hypoksisk pulmonal vasokonstriktion hos mennesker

abstrakt

hypoksisk pulmonal vasokonstriktion er den elegante teori, der blev fremsat for mere end seks årtier siden for at forklare regionale variationer i perfusion i lungen hos visse dyrearter som reaktion på lokaliserede begrænsninger i iltning. Selvom der er gjort betydelige fremskridt med at beskrive fænomenet på makroskopisk niveau og forklare det på mikroskopisk niveau, er vi langt fra en universel aftale om processen hos mennesker. Denne gennemgang forsøger at fremhæve nogle af de vigtige evidensbaser for hypoksisk pulmonal vasokonstriktion hos mennesker og de betydelige huller i vores viden, der skulle bygge bro.

1. Introduktion

hypoksisk pulmonal vasokonstriktion (HPV), selvom den betragtes som en fysiologisk proces, der bevarer systemisk iltning, betragtes også som en patofysiologisk enhed, der disponerer for forhøjede lungearterietoner og efterfølgende pulmonal hypertension .

mens processen er etableret i nogle arter, er det langt fra afgørende hos mennesker, hvor det nøjagtige sted og arten af reaktionen på hypoksi er genstand for meget kontrovers og debat.

reflekteret i dette, skønt grundigt og omfattende, er dominansen af meget af de offentliggjorte anmeldelser vedrørende dette fænomen med dyremodeller af sygdomsprocessen med lidt i vejen for menneskelige data .

i denne gennemgang søger vi at koncentrere os om de eksisterende beviser for HPV hos mennesker, der ser på respons hele vejen fra isolerede humane lungeceller til kliniske studier hos patienter.

2. Human Isoleret Pulmonal Arterie Glatte Muskelceller

2.1. Akut hypoksi

pulmonal arterie glatte muskelceller (Pasmc ‘ er) er placeret over hele længden af det pulmonale arterielle træ fra store lungearterier til (omend i mindre grad) de mindre arterioler .

isoleret PASMC reagerer på hypoksi uden påvirkning af det omgivende lungeparenchyma eller systemiske sendere. Dette er et vigtigt koncept, da det har fået nogle forskere til at postulere, at PASMC kan være iltføleren til varierende iltspændinger . Dette koncept er imidlertid fyldt med problemer, ikke mindst fordi lungearterierne, selv de mindre prækapillære arterioler, er fjernt fra alveolus, hvor gasudveksling forekommer .

på trods af dette er mekanismerne bag det hypoksiske respons i Pasmc ‘ er fortsat spændende.

Calcium spiller en vigtig rolle i dette svar. Intracellulært calcium øges i isolerede humane Pasmc ‘ er, der udsættes for akut hypoksi (<5 minutter).

for eksempel Tang et al. ved anvendelse af en blanding af funktionel farmakologi og genknockout-teknikker har vist, at denne akutte hypoksisk-calciumforøgelse i humane Pasmc ‘ er i mindre grad afhænger af spændingsstyrede calciumkanaler (hæmning af hvilke svækkede de hypoksiske calciumrelaterede stigninger med 30%) og i højere grad på andre transmembrankanaler, såsom transient receptorpotentiale (TRP) kanaler (hæmning af hvilke svækkede responsen med 60%) . Derudover spiller undertypen af TRP-kanal en vigtig rolle. Inhibering af butiksdrevne TRP-kanaler, såsom TRPC1, som fungerer afhængigt af udtømning af intracellulære calciumlagre, svækkede det hypoksiske calciumrespons i mindre grad end TRPC6-kanaler, der er liganddrevet.

Meng et al. har vist, at denne hypoksisk-calciumforøgelse hæmmes af arachidonsyre (AA), som signifikant svækkede calciumforøgelsen . Nedbrydning af denne AA ved Cyclo-iltgenase-2 (KKS) forbedrede det hypoksiske calciumrespons, hvilket antyder, at AA selv medierer dæmpningen af det hypoksiske calciumrespons snarere end dets derivater. Interessant nok er en af inhibitorerne af denne AA-medierede inhibering diacylglycerol, som tilfældigvis er en ligand af TRPC6-kanalen, hvilket muligvis antyder en forbindelse mellem AA og receptordrevne TRP-kanaler til regulering af calciumresponset på hypoksi i humane Pasmc ‘ er.

