Abstrakt
FGF23 är ett ben-härlett hormon som spelar en viktig roll vid reglering av fosfat och 1,25-dihydroxi vitamin D-metabolism. FGF23 verkar huvudsakligen i njurarna för att inducera urinfosfatutsöndring och undertrycka 1,25-dihydroxyvitamin D-syntes i närvaro av FGF-receptor 1 (FGFR1) och dess coreceptor Klotho. Hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) ökas cirkulerande FGF23-nivåer gradvis för att kompensera för ihållande fosfatretention, men detta resulterar i minskad njurproduktion av 1,25-dihydroxyvitamin D och leder till hypersekretion av parathyroidhormon. Vidare är FGF23 associerad med vaskulär dysfunktion, ateroskleros och vänster ventrikulär hypertrofi. Detta dokument sammanfattar FGF23: s roll i patogenesen av mineral -, ben-och cadiovaskulära störningar i CKD.
1. Inledning
patienter med kronisk njursjukdom (CKD) löper ökad risk för kardiovaskulära händelser jämfört med individer med normal njurfunktion . Förutom traditionella kardiovaskulära riskfaktorer betraktas störningar i kalciumfosfatmetabolism som starka bidragande faktorer för högre kardiovaskulär dödlighet hos CKD-patienter . Faktum är att förhöjt serumfosfat, låg kalcitriol och höga PTH-nivåer representerar den klassiska triaden som leder till sekundär hyperparathyroidism, var och en faktor är oberoende associerad med kardiovaskulära händelser och dödlighet hos patienter med CKD .
nyligen har fosfathormonet, fibroblasttillväxtfaktorn (FGF-23), gått in i det traditionella patofysiologiska systemet för sekundär hyperparathyroidism.
2. Strukturen för FGF-23
sju kända underfamiljer av mänskliga FGFs har definierats . Underfamiljen FGF – 19 består av tre proteiner—FGF-19, FGF-21 och FGF-23—som utövar olika fysiologiska funktioner. FGF – 23 är en central regulator för fosfathomeostas och kalcitriolblodnivåer; FGF-19 hämmar uttrycket av enzymkolesterol 7-a-hydroxylas (CYP7A1), vilket är det första och hastighetsbegränsande steget i gallsyrasyntes ; FGF-21 stimulerar insulinoberoende glukosupptag i adipocyter och sänker triglycerider . Intressant nog innehåller FGF-19, FGF-21 och FGF-23 en disulfidbindning som saknas i de flesta andra underfamiljer. Detta kan förklara varför FGF – 23 kan distribueras i blodomloppet för att förmedla dess funktioner.
FGF-23 är ett 251-aminosyraprotein (MW 26 kDa) syntetiserat och utsöndrat av benceller, huvudsakligen osteoblast . Den består av en aminoterminal signalpeptid (rester 1-24), följt av en ”FGF-liknande sekvens” (rester 25-180) och en karboxylterminal förlängd sekvens (rester 181-251) som är unik jämfört med andra medlemmar i FGF-familjen . Halveringstiden för intakt FGF – 23 i cirkulationen av friska individer har uppskattats till 58 min . FGF – 23 utövar sina biologiska effekter genom aktivering av FGF-receptorer (FGF-Rs); denna aktivering är Klotho-beroende eftersom ett Klotho/FGF-R-komplex binder till FGF-23 med högre affinitet än FGF-R eller Klotho ensam . Klotho är ett 130-kDa transmembran b-glukuronidas som kan hydrolysera steroid B-glukoronider. Det namngavs efter Klotho, en av Moirae (öden) i grekisk mytologi som snurrade livets tråd från hennes distaff på hennes spindel; Klotho-bristfälliga möss manifesterar faktiskt ett syndrom som liknar accelererad mänsklig åldrande och omfattande ateroskleros. Eftersom FGF-23/möss visar liknande fenotyper till Klotho / möss har en vanlig signalväg postulerats . Klotho-genuttryck detekterades i celler i renal tubuli, parathyroid och choroid plexus. Viktigt är att renalt Klotho-uttryck i stor utsträckning begränsas till de distala tubulerna, vilket också är platsen för initial FGF-23-bindning och signalering . Emellertid förekommer renal fosfatreabsorption huvudsakligen i de proximala tubulerna, och det är för närvarande okänt hur FGF-23-signalering i den distala tubulen översätts till minskad fosfatreabsorption i de proximala tubulerna.
3. Fysiologiska funktioner hos FGF-23
Renal fosfatutsöndring regleras fysiologiskt huvudsakligen av proximala rörformiga celler, som uttrycker både Na/Pi typ II och Na/Pi IIc-kotransportörer vid deras apikala membran .
FGF-23 minskar effekten av båda cotransportörerna; dessutom kan det hämma gastrointestinal fosfatabsorption genom att minska intestinal Na/Pi IIb-cotransporteraktivitet på ett vitamin D-beroende sätt .
de huvudsakliga fysiologiska stimuli för ökat FGF-23-uttryck både in vitro och in vivo är 1,25(OH)2D3 och högt fosfatintag i kosten . Persistent hyperfosfatemi är en effektiv utlösare för FGF-23, medan snabba förändringar i serumfosfatkoncentrationer kanske inte inducerar en akut ökning av FGF-23-nivåer i serum . Det är därför möjligt att FGF – 23 svarar på nettofosfatbalansen snarare än på serumfosfatnivån, men experimentella data som stöder denna hypotes är knappa.
