Cohen syndrom (online Mendelian Arv i mand (OMIM) indgangsnummer 216550) er forårsaget af en autosomal recessiv (AR) mutation af det vakuolære protein sortering 13 homolog B (VPS13B, også kaldet COH1) gen på kromosom 8k22.2. VPS13B er et transmembranprotein, der menes at fungere i vesikelmedieret transport og sortering af proteiner i cellen og spiller en rolle i udviklingen og funktionen af øjet, hæmatologisk system og centralnervesystemet. Karakteristiske kliniske træk ved Cohen syndrom er godt beskrevet og involverer flere systemer som beskrevet nedenfor .
Perinatal
i den første rapport af Cohen et al., havde to af de tre patienter nedsat føtalaktivitet . Dette har været et konsistent fund med så mange som 50% af patienterne, der har nedsat føtalaktivitet . De fleste børn er født på sigt, men fødselsvægt og længde er ofte i 10 .til 25. percentil. Hypotoni kan være en tilsyneladende funktion i barndommen og kan forårsage betydelige vejrtræknings-og fodringsproblemer . Nogle forfattere har rapporteret et højt skrig muligvis sekundært til laryngeale abnormiteter, som det ses i 5P deletion (Cri-du-chat) syndrom .
vækst
mens lav fødselsvægt og kort statur kan være til stede, er de ikke væsentlige træk. Trunkal fedme kan udvikle sig i teenageår. Det er blevet foreslået, at udtrykket “fedme” erstattes med “unormal trunkal fedtfordeling”, da disse patienter ofte har en øget taljeomkreds, men et normalt kropsmasseindeks (BMI) . Funktionelle undersøgelser har vist, at den øgede fedtophobning hos patienter med Cohen syndrom skyldes en øget tilbøjelighed til præ-adipocytter, der mangler VPS13B, til at differentiere til fedtlagrende celler . Et øget respons fra celler til insulin i tidligere stadier af differentiering fører til en accelereret ekspression af specifikke adipogene gener .
udvikling
der er en betydelig forsinkelse i at nå motoriske milepæle med evnen til at gå uafhængigt, der opstår mellem to til fem år . Derudover kan der være en sprogforsinkelse med de første ord udtalt mellem et og fem år. Mange kan ikke tale i fulde sætninger efter en alder af seks år . Alle patienter med Cohen syndrom har et vist niveau af intellektuel handicap, hvor op til 22% har dyb forsinkelse . Forstyrrede sociale interaktioner, herunder vanskeligheder med at få venner, ved hjælp af ikke-verbal kommunikation, forståelse af andres følelser, og deling er almindelige . Patienter kan have problemer med uafhængighed og selvhjælp, selvom berørte personer normalt er i stand til at spise og bruge toilettet uafhængigt . Disse abnormiteter synes at have en lige overvægt hos mænd og kvinder . En munter disposition, venlig personlighed, og en høj stemme er også blevet rapporteret . Antisocial, voldelig, destruktiv, oprørsk eller upålidelig adfærd er sjælden . Nogle børn med Cohen syndrom kan også findes at opfylde diagnostiske kriterier for en autismespektrumforstyrrelse . Indledning af tidlige interventionsprogrammer inden for fysioterapi og ergoterapi for at tackle motoriske forsinkelser og hypotoni såvel som tale/sprogterapi er bydende nødvendigt . Mange tilfælde kan kommunikere med succes gennem tegnsprog .
kraniofaciale abnormiteter
et af inklusionskriterierne for diagnosen Cohen-syndrom er de “typiske ansigtsegenskaber”, herunder mikrocefali, nedadgående palpebrale sprækker, bølgeformede palpebrale sprækker, hypertelorisme, tykke øjenbryn, tykt busket hår, lav hårgrænse, lange og tykke øjenvipper, meget kort Filtrum, fremtrædende øvre centrale fortænder, åben mundudseende på grund af en kort overlæbe, maksillær hypoplasi, mikrognathia, høj og smal gane, fremtrædende rod af næsen, pæreformet næsespids og tykke og dårligt foldede øreflipper eller små eller fraværende lobula af ører .
