Signification clinique de la FGF-23 chez les patients atteints d’IRC

Résumé

La FGF23 est une hormone dérivée des os qui joue un rôle important dans la régulation du métabolisme du phosphate et de la 1,25-dihydroxy-vitamine D. Le FGF23 agit principalement dans le rein pour induire l’excrétion urinaire de phosphate et supprimer la synthèse de la 1,25-dihydroxyvitamine D en présence du récepteur FGF 1 (FGFR1) et de son corécepteur Klotho. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC), les taux circulants de FGF23 sont progressivement augmentés pour compenser la rétention persistante de phosphate, mais cela entraîne une réduction de la production rénale de 1,25-dihydroxyvitamine D et conduit à une hypersécrétion de l’hormone parathyroïdienne. De plus, le FGF23 est associé à un dysfonctionnement vasculaire, à l’athérosclérose et à une hypertrophie ventriculaire gauche. Cet article résume le rôle du FGF23 dans la pathogenèse des troubles minéraux, osseux et cadiovasculaires dans l’IRC.

1. Introduction

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) courent un risque accru d’événements cardiovasculaires par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale. En plus des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, les perturbations du métabolisme calcium-phosphate sont considérées comme de forts facteurs contributifs d’une mortalité cardiovasculaire plus élevée chez les patients atteints d’IRC. En effet, un taux élevé de phosphate sérique, un faible taux de calcitriol et des taux élevés de PTH représentent la triade classique qui conduit à une hyperparathyroïdie secondaire, chaque facteur étant associé indépendamment aux événements cardiovasculaires et à la mortalité chez les patients atteints d’IRC.

Récemment, l’hormone phosphaturique, le facteur de croissance des fibroblastes (FGF-23), est entrée de manière écrasante dans le schéma physiopathologique traditionnel de l’hyperparathyroïdie secondaire.

2. Structure du FGF-23

Sept sous-familles connues de FGF humaines ont été définies. La sous-famille FGF-19 est composée de trois protéines — FGF-19, FGF-21 et FGF-23 — qui exercent diverses fonctions physiologiques. Le FGF-23 est un régulateur central de l’homéostasie du phosphate et des taux sanguins de calcitriol; Le FGF-19 inhibe l’expression de l’enzyme cholestérol 7-a-hydroxylase (CYP7A1), qui est la première étape limitante de la synthèse des acides biliaires; Le FGF-21 stimule l’absorption de glucose indépendante de l’insuline dans les adipocytes et abaisse les triglycérides. Fait intéressant, FGF-19, FGF-21 et FGF-23 contiennent une liaison disulfure qui est absente dans la plupart des autres sous-familles. Cela peut expliquer pourquoi le FGF-23 peut être distribué dans la circulation sanguine pour médier ses fonctions.

Le FGF-23 est une protéine de 251 acides aminés (MW 26 kDa) synthétisée et sécrétée par des cellules osseuses, principalement des ostéoblastes. Il est composé d’un peptide signal amino-terminal (résidus 1-24), suivi d’une « séquence de type FGF » (résidus 25-180) et d’une séquence étendue carboxyl-terminale (résidus 181-251) unique par rapport aux autres membres de la famille des FGF. La demi-vie du FGF-23 intact dans la circulation d’individus sains a été estimée à 58 min. Le FGF-23 exerce ses effets biologiques par l’activation des récepteurs du FGF (FGF-Rs); cette activation est Klotho dépendante car un complexe Klotho / FGF-R se lie au FGF-23 avec une affinité plus élevée que le FGF-R ou le Klotho seul. Klotho est une b-glucuronidase transmembranaire de 130 kDa capable d’hydrolyser les b-glucoronides stéroïdiens. Il a été nommé d’après Klotho, l’un des Moirae (les destins) de la mythologie grecque qui a filé le fil de la vie de sa quenouille sur son fuseau; en effet, les souris déficientes en Klotho manifestent un syndrome ressemblant à un vieillissement humain accéléré et à une athérosclérose étendue. Étant donné que FGF-23 /souris présente des phénotypes similaires à Klotho / souris, une voie de signalisation commune a été postulée. L’expression du gène Klotho a été détectée dans les cellules du tubule rénal, de la parathyroïde et du plexus choroïde. Il est important de noter que l’expression du Klotho rénal est largement limitée aux tubules distaux, qui sont également le site de la liaison et de la signalisation initiales du FGF-23. Cependant, la réabsorption rénale du phosphate se produit principalement dans les tubules proximaux, et on ignore actuellement comment la signalisation du FGF-23 dans le tubule distal se traduit par une diminution de la réabsorption du phosphate dans les tubules proximaux.

