Abstrakt
FGF23 je kost-odvozené hormon, který hraje důležitou roli v regulaci fosfátů a 1,25-dihydroxy vitamin D, metabolismus. FGF23 působí hlavně v ledvinách, vyvolat močové vylučování fosfátů a potlačení 1, 25-dihydroxyvitamin D syntézu v přítomnosti FGF receptor 1 (FGFR1) a jeho coreceptor Klotho. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), cirkulující hladiny FGF23 jsou postupně zvyšovány, aby se kompenzovat přetrvávající retence fosfátů, ale to má za následek snížení renální produkce 1,25-dihydroxyvitamin D a vede k sekreci parathormonu. Kromě toho je FGF23 spojen s vaskulární dysfunkcí, aterosklerózou a hypertrofií levé komory. Tento článek shrnuje roli FGF23 v patogenezi minerálních, kostních a kadiovaskulárních poruch u CKD.
1. Úvod
pacienti s chronickým onemocněním ledvin (CKD) mají zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin . Kromě tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů jsou poruchy metabolismu fosforečnanu vápenatého považovány za silně přispívající faktory vyšší kardiovaskulární mortality u pacientů s CKD . Opravdu, zvýšené sérové fosfáty, nízká kalcitriolu, a vysoké hladiny PTH představují klasické triády, která vede k sekundární hyperparatyreóze, každý faktor je nezávisle spojeny s kardiovaskulárních příhod a mortality u pacientů s CKD .
v Poslední době, phosphaturic hormon, růstový faktor fibroblastů (FGF-23), je to overpoweringly vstoupil do tradiční schéma patofyziologických sekundární hyperparatyreózy.
2. Struktura FGF-23
bylo definováno sedm známých podrodin lidských FGF . Podčeleď FGF-19 se skládá ze tří proteinů—FGF-19, FGF-21 a FGF-23—které mají různé fyziologické funkce. FGF-23 je centrální regulátor fosfátové homeostázy a kalcitriolu v krvi; FGF-19 inhibuje expresi enzymu cholesterol 7-a-hydroxylázy (CYP7A1), což je první a rychlost-limitujícím krokem v syntézu žlučových kyselin ; FGF-21 stimuluje inzulín-nezávislé vychytávání glukózy v adipocytech a snižuje triglyceridy . Zajímavé je, že FGF-19, FGF-21 a FGF-23 obsahuje disulfid dluhopisů, který je přítomen ve většině ostatních podčeledí. To může vysvětlit, proč může být FGF-23 distribuován v krevním řečišti, aby zprostředkoval jeho funkce.
FGF-23 je 251-aminokyseliny bílkovin (MW 26 kDa) syntetizovaný a vylučovaný kostní buňky, především osteoblastické . Je složen z amino-terminální signální peptid (zbytky 1-24), následuje „FGF-jako sekvence“ (zbytky 25-180) a karboxyl-terminální prodloužena sekvence (zbytky 181-251), který je jedinečný ve srovnání s ostatními členy FGF rodiny . Poločas intaktního FGF-23 v oběhu zdravých jedinců byl odhadnut na 58 min . FGF-23 uplatňuje své biologické účinky prostřednictvím aktivace FGF receptory (FGF-Rs); tato aktivace je Klotho závislé jako Klotho/FGF-R komplex se váže na FGF-23 s vyšší afinitou než má FGF-R nebo Klotho sám . Klotho je 130-kDa transmembránová B-glukuronidáza schopná hydrolyzovat steroidní B-glukoronidy. To bylo jmenováno po Klotho, jeden z Moirae (osud), v řecké mytologii, která předla nit života od ní přeslici na její vřeteno; vskutku, Klotho-deficientní myši projevovat syndrom připomínající zrychlené stárnutí člověka a rozsáhlé aterosklerózy. Protože FGF-23/myši vykazují podobné fenotypy jako Klotho/myši, byla předpokládána společná signální dráha . Klotho genová exprese byla detekována v buňkách renálního tubulu, příštítných tělísek a choroidního plexu. Důležité je, že renální Klotho exprese je do značné míry omezena na distální tubuly, což je také místo pro počáteční vazbu a signalizaci FGF-23 . Reabsorpce renálních fosfátů se však vyskytuje hlavně v proximálních tubulech a v současné době není známo, jak se signalizace FGF-23 v distálním tubulu promítá do snížené reabsorpce fosfátů v proximálních tubulech.