tandsæt
ud over de karakteristiske fremtrædende øvre fortænder kan patienter have en tidlig periodontal nedbrydning, omfattende alveolært knogletab og har ofte formodede patogener, der er mere tilbøjelige til at være forbundet med periodontitis . En kritisk bekymring hos patienter med Cohen syndrom er muligheden for en vanskelig luftvej forårsaget af karakteristiske kraniofaciale deformiteter og fremtrædende øvre fortænder. Under procedureanæstesi kan det være forsigtigt at have udstyret til at styre en vanskelig luftvej og en otolaryngolog til rådighed for at give en kirurgisk luftvej, hvis det er nødvendigt .
oftalmologisk
der er progressiv forringelse af synet gennem hele livet med tidlig begyndelse af progressiv høj grad af nærsynethed, der ofte kræver korrigerende linser så tidligt som to år. Progressiv indsnævring af synsfelter forværrer visuel funktion i det andet årti af livet . Mange berørte voksne har betydelig synshandicap i en alder af 40 år, selvom total blindhed ikke er almindelig . Myopi er for det meste af brydningstypen på grund af høj hornhinde og linseformet kraft som et resultat af dysgenese og atrofi af hornhinden, ciliærlegemet og iris, hvilket forårsager iridial og områdulær slaphed og sfærofakia . Symptomer og fund i Cohen syndrom ligner retinitis pigmentosa . Andre fund inkluderer plettet pigmentering af nethinden, mikrophthalmia, mikrocornea, strabismus, astigmatisme, lavt forkammer, træg pupillær reaktion, retinal degeneration, bull ‘ s eye makulopati, optisk atrofi, chorioretinal dystrofi, peripapillær atrofi, kortikale linseopaciteter, linsesubluksation, indsnævrede synsfelter, eksophthalmos, keratoconus, nyctalopia, nedadgående palpebrale sprækker, ptosis og coloboma . Selvom sjældne, akut vinkel lukning glaukom er også blevet rapporteret . Retinale dystrofiske ændringer er progressive, og i sidste ende kan synet være begrænset til at tælle fingre og lysopfattelse . Elektroretinogrammer viser ofte svækkede eller slukkede reaktioner . Tidlig korrektion af visuelle defekter, såsom briller for at korrigere brydningsfejl eller strabismus, har en positiv effekt på udviklingen . Der er imidlertid ingen tilgængelig effektiv behandling for at standse progressionen af pigmentær retinopati. Patienter skal have periodiske og detaljerede oftalmologiske undersøgelser for at evaluere for brydningsfejl eller retinal dystrofi.
hæmatologisk
leukopeni, især neutropeni, er et fælles træk ved Cohen syndrom. Svær medfødt neutropeni (SCN) er ofte til stede fra fødslen og er mild til moderat, ikke-cyklisk og ikke-dødelig . Patienter kan reagere på bakterielle infektioner med neutrofil leukocytose . Selvom SCN kan være uden alvorlige bakterielle infektioner, kan andre patienter have tilbagevendende infektioner, aftøse mavesår og kronisk eller tilbagevendende tandkødsbetændelse . Knoglemarvscellularitet er normalt normal eller øget. De Ravel et al. beskrevet en patient med formodet Cohen syndrom og asymptomatisk vedvarende trombocytopeni; dette fund er imidlertid ikke beskrevet andetsteds i litteraturen . Hyperkoagulerbarhed med mangelfuld protein C, protein S og anti-thrombin III kompliceret af svær trombose er blevet beskrevet hos to søskende; diagnosen af Cohen syndrom blev imidlertid ikke fastlagt ved molekylær test i denne rapport . Neutropeni kan korrigeres ved hjælp af rekombinant human granulocytkolonistimulerende faktor (rHG-CSF) . Brug af rHG-CSF ville være berettiget til patienter med SCN og tilbagevendende infektioner og/eller tilbagevendende aphthous ulcera. Disse personer har også brug for serielle absolutte neutrofiltal (ANC) bestemmelser for at overvåge for neutropeni .
