Streszczenie
FGF23 jest hormonem pochodzącym z kości, który odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu fosforanów i 1,25-dihydroksy witaminy D. FGF23 działa głównie w nerkach, indukując wydalanie fosforanów z moczem i hamując syntezę 1,25-dihydroksywitaminy D w obecności receptora FGF 1 (FGFR1) i jego koreceptora Klotho. U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) stężenie fgf23 w krążeniu jest stopniowo zwiększane w celu wyrównania utrzymywania się fosforanów, ale powoduje to zmniejszenie produkcji 1,25-dihydroksywitaminy D przez nerki i prowadzi do nadmiernego wydzielania parathormonu. Ponadto FGF23 jest związany z dysfunkcją naczyń, miażdżycą i przerostem lewej komory. W artykule podsumowano rolę FGF23 w patogenezie zaburzeń mineralnych, kostnych i wewnątrznaczyniowych w CKD.
1. Wprowadzenie
pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) są narażeni na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek . Oprócz tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, zaburzenia metabolizmu wapniowo-fosforanowego są uważane za silne czynniki zwiększające śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z CKD . Istotnie, podwyższone stężenie fosforanów w surowicy, niski poziom kalcytriolu i wysoki poziom PTH stanowią klasyczną triadę, która prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc, przy czym każdy czynnik jest niezależnie związany ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością u pacjentów z CKD .
Ostatnio hormon fosforowy, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF-23), jest obezwładniająco wprowadzony do tradycyjnego patofizjologicznego schematu wtórnej nadczynności przytarczyc.
2. Struktura FGF-23
zdefiniowano siedem znanych podrodzin ludzkich FGF . Podrodzina FGF—19 składa się z trzech białek-FGF-19, FGF-21 i FGF—23-które wywierają różnorodne funkcje fizjologiczne. FGF – 23 jest centralnym regulatorem homeostazy fosforanów i kalcytriolu we krwi; FGF-19 hamuje ekspresję enzymu 7-a-hydroksylazy cholesterolu (CYP7A1), która jest pierwszym i ograniczającym szybkość krokiem w syntezie kwasów żółciowych ; FGF-21 stymuluje niezależny od insuliny wychwyt glukozy w adipocytach i obniża trójglicerydy . Co ciekawe, FGF-19, FGF-21 i FGF-23 zawierają Wiązanie dwusiarczkowe, które jest nieobecne w większości innych podrodzin. To może wyjaśniać, dlaczego FGF-23 może być rozprowadzany w krwiobiegu, aby pośredniczyć w jego funkcjach.
FGF-23 jest 251-aminokwasowym białkiem (MW 26 kDa) syntetyzowanym i wydzielanym przez komórki kostne, głównie osteoblasty . Składa się z amino-końcowego peptydu sygnałowego (reszt 1-24), a następnie „sekwencji podobnej do FGF” (reszt 25-180) i rozszerzonej sekwencji karboksylowo-końcowej (reszt 181-251), która jest unikalna w porównaniu z innymi członkami rodziny FGF . Okres półtrwania nienaruszonego FGF-23 w krążeniu zdrowych osób oszacowano na 58 min . FGF-23 wywiera swoje działanie biologiczne poprzez aktywację receptorów FGF (FGF-Rs); aktywacja ta jest zależna od Klotho, ponieważ kompleks Klotho/FGF-R wiąże się z FGF-23 z wyższym powinowactwem niż sam FGF-R lub Klotho . Klotho jest transbłonową B-glukuronidazą o masie 130 kDa zdolną do hydrolizy steroidowych B-glukoronidów. Został nazwany na cześć Klotho, jednego z moirae (losów) w mitologii greckiej, który spunął nić życia z dystansu na wrzeciono; rzeczywiście, myszy z niedoborem Klotho przejawiają syndrom przypominający przyspieszone starzenie się człowieka i rozległą miażdżycę. Ponieważ FGF-23 / myszy wykazują podobne fenotypy do Klotho / myszy, postulowano wspólny szlak sygnałowy . Ekspresję genu Klotho wykryto w komórkach kanalików nerkowych, przytarczyc i splotu naczyniówkowego. Co ważne, nerkowa ekspresja Klotho jest w dużej mierze ograniczona do kanalików dystalnych, które są również miejscem początkowego wiązania i sygnalizacji FGF-23 . Jednak reabsorpcja fosforanów w nerkach występuje głównie w kanalikach proksymalnych i obecnie nie wiadomo, w jaki sposób sygnalizacja FGF-23 w kanalikach dystalnych przekłada się na zmniejszoną reabsorpcję fosforanów w kanalikach proksymalnych.