3. Fyziologické Funkce FGF-23
Renální vylučování fosfátů je fyziologicky regulována především proximální tubulární buňky, které vyjadřují oba Na/Pi Typu II a Na/Pi IIc cotransporters na jejich apikální membráně .
FGF-23 snižuje působení obou cotransporters; navíc, to může inhibovat gastrointestinální vstřebávání fosfátů snížením střevní Na/Pi IIb aktivity kotransportéru v vitamin D-dependentní způsobem .
hlavní fyziologické podněty pro zvýšení FGF-23 vyjádření obou in vitro a in vivo jsou 1,25(OH)2D3 a vysoký dietní příjem fosfátů . Perzistentní hyperfosfatemie je účinným spouštěčem FGF-23, zatímco rychlé změny koncentrací fosfátů v séru nemusí vyvolat akutní zvýšení hladin FGF-23 v séru . Je proto možné, že FGF-23 reaguje spíše na čistou fosfátovou bilanci než na hladinu fosfátů v séru, ale experimentální údaje podporující tuto hypotézu jsou vzácné.
4. FGF-23, PTH a kalcitriol
FGF-23, PTH a kalcitriol se mohou navzájem ovlivňovat opačným způsobem. FGF-R a Klotho jsou exprimovány v příštítných tělískách; FGF-23 může snížit transkripci PTH mRNA . Aktivita FGF-23 není závislá na PTH, protože fosfaturické účinky FGF-23 jsou udržovány u zvířat po paratyroidektomii . Naopak PTH může stimulovat sekreci FGF-23 osteoblastem, protože hladiny FGF-23 jsou zvýšeny u hlodavců s primárním HPT, což může být obráceno paratyroidektomií . U hlodavců, injekce rekombinantního FGF-23 snižuje hladiny kalcitriolu do hodiny snížením renální výraz 1a-hydroxylázu (CYP27B1) a zvyšuje expresi 24-hydroxylázy (CYP24A1), který řídí degradace kalcitriolu . Naopak kalcitriol sám stimuluje generaci FGF-23 vazbou na oblast odpovědi vitaminu D v promotoru genu FGF-23 .
5. FGF-23 u pacientů s Neporušenou Funkcí Ledvin
hlavní fyziologická úloha FGF-23 u zdravých jedinců je regulovat močového vylučování fosfátů udržovat stabilní sérové hladiny fosfátů. U jedinců bez zjevného onemocnění ledvin však nebyla zjištěna žádná korelace mezi hladinami FGF-23 a hladinami fosfátů v séru . Možné vysvětlení tohoto zjištění je, že většina studií, které nezjistily žádnou významnou změnu hladin FGF-23, byla menší a zatížení fosfáty bylo omezeno na maximálně 3 dny .
6. FGF-23 23 u pacientů s CKD
V CKD, cirkulující FGF-23 hladiny postupně zvyšovat s klesající funkcí ledvin tak, že když pacienti dostanou end-stage onemocnění ledvin, hladiny FGF23 může být až 1000-násobně nad normální rozmezí . Zvýšení FGF-23 začíná ve velmi rané fázi CKD jako fyziologická kompenzace ke stabilizaci hladin fosfátů v séru, protože počet intaktních nefronů klesá . Naproti tomu se předpokládalo, že zvýšené hladiny FGF-23 v CKD jsou primárně důsledkem snížené renální clearance . Nedochází však ke zvýšení akumulace degradovaného FGF-23 v pokročilém CKD. Je také pravděpodobné, že hladiny FGF-23 závisí na zvýšené sekreci v důsledku rezistence koncových orgánů na fosfaturický stimul FGF-23 kvůli nedostatku nezbytného kofaktoru Klotho . Dalšími potenciálními vysvětleními pro časný vzestup FGF-23 by mohlo být uvolnění neidentifikovaných stimulačních faktorů FGF-23 nebo ztráta negativního faktoru (faktorů) zpětné vazby, které normálně potlačují FGF-23, selhávající ledvinou.