Gastrointestinal
Fødevanskeligheder som nyfødte er rapporteret hos så høje som 75% af patienterne .
muskuloskeletale
de fleste patienter med Cohen syndrom har slanke hænder og fødder. Hypotoni bemærkes ofte først i den nyfødte periode, men bliver tydelig med et års alder. Spasticitet kan udvikle sig på et senere tidspunkt . Forskellige andre muskuloskeletale deformiteter kan ses, herunder cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, kyphos, skoliose, ligamentøs slaphed og artikulær hypermobilitet, mange er sekundære til underliggende muskulær hypotoni. Disse patienter kan også have enkelte tværgående palmar folder, thenar og hypothenar hypoplasi, mild syndactyly, et stort mellemrum mellem første og anden tæer og lumbal lordose . Juvenil reumatoid arthritis er også blevet rapporteret i forbindelse med Cohen syndrom .
neurologisk
relativt konsistente træk blandt patienter inkluderer motorisk inkoordination eller “klodsethed”, hurtige senereflekser og muskuløs hypotoni . Cerebellar hypoplasi er også blevet rapporteret . En magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) undersøgelse udført for at udelukke andre årsager til mental retardation kan vise et forstørret corpus callosum, som understøtter diagnosen . Beslaglæggelser og elektroencefalografiske (EEG) abnormiteter er ikke typiske træk ved Cohen syndrom, selvom disse er blevet beskrevet i nogle tilfælde . Patienter kan have lavspændings -, ikke-irriterende EEG ‘ er .
hjerte
hjertefejl rapporteret i Cohen syndrom inkluderer nedsat venstre ventrikulær funktion med stigende alder, valvulære defekter (såsom en floppy mitralventil og mitral regurgitation), vaskulære defekter inklusive en udvidet faldende aorta, systolisk mumling i hjertet, abnormiteter i ST-segmentet (ST-segment depression, T-bølge inversion), essentiel hypertension og pulmonal hypertension . Patienter har også en tendens til at have nedsat lipoprotein med høj densitet (HDL) niveauer og opfylder ofte flere kriterier for metabolisk syndrom .
endokrin
forsinket begyndelse af puberteten er typisk . North et al. beskrevet identiske tvillingepiger med Cohen syndrom med for tidlig pubertet, selvom dette ikke er typisk . Gonadotropinmangel, væksthormonmangel, insulinresistens, ikke-insulinafhængig diabetes mellitus og kryptorchidisme er blevet beskrevet . Efter forhøjet fedtakkumulering i vps13b-mangelfulde celler observeres insulinresistens gennem en reduktion i phosphorylering af AKT (en proteinkinase), hvilket kan forklare den nedsatte glukosetolerance hos nogle patienter med Cohen-syndrom . Det kan således være vigtigt at overvåge blodtryk, lipidmetabolismeparametre, fastende blodsukkerniveau og glyceret hæmoglobin (A1C) årligt. Desuden kan ældre patienter have en unormal glukosetolerance på trods af relativt normale fastende blodsukkerniveauer. Det kan derfor være klogt at udføre orale glukosetolerancetest i ungdomsårene og hvert femte år derpå.