dyreforsøg har bekræftet betydningen af TRP kanaler i både akut og kronisk hypoksi respons regulering . For eksempel ved kronisk hypoksisk eksponering (3-4 uger) modeller af pulmonal hypertension hos mus, Hia et al. bekræftet, at der i nærvær af antagonister af TRP-kanalen TRPV4 var et reduceret vasokonstriktivt respons på visse stimulanter, såsom serotonin . Den samme gruppe havde tidligere fundet, at TRPV4 i rotte PA er den eneste kanal opreguleret af kronisk hypoksi, som var forbundet med forbedret TRPV4-afhængig tilstrømning i Pasmc ‘ er, og udseendet af en intravaskulær trykaktiveret MyoGen tone .

andre vigtige budbringere udover calcium er reaktive iltarter (ROS) udviklet som reaktion på ændringer i iltspænding. Mehta et al. har vist, at ROS under vedvarende hypoksiske tilstande (1-4 timer) reduceres inden for humane Pasmc ‘ er . De bemærkede også, at normoksisk ROS-syntese overvejende er mitokondriel oprindelse i disse celler, hvilket antyder, at mitokondrierne kan spille en central rolle i reguleringen af det akutte hypoksiske respons i disse celler.

bemærkelsesværdigt sammenlignede de responsen på humane koronararterie glatte muskelceller, som også viste en reduktion i ROS, men som vi ved, udvides systemiske arterier til hypoksi i modsætning til det, der blev foreslået i deres pulmonale fætre. Hvorfor denne differentielle kontraktile reaktion på et lignende intracellulært fænomen eksisterer inden for samme art er stadig et mysterium.

disse menneskelige resultater står i kontrast til nogle dyremodeller af akut hypoksi, der viser en stigning i f.eks. Disse oksidantsignaler diffunderer ind i cytosolen og udløser stigninger i intracellulært calcium, der forårsager akut hypoksisk pulmonal vasokonstriktion .

det skal dog bemærkes, at de førnævnte eksperimenter undgik at teste PASMC-sammentrækninger isoleret i sig selv og søgte snarere at etablere de intracellulære signalresponser. Derfor kan man ikke bekræfte, om de respektive ændringer i meddelelsesveje manifesteres som en sammentrækning eller dilatation. Dette er vigtigt, da mange af de dyrkede celler er kommet fra virksomheder med små detaljer i manuskripterne om oprindelsesstedet for disse celler: det være sig fra større lungeledningsarterier eller fra mindre arterioler eller en blanding. Større konduktansarterier, som vi kender fra dyre-og humane undersøgelser, reagerer forskelligt på hypoksi sammenlignet med resistensarterier. Forståeligt er det teknisk vanskeligt at vurdere kontraktilitet i enkeltceller, men der er metoder, der er blevet anvendt i dyremodeller af HPV, herunder spændingskræfter genereret af celler dyrket på en fleksibel vækstoverflade (polymeriseret polydimethylsiloksan), der manifesterer sig som rynker og forvrængninger af overfladen under cellerne eller fra målinger af myosin let kæde phosphorylering .

2.2. Kronisk hypoksi

handlingen tykner, når man bevæger sig væk fra akut hypoksi til mere kroniske hypoksiske fornærmelser. Et al. har vist, at selvom akut hypoksi (5-10 minutter) stimulerer en reduktion i ROS, øger kronisk hypoksi (48 timer) faktisk ROS-produktionen i humane Pasmc ‘ er . Dette peger på en potentiel forskel på det subcellulære niveau respons på akut og kronisk hypoksi, som kan forklare de fænotypiske ændringer, der ses ved akut hypoksi (vasokonstriktion) og kronisk hypoksi (vaskulær remodellering).

nøgleregulatorer for vaskulær remodellering som reaktion på kronisk hypoksi inkluderer Rho GTPase-familien af proteiner. De er involveret i celleadhæsion, migration og proliferation. En æstetisk undersøgelse foretaget af Stothard et al. påvist i humane Pasmc ‘ er, at Rho B–niveauer blev signifikant forøget ved akut hypoksi (30 minutter-4 timer) . Denne stigning faldt sammen med en stigning i ombygning af cytoskelet inden for humane Pasmc ‘ er (repræsenteret ved en stigning i dannelse af spændingsfibre). Forfatterne viste endvidere, at denne stigning kunne efterlignes under normoksiske forhold ved at inducere overekspression af Rho B, hvilket antyder Rho B ‘ s væsentlige rolle i denne proces.