7. FGF-23, mortalita a kardiovaskulární koncové body
protože změny metabolismu minerálů jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem u CKD, je pravděpodobné, že se na něm přímo podílí FGF-23. Ve skutečnosti, u pacientů zahájením hemodialýzy, vyšší FGF-23 úrovní byly silně spojena se zvýšeným rizikem 1-roční mortality a to jak v surové – a vícerozměrné upravené modely, s nejvyšší FGF-23 kvartil dosahující téměř 6-krát vyšší riziko, než nejnižší . Navíc v této populaci byl FGF-23 silnější prediktor mortality než hladina fosfátů v séru. Důležité je, že FGF23 se nespojoval s mortalitou u pacientů v nejvyšším kvartilu sérového fosfátu (>1.77 mmol / L), což naznačuje, že prognostická hodnota FGF23 je tupá v přítomnosti těžké hyperfosfatémie.
úloha FGF-23 na kardiovaskulárních nebo renálních koncových bodech, ale ne na mortalitě, byla hodnocena u pacientů s CKD nedialyzovaných. U 227 diabetických pacientů s CKD stadia 1-4 byla hodnocena progrese onemocnění ledvin . Bylo zjištěno, že FGF-23, ale ne sérové hladiny fosfátů byl významný nezávislý prediktor progrese CKD, definované jako zdvojnásobení sérového kreatininu a/nebo terminální renální selhání. V průřezové studii byla hodnocena velká kohorta mužů a žen v CKD stadiu 2 s průměrnou eGFR 73 mL / min / 1,73 m2. V této kohortě, která představovala cenný model zdravých jedinců a brzy CKD, bylo pozorováno, že vyšší FGF-23 byla spojena s několika dynamické měření cévní funkce, včetně arteriální tuhost měřená pulsní rychlost a endoteliální dysfunkce měřené invazivní předloktí technika v surové – a vícerozměrné upravené modely. Podskupiny této populace prošla nová technika jménem celého těla pomocí magnetické rezonance angiografie, která poskytuje informace o stupni arteriální stenóza jako náhradní marker aterosklerózy ve všech hlavních cévních teritorií. Vyšší hladina FGF-23 byla spojena s vyšším skóre aterosklerózy . Je důležité zdůraznit, že FGF-23 byl v některých studiích spojen s kalcifikací periferních cév a / nebo kalcifikací koronárních tepen, zatímco jiné zprávy neprokázaly takovou souvislost . V tomto ohledu, to bylo spekuloval, že FGF-23 může fungovat jako lokální inhibitor vaskulární kalcifikace; FGF-23 inhibuje kalcifikace v cévní hladké svalové buňky in vitro; tento inhibiční účinek je posílen v zanícené nastavení, která se často vyskytuje v pacientů s chronickým renálním onemocněním . Vzhledem k osteogenní transformace cévní hladké svalové buňky, který se vyskytuje v aterosklerotických plátů, je možné, že FGF-23 může být lokálně vyjádřené v kardiovaskulárním systému. Přítomnost FGF-23 v srdci nebo aortě však dosud nebyla prokázána . V současné době se předpokládá, že alespoň na počátku CKD FGF-23 nepřímo přispívá ke snížení vaskulární kalcifikace udržováním normální hladiny fosfátů v séru. Nakonec byl hodnocen vztah mezi FGF-23 a hypertrofií levé komory, což je další silný kardiovaskulární rizikový faktor u CKD. Tento problém je klinicky relevantní, protože ostatní členové rodiny FGF byli zapojeni do patogeneze hypertrofie myokardu. Sérový FGF-23 byl pozitivně spojen s indexem hmotnosti levé komory a zvýšeným rizikem hypertrofie levé komory. Zejména byly tyto asociace nalezeny u Nejvyššího terciálu FGF-23 (>48 pg / mL) a byly posíleny, pokud byly omezeny na subjekty s eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 . Stojí za povšimnutí, že asociace mezi FGF-23, cévní dysfunkce, ateroskleróza, a hypertrofií levé komory byly postupně posíleny u pacientů s nižší eGFR, a to navzdory normální hladiny fosfátů. Toto zjištění podporuje hypotézu, že FGF-23 může odhalit informace o toxicitě související s fosfáty, které nelze získat měřením sérového fosfátu.