3. Fizjologiczne funkcje FGF-23
wydalanie fosforanów nerkowych jest fizjologicznie regulowane głównie przez proksymalne komórki kanalikowe, które ekspresują zarówno na/Pi typu II, jak i na / Pi IIC na błonie wierzchołkowej .
FGF-23 zmniejsza działanie obu cotransporterów; ponadto może hamować wchłanianie fosforanów w przewodzie pokarmowym poprzez zmniejszenie aktywności cotransportera na/Pi IIb w sposób zależny od witaminy D.
głównymi bodźcami fizjologicznymi zwiększającymi ekspresję FGF-23 zarówno in vitro, jak i In vivo są 1,25(OH)2D3 i wysokie spożycie fosforanów w diecie . Utrzymująca się hiperfosfatemia jest skutecznym wyzwalaczem FGF-23, podczas gdy szybkie zmiany stężenia fosforanów w surowicy mogą nie powodować ostrego zwiększenia stężenia FGF-23 w surowicy . Jest zatem możliwe, że FGF-23 reaguje na bilans fosforanów netto, a nie na poziom fosforanów w surowicy, ale dane eksperymentalne potwierdzające tę hipotezę są rzadkie.
4. FGF-23, PTH i kalcytriol
FGF-23, PTH i kalcytriol mogą wpływać na siebie w przeciwny sposób. FGF-R i Klotho ulegają ekspresji w przytarczycach; FGF-23 może zmniejszać transkrypcję mRNA PTH . Aktywność FGF-23 nie jest zależna od PTH, ponieważ działanie fosfaturowe FGF-23 utrzymuje się u zwierząt po paratyroidektomii . Odwrotnie, PTH może stymulować wydzielanie FGF-23 przez osteoblast, ponieważ poziomy FGF-23 są zwiększone u gryzoni z pierwotną HPT, co może zostać odwrócone przez paratyroidektomię . U gryzoni wstrzyknięcie rekombinowanego FGF-23 zmniejsza stężenie kalcytriolu w ciągu kilku godzin, zmniejszając nerkową ekspresję 1A-hydroksylazy (CYP27B1) i zwiększając ekspresję 24-hydroksylazy (CYP24A1), która kontroluje degradację kalcytriolu . I odwrotnie, kalcytriol sam stymuluje wytwarzanie FGF-23 przez wiązanie się z regionem odpowiedzi witaminy D w promotorze genu FGF-23 .
5. FGF-23 u osób z nienaruszoną czynnością nerek
główną fizjologiczną rolą FGF-23 u zdrowych osób jest regulowanie wydalania fosforanów z moczem w celu utrzymania stabilnego poziomu fosforanów w surowicy. Nie stwierdzono jednak korelacji między stężeniem FGF-23 a stężeniem fosforanów w surowicy u osób bez jawnej choroby nerek . Możliwe wyjaśnienie tego stwierdzenia jest takie, że większość badań, w których nie stwierdzono istotnej zmiany poziomów FGF-23, była mniejsza, a obciążenie fosforanem było ograniczone do maksymalnie 3 dni .
6. FGF-23 23 u pacjentów z CKD
w CKD, poziomy FGF-23 w krążeniu stopniowo zwiększają się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, tak że do czasu osiągnięcia przez pacjentów schyłkowej fazy choroby nerek, poziomy fgf23 mogą być nawet 1000 razy wyższe od normy . Wzrost FGF-23 rozpoczyna się na bardzo wczesnym etapie CKD jako fizjologiczna kompensacja w celu ustabilizowania poziomu fosforanów w surowicy, gdy liczba nienaruszonych nefronów zmniejsza się . W przeciwieństwie do tego, postawiono hipotezę, że zwiększenie stężenia FGF – 23 W CKD wynika głównie ze zmniejszonego klirensu nerkowego . Jednak nie ma wzrostu akumulacji zdegradowanego FGF – 23 w zaawansowanej CKD. Jest również prawdopodobne, że poziomy FGF-23 zależą od zwiększonego wydzielania z powodu oporności na bodziec fosfaturowy FGF-23 z powodu niedoboru niezbędnego kofaktora Klotho . Innym potencjalnym wyjaśnieniem wczesnego wzrostu FGF-23 może być uwolnienie niezidentyfikowanych czynników stymulujących FGF-23 lub utrata ujemnego czynnika sprzężenia zwrotnego, który normalnie hamuje FGF-23 przez niewydolność nerek.