for at cementere den rolle, som Rho GTPase-familien spiller, Yu et al. har vist, at Rho kinase a (ROCK) ekspression blev øget i vedvarende perioder med akut hypoksi (4-12 timer) i humane Pasmc ‘ er, hvilket antyder hypoksi kan påvirke Rho A/ROCK-vejen, implicit i glat muskelproliferation, som kan tegne sig for hypoksisk pulmonal hypertension set i kroniske modeller sekundært til ombygning .

det er værd at bemærke, at graden af akut hypoksi (0% -5% ) og definitionerne af akut hypoksi og kronisk hypoksi er variable, hvilket kan give anledning til uoverensstemmelser. En del af problemet for dette er, at det, der kan være akut hos nogle dyr, kan være kronisk hos andre, og dette kan tage højde for variabiliteten i humane studier.

derfor kan fremtidige eksperimenter fokusere på at etablere de faktiske differentielle kontraktile reaktioner af isolerede celler dyrket fra forskellige steder i det pulmonale arterielle træ med ensartede grader og varigheder af hypoksi.

3. Humane isolerede Lungearterieendotelceller

isolerede humane lungearterieendotelceller (PAEC ‘ er) er en vigtig kilde til produktion af salpetersyre (NO) i lungecirkulationen via Endotelsyntase (Enos). Eksperimenter, der ser på virkningen af hypoksi på endotelceller, har overvejende vedrørt mere langvarig hypoksisk eksponering (48 timer). Takemoto et al. har fortalt en fortsættelse af Rho-historien ved at demonstrere denne kroniske hypoksi er forbundet med en stigning i ROCKEKSPRESSION med et samtidig fald i Enos mRNA og proteinekspression i humane PAEC ‘ er . Det faktum, at Enos steg ved at blokere sten med sin selektive hæmmer, hydroksyfasudil, viste, at Enos kan være afhængig af sten.

Ghrelin er kendt for at have beskyttende virkninger på endotelceller, som er notorisk skrøbelige enheder. Yang et al. 24 timer reducerer human PAEC levedygtighed, og dette forhindres ved forbehandling med ghrelin . Subanalyse afslørede, at ghrelin øgede ingen sekretion og Enos-phosphorylering under hypoksiske tilstande.

DA NO er en potent vasodilator, ville Enos-hæmning logisk antyde, at vasokonstriktiv-vasodilatationsbalancen kan forskydes ved kronisk hypoksi mod indsnævring ved at reducere NO-produktion.

på trods af dette, Beleslin-Kurtoki Kurt et al. har vist, at kronisk hypoksi (48 timer) faktisk forårsager en stigning i ingen produktion inden for humane PAEC ‘ er . I overensstemmelse med ovennævnte data viste de imidlertid et fald i Enos. Denne stigning i salpetersyre er blevet bekræftet i en anden undersøgelse foretaget af Krotova et al. hvilket viste, at hypoksi steg NO i humane lungemikrovaskulære endotelceller . Så hvor ville denne stigning i nej komme fra? Det ser ud til, at der er en stigning i andre NOS-symptomer, især inducerbare NOS (iNOS). Det ser således ud til, at kroppen kan forsøge at kompensere for den konstrictive ombygning, der ses i Pasmc ‘er som reaktion på kronisk hypoksi ved at inducere frigivelse af dilaterende mediatorer såsom NO fra PAEC’ er via iNOS.

med hensyn til proliferation af PAEC ‘er, i modsætning til Pasmc’ er, som har vist sig at proliferere under længere perioder med hypoksi (2-7 dage), har Yu og Hales vist, at humane PAEC ‘ er ikke prolifererer under hypoksiske forhold . Dette indebærer, at menneskelige Pasmc ‘er kan trives under hypoksiske stimuli i modsætning til menneskelige PAEC’ er, der bukker under for deres skrøbelighed under lignende forhold.

undersøgelser har også vist, at PAEC ‘ er under hypoksiske forhold øger deres permeabilitet . Perivaskulært ødem kan bidrage til ændringer i lungevaskulær resistens, men dette skyldes passiv kompression snarere end aktiv hypoksisk vasokonstriktion.

Figur 1 og 2 giver et overblik over de mekanismer, hvormed akut og kronisk hypoksi påvirker humane lungeceller.