3. Les fonctions physiologiques de l’excrétion rénale du phosphate FGF-23

sont régulées physiologiquement principalement par les cellules tubulaires proximales, qui expriment à la fois des cotransporteurs Na/Pi de type II et Na/Pi IIc au niveau de leur membrane apicale.

Le FGF-23 réduit l’action des deux cotransporteurs; en outre, il peut inhiber l’absorption gastro-intestinale des phosphates en réduisant l’activité intestinale des cotransporteurs Na/ Pi IIb d’une manière dépendante de la vitamine D.

Les principaux stimuli physiologiques pour une augmentation de l’expression de FGF-23 in vitro et in vivo sont 1,25 (OH) 2D3 et un apport alimentaire élevé en phosphate. L’hyperphosphatémie persistante est un déclencheur efficace de la FGF-23, tandis que des changements rapides des concentrations sériques de phosphate peuvent ne pas induire une augmentation aiguë des taux sériques de FGF-23. Il est donc possible que le FGF-23 réponde au bilan phosphate net plutôt qu’au taux de phosphate sérique, mais les données expérimentales soutenant cette hypothèse sont rares.

4. FGF-23, PTH et Calcitriol

FGF-23, PTH et calcitriol peuvent s’influencer mutuellement de manière opposée. FGF-R et Klotho sont exprimés dans les glandes parathyroïdes; FGF-23 pourrait diminuer la transcription de l’ARNm PTH. L’activité de la FGF-23 ne dépend pas de la PTH, car les effets phosphaturiques de la FGF-23 sont maintenus chez les animaux après la parathyroïdectomie. Inversement, la PTH peut stimuler la sécrétion de FGF-23 par l’ostéoblaste, car les taux de FGF-23 sont augmentés chez les rongeurs atteints de HPT primaire, ce qui peut être inversé par la parathyroïdectomie. Chez les rongeurs, l’injection de FGF-23 recombinant réduit les taux de calcitriol en quelques heures en diminuant l’expression rénale de la 1a-hydroxylase (CYP27B1) et en augmentant l’expression de la 24-hydroxylase (CYP24A1), qui contrôle la dégradation du calcitriol. Inversement, le calcitriol lui-même stimule la génération de FGF-23 en se liant à une région de réponse à la vitamine D dans le promoteur du gène FGF-23.

5. FGF-23 chez les sujets ayant une fonction rénale intacte

Le rôle physiologique principal du FGF-23 chez les sujets sains est de réguler l’excrétion urinaire de phosphate pour maintenir des niveaux stables de phosphate sérique. Cependant, aucune corrélation entre les taux de FGF-23 et de phosphate sérique n’a été trouvée chez les individus sans insuffisance rénale manifeste. L’explication possible de cette découverte est que la plupart des études qui n’ont trouvé aucun changement significatif dans les niveaux de FGF-23 étaient plus petites et que la charge en phosphate était limitée à un maximum de 3 jours.