7. FGF-23, śmiertelność i punkty końcowe układu sercowo-naczyniowego
ponieważ zmiany w metabolizmie minerałów są związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w CKD, jest prawdopodobne, że FGF-23 jest bezpośrednio zaangażowany w to. Istotnie, u pacjentów rozpoczynających hemodializę, wyższe poziomy FGF-23 były silnie związane ze zwiększonym ryzykiem rocznej śmiertelności zarówno w modelach surowych, jak i wielowymiarowych, przy czym najwyższe kwartyle FGF – 23 osiągały prawie 6-krotnie większe ryzyko niż najniższe . Ponadto w tej populacji FGF – 23 był silniejszym predyktorem śmiertelności niż poziom fosforanów w surowicy. Co ważne, FGF23 nie wiązał się ze śmiertelnością u pacjentów z najwyższym kwartylem fosforanu w surowicy (>1.77 mmol / l), co sugeruje, że wartość prognostyczna FGF23 jest stępiona w obecności ciężkiej hiperfosfatemii.
rola FGF-23 w punktach końcowych układu sercowo-naczyniowego lub nerek, ale nie w śmiertelności, została oceniona u pacjentów z CKD niedializowanych. U 227 pacjentów z cukrzycą w stadium 1-4 CKD oceniano postęp choroby nerek . Stwierdzono, że stężenie FGF-23, ale nie fosforanów w surowicy, było istotnym niezależnym czynnikiem predykcyjnym progresji CKD, definiowanym jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) końcowa niewydolność nerek. W badaniu przekrojowym oceniano dużą kohortę mężczyzn i kobiet w stadium 2 CKD ze średnim eGFR wynoszącym 73 mL/min/1,73 m2. W tej kohorcie, która stanowiła cenny model zdrowych osób i wczesnej CKD, zaobserwowano, że wyższy FGF – 23 był związany z kilkoma dynamicznymi pomiarami czynności naczyń, w tym sztywnością tętnic mierzoną prędkością fali impulsu i dysfunkcją śródbłonka mierzoną inwazyjną techniką przedramienia zarówno w modelach surowych, jak i wielowymiarowych. Podgrupa tej populacji przeszła nową technikę zwaną angiografią obrazowania metodą rezonansu magnetycznego całego ciała, która dostarcza informacji o stopniu zwężenia tętnic jako zastępczego markera miażdżycy we wszystkich głównych obszarach naczyniowych. Wyższy poziom FGF-23 był związany z wyższym wynikiem miażdżycy . Ważne jest, aby podkreślić, że FGF – 23 w niektórych badaniach był związany ze zwapnieniem naczyń obwodowych i/lub zwapnieniem tętnic wieńcowych, podczas gdy inne doniesienia nie wykazały takiego związku . W związku z tym spekulowano, że FGF-23 może działać jako lokalny inhibitor zwapnienia naczyń; FGF-23 hamuje zwapnienie w naczyniowych komórkach mięśni gładkich in vitro; ten efekt hamujący jest wzmacniany w stanie zapalnym, który często występuje u pacjentów z CKD . Biorąc pod uwagę przemianę osteogenną komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, która występuje w blaszkach miażdżycowych, możliwe jest, że FGF-23 może być lokalnie wyrażony w układzie sercowo-naczyniowym. Ale obecność FGF-23 w sercu lub aorcie nie została jeszcze wykazana . Obecnie uważa się, że, przynajmniej we wczesnym CKD, FGF-23 pośrednio przyczynia się do zmniejszonego zwapnienia naczyń poprzez utrzymanie prawidłowego poziomu fosforanów w surowicy. Wreszcie oceniono zależność między FGF-23 A przerostem lewej komory, który jest kolejnym silnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego w CKD. Ten problem jest klinicznie istotny, ponieważ inni członkowie rodziny FGF byli zamieszani w patogenezę przerostu mięśnia sercowego. Stężenie FGF-23 w surowicy było dodatnie związane ze wskaźnikiem masy lewej komory i zwiększonym ryzykiem przerostu lewej komory. W szczególności, związki te stwierdzono w najwyższym tertylu FGF-23 (>48 pg/mL) i zostały wzmocnione, gdy ograniczono je do osób z eGFR <60 mL/min/1,73 m2 . Warto zauważyć, że związki między FGF-23, dysfunkcją naczyń, miażdżycą i przerostem lewej komory były stopniowo wzmacniane u pacjentów z niższym eGFR pomimo normalnego poziomu fosforanów. To odkrycie potwierdza hipotezę, że FGF-23 może ujawnić informacje o toksyczności związanej z fosforanami, których nie można uzyskać poprzez pomiary fosforanów w surowicy.