Figur 1

mekanismer af akut hypoksisk pulmonal vasokonstriktion i humane lungepulsåren glatte muskelceller.

figur 2

vaskulær remodellering som reaktion på kronisk hypoksi i humane lungepulsåren glatte celler og endotelceller.

4. Humane Lungearterierringe og-strimler

undersøgelser af humane lungearteriestrimler (HPASs) og ringe (HPARs) har været mindre konsistente end undersøgelser af isolerede celler. Størstedelen af væv blev taget fra sunde lungesektioner fra patienter, der gennemgik lobektomier for lungekræft.

Hoshino et al. påvist, at der i HPASs forekom meget lidt respons på akut hypoksisk stimulering (<5 minutter), når arterier (<5 mm diameter) fik lov til at hvile naturligt med en spænding på 2 g . Men når arterier blev prestimuleret med histamin, blev de indsnævret til hypoksi. Responsen blev signifikant svækket af forbindelser, såsom HA 1004, som er en hæmmer af cykliske nukleotid – og calmodulinafhængige proteinkinaser såvel som dæmpning ved udtømning af intracellulært calcium.

denne nødvendighed for prestimulering synes også at være et fælles tema med HPARs. Demiryurek et al. har vist, at prækontraherede ringe indsnævres til akut hypoksi på en måde, der er afhængig af tilstedeværelsen af endotelet, da denudering af endotelet resulterede i en markant reduceret hypoksisk vasokonstriktiv respons .

dog Ohe et al. har vist, at mindre HPARs (<2 mm) ikke behøver at have nogen grad af prestimulering og var i stand til at indsnævre sig til hypoksi i deres naturlige hviletilstand på en calciumafhængig måde .

vi har vist, at ustimuleret større HPAR (gennemsnitlig diameter 4 mm) udvides til hypoksi (0% ) på en nitrat-uafhængig måde og indsnævres til hyperoksi (95% ) på en spændingsreguleret calciumafhængig måde .

det er uklart, hvorfor en vis grad af prestimulering derfor er berettiget i nogle undersøgelser og ikke andre, især da vi netop har set, at humane Pasmc ‘ er har ændringer i intracellulært calcium og andre 2.messenger-komponenter uden anvendelse af prestimulering.

en årsag til variabiliteten af resultaterne kunne være på grund af de patienter, fra hvem prøverne er taget fra. Disse er lungekræftpatienter med varierende grader af andre lunge-og systemiske lidelser. Undersøgelser har vist, at der er betydelige forskelle i HPARs respons hos patienter med forskellige lungesygdomme. For eksempel Cases et al. viste, at patienter på bronchodilatorbehandlinger havde større sammentrækning til noradrenalin og større afslapning til acetylcholin sammenlignet med patienter uden bronchodilatorbehov .

dette synes at være understøttet af det faktum, at Pienado et al. patienter med KOL (dvs .dem, der er i langvarig bronchodilatorbehandling), er der en stigning i ekspressionen af visse kaliumkanaler, såsom BKCa inden for HPARs, som var positivt korreleret med en større grad af indsnævring som reaktion på hypoksi (igen i nærvær af forudbegrænsning).

det er derfor tydeligt, at der skal gøres yderligere arbejde på humane lungearterieringe for at belyse, hvis andre tilstande end prestimulering eller allerede eksisterende lungesygdom (og tilknyttede farmakologiske midler) spiller en rolle i variationen af responsen på hypoksi.

5. Isolerede Lungemodeller

en måde, hvorpå problemerne med HPV-stedet og isolerede reaktioner i lungecirkulationen kan overvindes, ville være med isolerede perfunderede og ventilerede humane lungemodeller. Selvom der er undersøgt omfattende hos dyr, er isolerede lungemodeller endnu ikke underbygget hos mennesker. Ved at ventilere luftvejene med forskellige koncentrationer af ilt og overvåge luftvejs-og lungearterietryk kan man undersøge det samlede pulmonale arterielle respons over det vaskulære træ uden systemisk hjerteudgangsinterferens og bidraget fra systemiske hormonelle effekter.

et nysgerrig Bidrag til forhøjet pulmonalt arterielt tryk kan være kompression af det omgivende parenkymvæv som reaktion på hypoksi, som er blevet påvist i dyre-og humane undersøgelser . Ved at måle ændringer i vægt i den isolerede lunge-og bronchiale dilatation kunne man teoretisk vurdere, hvor meget kompressionseffekt ødem og bronchiale tryk spiller henholdsvis på den omgivende lungevaskulatur.