6. FGF-23 23 Chez les sujets présentant une IRC

Dans l’IRC, les taux de FGF-23 circulants augmentent progressivement avec la diminution de la fonction rénale, de sorte qu’au moment où les patients atteignent une insuffisance rénale terminale, les taux de FGF23 peuvent être jusqu’à 1000 fois supérieurs à la plage normale. L’augmentation du FGF-23 commence à un stade très précoce de l’IRC en tant que compensation physiologique pour stabiliser les niveaux de phosphate sérique à mesure que le nombre de néphrons intacts diminue. En revanche, il a été émis l’hypothèse que l’augmentation des taux de FGF-23 dans l’IRC résultait principalement d’une diminution de la clairance rénale. Cependant, il n’y a pas d’augmentation de l’accumulation de FGF-23 dégradé dans l’IRC avancée. Il est également probable que les taux de FGF-23 dépendent d’une sécrétion accrue due à une résistance des organes terminaux au stimulus phosphaturique de FGF-23 en raison d’une déficience du cofacteur Klotho nécessaire. D’autres explications potentielles de l’augmentation précoce du FGF-23 pourraient être la libération de facteurs stimulateurs non identifiés du FGF-23 ou la perte d’un ou de plusieurs facteurs de rétroaction négatifs qui suppriment normalement le FGF-23, par le rein défaillant.

7. FGF-23, Mortalité et points finaux cardiovasculaires

Étant donné que les altérations du métabolisme minéral sont associées à un risque cardiovasculaire accru dans l’IRC, il est plausible que le FGF-23 y soit directement impliqué. En effet, chez les patients commençant l’hémodialyse, des taux plus élevés de FGF-23 étaient fortement associés à un risque accru de mortalité à 1 an à la fois dans les modèles ajustés à l’échelle brute et multivariée, le quartile le plus élevé de FGF-23 atteignant un risque presque 6 fois plus élevé que le plus faible. De plus, dans cette population, le FGF-23 était un prédicteur de mortalité plus fort que le taux de phosphate sérique. Fait important, le FGF23 n’a pas été associé à la mortalité chez les patients dans le quartile le plus élevé de phosphate sérique (> 1.77 mmol / L), suggérant que la valeur pronostique du FGF23 est émoussée en présence d’hyperphosphatémie sévère.

Le rôle du FGF-23 sur les extrémités cardiovasculaires ou rénales mais pas sur la mortalité a été évalué chez des patients atteints d’IRC non dialysés. Chez 227 patients diabétiques atteints d’IRC de stade 1 à 4, la progression de l’insuffisance rénale a été évaluée. Il a été constaté que les taux de FGF-23, mais pas de phosphate sérique, étaient un prédicteur indépendant significatif de la progression de l’IRC, définie comme un doublement de la créatinine sérique et / ou une insuffisance rénale terminale. Dans une étude transversale, une grande cohorte d’hommes et de femmes au stade 2 de l’IRC avec un dFGE moyen de 73 mL / min / 1,73 m2 a été évaluée. Dans cette cohorte, qui représentait un modèle précieux d’individus en bonne santé et d’une IRC précoce, il a été observé qu’une FGF-23 plus élevée était liée à plusieurs mesures dynamiques de la fonction vasculaire, y compris la rigidité artérielle mesurée par la vitesse de l’onde de pouls et le dysfonctionnement endothélial mesuré par une technique invasive de l’avant-bras dans des modèles ajustés à la fois bruts et multivariés. Un sous-groupe de cette population a subi une nouvelle technique appelée angiographie par imagerie par résonance magnétique du corps entier, qui fournit des informations sur le degré de sténose artérielle en tant que marqueur de substitution de l’athérosclérose dans tous les principaux territoires vasculaires. Un taux de FGF-23 plus élevé était associé à un score d’athérosclérose plus élevé. Il est important de souligner que le FGF-23 dans certaines études a été lié à une calcification vasculaire périphérique et / ou à un score de calcification de l’artère coronaire, alors que d’autres rapports n’ont pas montré une telle association. À cet égard, il a été émis l’hypothèse que le FGF-23 pourrait fonctionner comme un inhibiteur local de la calcification vasculaire; Le FGF-23 inhibe la calcification dans les cellules musculaires lisses vasculaires in vitro; cet effet inhibiteur est renforcé dans un contexte enflammé, souvent présent chez les patients atteints d’IRC. Compte tenu de la transformation ostéogénique des cellules musculaires lisses vasculaires qui se produit dans les plaques athérosclérotiques, il est possible que le FGF-23 puisse être exprimé localement dans le système cardiovasculaire. Mais la présence de FGF-23 dans le cœur ou l’aorte n’a pas encore été démontrée. On pense actuellement que, au moins au début de l’IRC, le FGF-23 contribue indirectement à une diminution de la calcification vasculaire en maintenant un taux de phosphate sérique normal. Enfin, la relation entre le FGF-23 et l’hypertrophie ventriculaire gauche a été évaluée, c’est-à-dire un autre facteur de risque cardiovasculaire important dans l’IRC. Ce problème est cliniquement pertinent car d’autres membres de la famille des FGF ont été impliqués dans la pathogenèse de l’hypertrophie myocardique. Le FGF-23 sérique a été positivement associé à l’indice de masse ventriculaire gauche et à un risque accru d’hypertrophie ventriculaire gauche. En particulier, ces associations ont été trouvées dans le tertile FGF-23 le plus élevé (> 48 pg / mL) et ont été renforcées lorsqu’elles ont été limitées à des sujets présentant un dFGE < 60 mL / min / 1,73 m2. Il convient de noter que les associations entre FGF-23, dysfonctionnement vasculaire, athérosclérose et hypertrophie ventriculaire gauche ont toutes été progressivement renforcées chez les patients présentant un eGFR inférieur malgré des niveaux normaux de phosphate. Cette découverte soutient l’hypothèse selon laquelle le FGF-23 pourrait révéler des informations sur la toxicité liée au phosphate qui ne peuvent pas être obtenues par des mesures de phosphate sérique.