genetik
Cohen syndrom er en autosomal recessiv lidelse, der først blev kortlagt til Chediak-Higashi-syndromgenet (CHS1) locus af kromosom 8 af Tahvanainen et al. i 1994 . COH1 (en ortolog af VPS13B-proteinet i Saccharomyces cerevisiae) transkriberes fra 62 eksoner, der spænder over et genomisk område på 864 kb og koder for et transmembranprotein det vakuolære protein sortering 13 homolog B (VPS13B, COH1) gen på kromosom 8k22.2 . Det oversatte protein VPS13B har en molekylvægt på 44,8 kilodalton (kDa) bestående af 4.022 aminosyrer. VPS13B er et transmembranprotein, der menes at fungere i vesikelmedieret transport og sortering af proteiner i cellen og spiller en rolle i udviklingen og funktionen af øjet, hæmatologisk system og centralnervesystemet. Ved at danne et fysisk og funktionelt kompleks med den lille GTPASE RAB6 ved Golgi-komplekset, lokaliseres VPS13B sammen med cis-Golgi-matricen gm130 og er integreret til opretholdelse af Golgi-kompleksets strukturelle og funktionelle integritet . VPS13B viste sig også at spille en afgørende rolle i Golgi-proteinglykosylering og i endosomal-lysosomal handel . Mekanismen, hvormed abnormiteter i dette protein fører til fænotypen af Cohen syndrom, er i øjeblikket ukendt.
Cohen syndrom er et sjældent syndrom over hele verden, men en højere koncentration er blevet beskrevet i den finske, japanske, kaukasiske, Ohio Amish, libanesiske og jødiske befolkning. I sidstnævnte gruppe har diagnosen været kontroversiel. En” Baloch ” – variant er blevet beskrevet i tre store sammenhængende pakistanske familier . Bred fænotypisk variabilitet har gjort diagnosen Cohen syndrom udfordrende. Der er ingen generel konsensus om diagnostiske kriterier for Cohen syndrom. Horn et al. foreslog tilstedeværelsen af mindst tre hovedkriterier (intellektuel handicap, kort statur, hypotoni, mikrocefali, chorioretinal dystrofi og smalle hænder og fødder) og et mindre kriterium (trunkal fedme, neutropeni, nærsynethed eller ansigtsabnormiteter) for at etablere diagnosen Cohen syndrom . Klinisk anerkendelse af den karakteristiske ansigtsdysmorfisme er vanskelig inden en alder af seks år . Det er således svært at diagnosticere Cohen syndrom hos yngre børn. For at overvinde denne hindring, Chandler et al. foreslog, at et barn med Cohen syndrom ud over betydelige indlæringsvanskeligheder skulle have mindst to af følgende funktioner: ansigtsgestalt, pigmentær retinopati eller neutropeni (< 2 gange 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. foreslået, at patienter, der har seks ud af otte Kliniske kriterier (udviklingsforsinkelse, mikrocefali, typisk Cohen-syndrom ansigtsgestalt, trunkal fedme med slanke ekstremiteter, alt for omgængelig opførsel, LED hypermobilitet, høj nærsynethed og/eller retinal dystrofi og neutropeni) kunne anses for at have ægte Cohen-syndrom . Patienter, der opfyldte fem eller færre kriterier, blev anset for at have “Cohen-lignende syndrom”.
mens 22 forskellige vps13b patogene genetiske varianter blev identificeret hos patienter med “Cohen syndrom”, blev der ikke identificeret nogen vps13b patogene varianter hos patienter, der kun havde “Cohen-lignende syndrom”. Falk et al. viste, at” ansigtsgestalt ” alene er en upålidelig indikator for Cohen-syndrom, da der kan være betydelig variation mellem etniske populationer . I modsætning hertil er funktioner (såsom retinal dystrofi, progressiv myopi af høj kvalitet, mikrocefali, hypotoni, LED hypermobilitet, intellektuel handicap og global udviklingsforsinkelse) konsistente hos patienter med Cohen-syndrom på tværs af etniciteter og er stærke kliniske indikatorer til etablering af en diagnose . I en undersøgelse foretaget af El Chehadeh et al. havde alle patienter med VPS13B-mutationer enten chorioretinal dystrofi eller neutropeni . Denne undersøgelse estimerede også, at Kolehmainen-kriterierne havde 100% følsomhed og 77% specificitet til identifikation af Cohen-syndrom.