4. FGF-23, PTH och kalcitriol
FGF-23, PTH och kalcitriol kan påverka varandra på motsatt sätt. FGF-R och Klotho uttrycks i bisköldkörtlarna; FGF-23 kan minska PTH mRNA transkription . FGF-23-aktivitet är inte beroende av PTH, eftersom de fosfaturiska effekterna av FGF-23 upprätthålls hos djur efter paratyreoidektomi . Omvänt kan PTH stimulera FGF-23-utsöndring av osteoblast, eftersom FGF-23-nivåerna ökas hos gnagare med primär HPT, vilket kan vändas genom parathyroidektomi . Hos gnagare minskar injektion av rekombinant FGF-23 kalcitriolnivåerna inom några timmar genom att minska renalt uttryck av 1a-hydroxylas (CYP27B1) och öka uttrycket av 24-hydroxylas (CYP24A1), vilket kontrollerar kalcitriolnedbrytning . Omvänt stimulerar kalcitriol i sig FGF-23-generationen genom att binda till en vitamin D-responsregion i FGF-23-genpromotorn .
5. FGF – 23 hos patienter med intakt njurfunktion
den huvudsakliga fysiologiska rollen för FGF-23 hos friska försökspersoner är att reglera urinfosfatutsöndring för att upprätthålla stabila serumfosfatnivåer. Emellertid har ingen korrelation mellan FGF-23 och serumfosfatnivåer hittats hos individer utan öppen njursjukdom . Möjlig förklaring till detta resultat är att de flesta studier som inte fann någon signifikant förändring i FGF-23-nivåer var mindre och fosfatbelastningen begränsades till högst 3 dagar .
6. FGF – 23 23 hos patienter med CKD
i CKD ökar cirkulerande FGF-23-nivåer gradvis med nedsatt njurfunktion så att när patienterna når njursjukdom i slutstadiet kan FGF23-nivåerna vara upp till 1000 gånger över det normala intervallet . Ökningen av FGF – 23 börjar på ett mycket tidigt stadium av CKD som en fysiologisk kompensation för att stabilisera serumfosfatnivåerna när antalet intakta nefroner minskar . Däremot antogs det att ökade FGF-23-nivåer i CKD främst beror på minskad renal clearance . Det finns emellertid ingen ökning av ackumuleringen av nedbruten FGF-23 i avancerad CKD. Det är också troligt att FGF-23-nivåerna beror på en ökad utsöndring på grund av ett slutorganresistens mot den fosfaturiska stimulansen av FGF-23 på grund av en brist på den nödvändiga Klotho-kofaktorn . Andra potentiella förklaringar till den tidiga ökningen av FGF-23 kan vara frisättning av oidentifierade FGF-23 stimulerande faktorer eller förlust av en negativ återkopplingsfaktor(er) som normalt undertrycker FGF-23, av den misslyckade njuren.
7. FGF-23, dödlighet och kardiovaskulära slutpunkter
eftersom förändringar i mineralmetabolism är förknippade med ökad kardiovaskulär risk i CKD är det troligt att FGF-23 är direkt involverad i det. Faktum är att hos patienter som började hemodialys var högre FGF-23-nivåer starkt associerade med ökad risk för 1 – årig dödlighet både i rå-och multivariatjusterade modeller, med den högsta FGF-23 kvartilen som nådde en nästan 6-faldig högre risk än den lägsta . Dessutom var FGF-23 i denna population starkare prediktor för dödlighet än serumfosfatnivån. Viktigt är att FGF23 inte associerade till dödlighet hos patienter inom den högsta kvartilen av serumfosfat (> 1.77 mmol / L), vilket tyder på att det prognostiska värdet av FGF23 är trubbigt i närvaro av svår hyperfosfatemi.