8. Questions ouvertes

Le mécanisme par lequel la FGF-23 augmente les événements cardiovasculaires et la mortalité n’est toujours pas clair. Ainsi, il est débattu de savoir si le FGF-23 est simplement un marqueur du métabolisme perturbé du phosphate de calcium ou s’il exerce ses effets indésirables en abaissant les niveaux de vitamine D. En effet, la corrélation des taux de FGF-23 avec le phosphate sérique chez les patients atteints d’IRC et l’association d’une hyperphosphatémie avec des résultats indésirables chez ces patients peuvent suggérer que les effets négatifs de la FGF-23 sur la survie sont le miroir des effets négatifs du phosphore sérique. Alternativement, le FGF-23 peut influencer les résultats en induisant une hypovitaminose D supprimant la 1a-hydroxylase avec une réduction ultérieure de la sécrétion de calcitriol. La carence en vitamine D est un facteur de risque cardiovasculaire non traditionnel dans l’IRC. Cependant, les données disponibles semblent exclure un rôle auxiliaire du FGF-23 en tant que miroir du phosphore sérique, car les effets indésirables associés à des taux élevés de FGF-23 sont restés statistiquement significatifs après ajustement des taux de phosphate, de calcium et de PTH. De la même manière, les effets indésirables associés à des taux élevés de FGF-23 sont restés statistiquement significatifs après ajustement des taux de vitamine D. De plus, il a récemment été démontré que le FGF-23 antagonisait certains effets de la vitamine D in vitro; dans un modèle de culture cellulaire, la vitamine D induisait l’apoptose cellulaire, tandis que le FGF-23 et le Klotho induisaient la prolifération cellulaire. Par conséquent, certaines hypothèses ont été proposées. Il a été émis l’hypothèse que le FGF-23 à des concentrations sériques très élevées (comme observé chez les patients atteints d’IRC) peut exercer certains effets non spécifiques et vraisemblablement indésirables par une liaison Klotho-indépendante de faible affinité au FGF-R, par exemple, sur les cellules endothéliales.

9. Conclusion

Le FGF-23 est un régulateur du métabolisme calcium-phosphate. Dans les essais cliniques, des taux élevés de FGF-23 ont été associés indépendamment à une progression plus rapide de l’IRC, à une hyperparathyroïdie secondaire résistante au traitement, à une hypertrophie ventriculaire gauche et à une mortalité cardiovasculaire accrue chez les patients dialysés. Cependant, le FGF-23 n’est pas seulement un marqueur des perturbations du métabolisme calcium-phosphate dans l’IRC, mais plutôt un facteur pertinent responsable de l’apparition de l’hyperparathyroïdie secondaire et de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. Ainsi, le FGF-23 pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse qui pourrait améliorer le pronostic fatal des patients atteints d’IRC.

Divulgation

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