8. Pytania otwarte
mechanizm, dzięki któremu FGF-23 zwiększa zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność, jest nadal niejasny. W związku z tym dyskutuje się, czy FGF-23 jest jedynie markerem zaburzonego metabolizmu wapniowo-fosforanowego, czy też wywiera niepożądane skutki poprzez obniżenie poziomu witaminy D. Rzeczywiście, korelacja poziomów FGF-23 z fosforanem w surowicy u pacjentów z CKD i związek hiperfosfatemii z niepożądanym wynikiem u tych pacjentów może sugerować, że negatywny wpływ FGF-23 na przeżycie jest odzwierciedleniem negatywnego wpływu fosforu w surowicy. Alternatywnie, FGF-23 może wpływać na wyniki poprzez indukcję hipowitaminozy d hamującej 1A-hydroksylazę z późniejszym zmniejszeniem wydzielania kalcytriolu. Niedobór witaminy D jest nietradycyjnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego w CKD . Jednak dostępne dane wydają się wykluczać pomocniczą rolę FGF-23 jako zwierciadła fosforu w surowicy, ponieważ niekorzystne skutki związane z wysokim poziomem FGF-23 pozostały statystycznie istotne po dostosowaniu do poziomu fosforanów, wapnia i PTH . W ten sam sposób działania niepożądane związane z wysokim poziomem FGF-23 pozostały statystycznie istotne po dostosowaniu do poziomu witaminy D. Ponadto wykazano ostatnio, że FGF-23 antagonizuje niektóre efekty witaminy D in vitro; w modelu hodowli komórkowej apoptoza komórek wywołana witaminą D, podczas gdy proliferacja komórek wywołana FGF-23 i Klotho . Dlatego też zaproponowano pewne hipotezy. Postawiono hipotezę, że FGF-23 w bardzo wysokich stężeniach w surowicy (obserwowanych u pacjentów z CKD) może wywierać pewne niespecyficzne i przypuszczalnie niepożądane skutki poprzez niskie powinowactwo, niezależne od Klotho wiązanie z FGF-R, na przykład na komórki śródbłonka .
9. Wniosek
FGF-23 jest regulatorem metabolizmu wapniowo-fosforanowego. W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia FGF-23 było niezależnie związane z szybszą progresją CKD, oporną na leczenie wtórną nadczynnością przytarczyc, przerostem lewej komory serca i zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów dializowanych. Jednak FGF-23 jest nie tylko markerem zaburzeń metabolizmu wapniowo-fosforanowego w CKD, ale raczej istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za powstanie wtórnej nadczynności przytarczyc oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Tak więc FGF-23 może stanowić obiecujący cel terapeutyczny, który może poprawić śmiertelne rokowanie pacjentów z CKD.
ujawnienie
autorzy oświadczają, że treść tej pracy nie została opublikowana w innym miejscu i nie jest obecnie rozpatrywana przez inne czasopismo wydawane przez SAGE-Hindawi ani przez żadnego innego wydawcę. Publikacja została zatwierdzona przez wszystkich pozostałych współautorów.