en indirekte evaluering af reaktionen på iltforandringer i den isolerede lunge er kommet som et biprodukt af evlp-strategier for donorlungeoptimering før transplantation til patienter. EVLP muliggør forbedring af lungefysiologi i lunger, der ellers ikke ville blive overvejet til transplantation i en alder med begrænset donorforsyning. George et al. har vist, at lungearterietrykket stiger ved reperfusion af eksplanterede lunger fra patienter i EVLP, og at denne stigning er størst, når den indledende periode med iskæmi var størst . Der er dog endnu kun få data om effekten af hypoksi-geniltning via ventilation af den eksplanterede lunge med forskellige grader af ilt, og dette ville være interessant at se på for at evaluere den efterfølgende effekt på lungearterietryk.

6. Akutte hypoksiske udfordringer hos patienter

måling af ændringer i lungearterietryk som reaktion på at variere den inspirerede iltkoncentration () hos ventilerede patienter har givet værdifulde resultater i den kumulative effekt af hypoksi-geniltning på både pulmonal og systemisk cirkulation.

historisk set i 1950 ‘erne og 1960’ erne, da meget af interessen startede, var der faktisk mange modstridende beviser for virkningerne af ensidig hypoksi (ventilation af en lunge med hypoksi og den anden med normoksi eller hyperoksi) på lungecirkulationen. Fishman et al. i 1955 udviklede en metode, der kombinerede bronkospirometri, hvor hver lunge åndede en specifikt udvalgt iltblanding, hjertekateterisering og arteriel kanylering for at anvende Fick-princippet til at måle blodgennemstrømningen i hver lunge såvel som total blodgennemstrømning ud over lungearterietryk hos 6 bedøvede mandlige patienter, der gennemgår lungeresektion . De fandt ud af, at ved at kontrollere en lunge med en hyperoksisk (25-33%) og udsætte en anden for normoksi efterfulgt af hypoksi (10-12%) i 25 minutter, var der ingen ændring i blodgennemstrømningen til hverken lunge eller ændringer i lungevaskulært tryk.

dette er i modsætning til Defares et al. fra Sverige, der i 1958 anvendte en lignende teknik, men denne gang hos 12 normale forsøgspersoner, og de fandt ud af, at blodgennemstrømningen til den hypoksiske lunge faldt fra 55% Til 33% i en lignende periode, og at koncentrationen af hypoksi også fra Fishmans undersøgelse . De begrundede, at denne uoverensstemmelse mellem resultaterne kunne tilskrives det faktum, at Fishman brugte patienter diagnosticeret med tuberkulose eller mistanke om bronchogene carcinomer, mens Defares’ patienter var raske frivillige.

Defares’ gruppe gentog senere eksperimentet i lateral decubitus position i modsætning til emnet i liggende stilling (som i tilfældet med de tidligere eksperimenter). De viste, at denne hypoksiske omfordeling af blodgennemstrømningen ikke er kraftig til at overvinde gravitationseffekterne af blodafledning fra den øvre lunge til den nedre lunge i den laterale thoracotomiposition .

en af lederne på dette eksperimentelle felt, Hedenstierna, sammenlignede strømme i den hypoksiske ( = 8% -12%) lunge med den kontralaterale hyperoksiske ( = 100%) lunge hos patienter og fandt, at selv om der var en signifikant reduktion i den relative blodgennemstrømning til den hypoksiske lunge (uden en ændring i total hjerteproduktion), var der ingen ændring i lungearterietrykket . Interessant nok fandt de, at det at give en lungehyperoksi og en anden normoksi ikke gjorde nogen forskel for relative lungestrømme og lungearterietryk, der modsiger nogle dyremodeller, der demonstrerer hyperoksisk vasodilatation, og andre, der antyder frigivelse af iltfri radikal fra hyperoksi, kan stimulere vasokonstriktion .

resultaterne af regional omfordeling af blodgennemstrømning er blevet gentaget af Morrell et al. uden hjerteudgangsundersøgelser og uden anvendelse af generel anæstesi, men ved anvendelse af radiomærkede isotoper og scintigrafisk lungeafbildning under lokalbedøvelsesbetingelser ved anvendelse af bronkoskopiske teknikker med korte perioder med selektiv lobar okklusion . Resultaterne har lignet generelle anæstesistudier. En potentiel forvirrende faktor er imidlertid, at partialtrykket af kulsyre steg i den okkluderede lap/segment, og dette kan bidrage til en vasokonstriktiv respons ud over den regionale hypoksi.