FGF-23: s roll på kardiovaskulära eller renala slutpunkter men inte på mortalitet har utvärderats hos patienter med CKD som inte står på dialys. Hos 227 diabetespatienter med CKD steg 1-4 utvärderades progressionen av njursjukdom . Det visade sig att FGF-23 men inte serumfosfatnivåer var signifikant oberoende prediktor för CKD-progression, definierad som fördubbling av serumkreatinin och/eller terminal njursvikt. I en tvärsnittsstudie utvärderades en stor kohort av män och kvinnor i CKD-steg 2 med en genomsnittlig eGFR på 73 mL/min/1,73 m2. I denna kohort, som representerade en värdefull modell av friska individer och tidig CKD, observerades att högre FGF-23 var kopplad till flera dynamiska mätningar av vaskulär funktion, inklusive arteriell styvhet mätt med pulsvåghastighet och endoteldysfunktion mätt med en invasiv underarmsteknik i både rå – och multivariatjusterade modeller. En undergrupp av denna population genomgick en ny teknik som heter helkropps magnetisk resonansbildningsangiografi, som ger information om graden av arteriell stenos som en surrogatmarkör för ateroskleros i alla större vaskulära territorier. Högre FGF – 23-nivå var associerad med högre åderförkalkning poäng . Det är viktigt att understryka att FGF-23 i vissa studier har kopplats till perifer vaskulär förkalkning och/eller kranskärlsförkalkning, medan andra rapporter inte har visat en sådan förening . I detta avseende har det spekulerats att FGF – 23 kan fungera som en lokal hämmare av vaskulär förkalkning; FGF-23 hämmar förkalkning i vaskulära glatta muskelceller in vitro; denna hämmande effekt stärks i en inflammerad miljö, som ofta finns hos CKD-patienter . Med tanke på den osteogena omvandlingen av vaskulära glatta muskelceller som uppträder i aterosklerotiska plack är det möjligt att FGF-23 kan uttryckas lokalt i hjärt-kärlsystemet. Men närvaron av FGF – 23 i hjärtat eller aorta har ännu inte visats . Man tror för närvarande att FGF-23, åtminstone i början av CKD, indirekt bidrar till minskad vaskulär förkalkning genom att upprätthålla en normal serumfosfatnivå. Slutligen har förhållandet mellan FGF-23 och vänster ventrikulär hypertrofi utvärderats, det är en annan stark kardiovaskulär riskfaktor i CKD. Denna fråga är kliniskt relevant eftersom andra medlemmar av FGF-familjen har varit inblandade i patogenesen av myokardiell hypertrofi. Serum FGF – 23 var positivt associerat med vänster ventrikulär massindex och ökad risk för vänster ventrikulär hypertrofi. I synnerhet hittades dessa föreningar i den högsta FGF-23-tertilen (>48 pg/mL) och förstärktes när de begränsades till personer med eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 . Det är värt att notera att föreningarna mellan FGF-23, vaskulär dysfunktion, ateroskleros och vänster ventrikulär hypertrofi förstärktes gradvis hos patienter med lägre eGFR trots normala fosfatnivåer. Detta resultat stöder hypotesen att FGF-23 kan avslöja information om fosfatrelaterad toxicitet som inte kan erhållas genom mätningar av serumfosfat.
8. Öppna frågor
mekanismen genom vilken FGF – 23 ökar kardiovaskulära händelser och dödlighet är fortfarande oklart. Således diskuteras huruvida FGF – 23 bara är en markör för störd kalciumfosfatmetabolism, eller det utövar sina oönskade effekter genom att sänka vitamin D-nivåerna. Faktum är att korrelationen mellan FGF-23-nivåer med serumfosfat hos CKD-patienter och föreningen av hyperfosfatemi med negativt resultat hos dessa patienter kan föreslå att negativa effekter av FGF-23 på överlevnad är spegeln av de negativa effekterna av serumfosfor. Alternativt kan FGF – 23 påverka resultaten genom att inducera hypovitaminos D-undertryckande 1a-hydroxylas med efterföljande minskning av kalcitriolsekretion. D-vitaminbrist är en icke-traditionell kardiovaskulär riskfaktor i CKD . Tillgängliga data verkar emellertid utesluta en underordnad roll för FGF-23 som spegel av serumfosfor eftersom biverkningar associerade med höga FGF-23-nivåer förblev statistiskt signifikanta efter justering för fosfat -, kalcium-och PTH-nivåer . På samma sätt förblev biverkningar förknippade med höga FGF-23-nivåer statistiskt signifikanta efter justering för vitamin D-nivåer . Dessutom har FGF – 23 nyligen visat sig motverka vissa effekter av vitamin D in vitro; i en cellodlingsmodell inducerade vitamin D cellapoptos, medan FGF-23 och Klotho inducerad cellproliferation . Därför har vissa hypoteser föreslagits. Det har antagits att FGF – 23 vid mycket höga serumkoncentrationer (som observerats hos CKD-patienter) kan utöva vissa icke-specifika och förmodligen negativa effekter genom Lågaffinitet, Klotho-oberoende bindning till FGF-R, till exempel på endotelceller .
9. Slutsats
FGF-23 är en regulator för kalciumfosfatmetabolism. I kliniska prövningar var förhöjda FGF-23-nivåer oberoende associerade med snabbare progression av CKD, terapiresistent sekundär hyperparatyreoidism, vänster ventrikulär hypertrofi och ökad kardiovaskulär mortalitet hos dialyspatienter. FGF – 23 är emellertid inte bara en markör för störningar av kalciumfosfatmetabolism i CKD, utan snarare en relevant faktor som är ansvarig för starten av sekundär hyperparathyroidism och för kardiovaskulär morbiditet och dödlighet. Således kan FGF – 23 representera ett lovande terapeutiskt mål som kan förbättra den dödliga prognosen för patienter med CKD.
Disclosure
författarna förklarar att innehållet i detta dokument inte har publicerats någon annanstans och för närvarande inte övervägs av en annan tidskrift publicerad av SAGE-Hindawi eller någon annan utgivare. Tidningens publikation har godkänts av alla andra medförfattare.