8. Otevřené otázky
mechanismus, kterým FGF-23 zvyšuje kardiovaskulární příhody a mortalitu, je stále nejasný. Diskutuje se tedy, zda je FGF-23 pouze markerem narušeného metabolismu fosforečnanu vápenatého, nebo vykazuje své nežádoucí účinky snížením hladiny vitaminu D. Opravdu, korelace FGF-23 úrovní s sérových fosfátů u CKD pacientů a asociace hyperfosfatemie s negativní výsledek u těchto pacientů může naznačovat, že negativní účinky FGF-23 na přežití jsou zrcadlem negativní účinky sérového fosforu. Alternativně může FGF-23 ovlivnit výsledky indukcí hypovitaminózy d potlačující 1a-hydroxylázu s následným snížením sekrece kalcitriolu. Nedostatek vitaminu D je netradičním kardiovaskulárním rizikovým faktorem u CKD . Zdá se však, že dostupné údaje vylučují vedlejší roli FGF-23 jako zrcadla sérového fosforu, protože nežádoucí účinky spojené s vysokými hladinami FGF-23 zůstaly po úpravě hladiny fosfátů, vápníku a PTH statisticky významné . Stejně tak nežádoucí účinky spojené s vysokými hladinami FGF-23 zůstaly po úpravě hladin vitaminu D statisticky významné . Kromě toho, FGF-23 má v poslední době bylo prokázáno, že znepřátelit některé účinky vitamínu D in vitro, v buněčných kulturách model, vitamin D indukovanou apoptózu, vzhledem k tomu, že FGF-23 a Klotho indukované buněčné proliferace . Proto byly navrženy některé hypotézy. To bylo předpokládal, že FGF-23 při velmi vysoké koncentrace v séru (jako u CKD pacientů) se může vyvinout určité nespecifické a pravděpodobně nežádoucí účinky prostřednictvím low-affinity, Klotho-nezávislé vazby na FGF-R, například, na endoteliálních buňkách .
9. Závěr
FGF-23 je regulátorem metabolismu fosforečnanu vápenatého. V klinických studiích byly zvýšené hladiny FGF-23 nezávisle spojeny s rychlejší progresí CKD, sekundární hyperparatyreózou rezistentní na léčbu, hypertrofií levé komory a zvýšenou kardiovaskulární mortalitou u dialyzovaných pacientů. Nicméně, FGF-23 není jen ukazatelem poruch kalcium-fosfátového metabolismu v CKD, ale spíše relevantní faktor zodpovědný za vznik sekundární hyperparatyreózy a pro kardiovaskulární morbidity a mortality. FGF-23 by tedy mohl představovat slibný terapeutický cíl, který by mohl zlepšit fatální prognózu pacientů s CKD.
Zpřístupnění
autoři prohlašují, že obsah tohoto dokumentu nebyl zveřejněn jinde a není v současné době projednává další časopis vydávaný SAGE-Hindawi nebo jiné vydavatele. Zveřejnění příspěvku bylo schváleno všemi ostatními spoluautory.