna. Andra MBL-medierade mekanismer, relaterade till den markerade hjärnomogenheten hos nyfödda, kan ha en roll i uppkomsten av den neurologiska skadan .

i en modell av traumatiska hjärnskador hos möss, Yager et al. fann att MBL-brist förvärrar akut CA3 (Cornu Ammonis) celldöd och kognitiv dysfunktion, oberoende av komplementaktivering. Detta föreslår en neuroprotektiv roll för MBL och en funktionell koppling mellan medfödd immunitet och neurologiskt resultat efter traumatiska hjärnskador . Yager et al. studerade MBL2 genotyp hos möss och hos 135 stroke vuxna patienter (medelålder >70 år). Vid tre månaders uppföljning drog de slutsatsen att genetiskt definierad MBL-brist var förknippad med ett bättre resultat efter akut stroke, utan ökad risk för infektioner hos MBL-bristfälliga patienter. Dessutom visade patienter med MBL låga genotyper lägre serumnivåer av C3 och C4 än patienter med MBL tillräckliga genotyper . Nyligen, Cervera et al. bekräftad i Murin modell av mellersta hjärnartär ocklusion de neuroprotektiva effekterna av genetisk MBL-deletion i akut post-stroke men hittade inte förbättringar i varken infarktvolym eller neurologisk funktion vid 7-dagars undersökning . Dessa resultat står i konflikt med varandra. Om MBL har en skyddande eller skadlig roll i fysiopatologin för ischemi-reperfusion hjärnskador är fortfarande oklart. Enligt zanettas studier kan vi spekulera i att MBL kan spela en skyddande roll i hjärnans utveckling . Mannosrika glykoproteiner ackumuleras markant under den andra och den tredje postnatala veckan jämfört med andra monosackarider och bryts därefter ned. De är koncentrerade på ytan av axoner, särskilt vid ytan av parallella fibrer (axoner av granulcellerna, den kvantitativt stora neuronala celltypen i cerebellum). Hos prematura barn kan MBL främja kontaktvägledningen för neuronal migration, interneuronal igenkänning, bildning av broar mellan migrerande neuroner och radiella astrocytfibrer, myelinisering och åtdragning av ependymalcellbarriären under den ontogena utvecklingen av hjärnan. En enda genmutation kan lätt undertrycka dessa funktioner som ökar känsligheten hos hjärnvävnaden för olika patogena förolämpningar, som infektioner och blödningar .

5.3. MBL och nekrotiserande enterokolit (NEC)

när det gäller den vuxna befolkningen verkar inte bara MBL-brist utan också MBL-hyperproduktion ha potentiellt skadliga effekter. Värdens immunförsvar beror på att upprätthålla en lämplig balans mellan proinflammatoriska processer och apoptos. Omognad av de inflammatoriska vägar kan öka känsligheten för apoptotisk aktivering, rubba denna balans, och resultera i ökad apoptotisk vävnadsskada under bakteriell infektion. Uppkomsten av ett överdrivet och okontrollerat inflammatoriskt svar från den nyfödda tarmen efter exponering för luminala bakterier kan utlösa uppkomsten av nekrotiserande enterokolit. Polymorfismer av MBL2-genen associerad med högt uttryck av aktiva serum-och vävnadsproteiner kan predisponera prematura nyfödda för att utveckla NEC och generera patofysiologin hos NEC, vilket bidrar till sjukdomsprogressionen .

MBL uttrycks av hepatocyter, men Sastry et al. observerade låga extrahepatiska nivåer av MBL-2 mRNA, främst i tunntarmen . Prencipe et al. detekterade uttrycket av MBL-protein i de sjuka tarmarna hos prematura barn med NEC: MBL uttrycktes starkt i enterocyter, i endotelceller och i histiocyter i tunntarmen och tjocktarmen. Dessutom observerade de en positiv färgning för MBL också i enterocyter i tarmvävnader från friska spädbarn. -221-promotorn MBL-2-variantallelen Y, associerad med högre MBL-nivåer i serum, visade sig vara signifikant vanligare hos nyfödda med NEC än hos kontroll nyfödda. Dessutom observerades en signifikant association av -221 YY −promotorgenotypen och den kombinerade exon 1/promoter-221ya/YA-genotypen, båda orsakar höga MBL-proteinnivåer, med en högre risk att utveckla NEC, oberoende GA. MBL-2-genotyper relaterade till låga MBL-nivåer visade sig vara associerade med en minskad dödlighet bland nyfödda med svår NEC, vilket tyder på att MBL-nivåer kan påverka resultatet av NEC och ytterligare stödja hypotesen om en roll med höga MBL-nivåer för att bidra till tarmskador .

6. MBL: Framtida perspektiv

observationen att låga MBL-nivåer utgör en riskfaktor för infektionsutveckling och svårighetsgrad föreslog att extern administrering av MBL kan vara fördelaktig. Därför diskuteras MBL-ersättningsbehandlingar hos kritiskt sjuka nyfödda med allvarliga infektioner, men fortfarande långt att tillämpas i klinisk praxis. Med tanke på den ökade risken för vissa störningar som har associerats med en okontrollerad produktion av MBL (som beskrivs ovan i texten), bör den potentiella profylaktiska/terapeutiska MBL-administreringen noggrant undersökas innan man påbörjar potentiellt farliga strategier . Trots det stora antalet studier som undersöker MBL: s roll är den exakta kliniska betydelsen av de olika MBL-haplotyperna och i följd de associerade MBL-nivåerna i serum fortfarande dåligt förstådda och måste belysas ytterligare, särskilt hos nyfödda, där sådana vägar inte är fullt utvecklade och funktionellt mogna. I synnerhet är det fortfarande oklart om svaret på infektion kan vara trubbigt eller ganska överdrivet av den tidiga administreringen av MBL före infektionsutvecklingen. Befolkningsstudier har avslöjat oväntat höga frekvenser av strukturella MBL-genmutationer. Det har föreslagits att detta kan återspegla en selektionsfördel för reducerade aktiviteter av MBL-associerade immunmekanismer, så att till exempel individer med lägre nivåer av MBL kan skyddas mot komplementmedierad skada associerad med inflammatoriska sjukdomar.

möjligheten att förstå det genetiska bidraget från specifika svar på immunmodulerande medel är en utmaning för den aktuella forskningen om infektioner och inflammatorisk sjukdom. SNPs av MBL2-genen kan förutsäga mottagligheten för specifika patogener eller komplikationer av infektioner, vilket gör att vi kan genomföra okonventionella strategier för profylax och terapi.

dessutom kan vikten av att känna till MBL-engagemanget i hjärnskada, som deltar i aktiveringen av det inflammatoriska svaret, vara viktigt eftersom den inducerade hjärnskadorna på grund av en första förolämpning gör den utvecklande hjärnan mer mottaglig för en andra förolämpning. Att förstå MBL: s roll i hjärnans förolämpning och om MBL-nivåerna kan korreleras med neurologiskt resultat kan vara en möjlig slutpunkt för ny studie, det vill säga hos nyfödda med hypoxisk/ischemisk encefalopati behandlad med hypotermi i hela kroppen.

förkortningar

konkurrerande intressen

författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av denna artikel.