fra de førnævnte eksperimenter er der en åbenbar implikation, at reduceret regional perfusion i hypoksi svarer til en hypoksisk vasokonstriktion, selvom dette ikke er blevet påvist direkte i disse undersøgelser.

med hensyn til modulatorer af dette hypoksiske respons, da størstedelen af disse undersøgelser er udført af anæstesilæger, havde de en prækonditioneret disposition til at undersøge virkningen af anæstesireagenser på denne omfordelingseffekt. Hedenstiernas gruppe havde målt regional pulmonal blodgennemstrømning som reaktion på ensidig hypoksi ved tilstedeværelse af kliniske doser af vedligeholdelsesanæstesimidlet isofluoran (1% og 1,5%) og fandt, at det ikke havde nogen effekt på den hypoksiske omfordeling af blodgennemstrømningen .

man kan ikke undgå at være skeptisk fra de tidligere data med hensyn til en lokal modulering af HPV. Hvis blodgennemstrømningen faktisk omfordeles som reaktion på hypoksi med hypoksiske segmenter og normoksiske/relativt hyperoksiske segmenter, der udvides, skal der være en vis grad af central kontrol enten inden for lungecirkulationen eller i kroppen som helhed. I modsætning til denne teori om en kompenserende vasodilatationsrespons i den ventilerede/hyperoksiske lunge ville være forestillingen om, at den normale sunde humane lunge har en ubetydelig hviletone og derfor ikke ville være i stand til at udvide sig yderligere, som det fremgår af manglen på vasodilatorisk respons på inhaleret salpetersyre hos disse personer, der indånder luft .

med hensyn til global hypoksi, en undersøgelse af Talbot et al. viste, at hvis patienter fik global hypoksi i 4 timer via et hyperbarisk kammer uden bedøvelse, var der en stigning i tricuspid-trykgradienten målt ved ekkokardiografi . Tricuspid trykgradient er et valideret mål for pulmonal vaskulær tone, selvom det er afhængig af adskillige faktorer, ikke mindst kravet om en vis grad af tricuspid regurgitation. Ikke desto mindre synes denne lille undersøgelse bestående af 9 patienter at vise, at global hypoksi i modsætning til regional hypoksi ville forårsage en nettoforøgelse i pulmonal vaskulær tone.

Cargill og Liporth, ved hjælp af en lignende metode til måling af ændringer i pulmonal vaskulær tone, fandt, at gengivelse af raske frivillige globalt hypoksiske i korte perioder (30 minutter) ved indånding af hypoksiske gasblandinger steg tricuspid-trykgradienten . Denne stigning blev signifikant svækket ved infusion af patienter med hjerne natriuretisk peptid, men ikke atrialt natriuretisk peptid før den hypoksiske udfordring.

denne stigning i PVR som reaktion på global hypoksi synes at være understøttet af en lignende undersøgelse foretaget af Dorrington et al. hvor 6 raske frivillige fik en længere periode med global hypoksi 5-8 timer i et hyperbarisk kammer, måling af pulmonal vaskulær resistens (PVR) på en mere invasiv måde ved hjælp af et lungearteriekateter . De fandt ud af, at PVR steg mere end to gange inden for et par timer efter hypoksisk eksponering, og dette blev vendt ved normoksi.

Frostell et al. viste, at global indånding af en hypoksisk gasblanding i kun 6 minutter resulterede i en stigning i det gennemsnitlige lungearterietryk . Det er dog vigtigt, at dette blev ledsaget af en signifikant stigning i hjertets output, hvilket antyder, at HPV muligvis ikke er det eneste svar på hypoksi, men der er en systemisk hjerterespons, som også bidrager til det hævede lungearterietryk (PAPs) som en konsekvens af hypoksi. Frostell fandt også, at denne stigning i PAPs blev svækket af salpetersyre, selv om hvorvidt dette er antagoniserende HPV eller blot vasodilaterende uafhængigt, stadig skal belyses.

Global hypoksi synes derfor at påvirke lungearterietrykket i større grad end regional hypoksi, og iltede distrikter i lungen kan også kompensere for mistanke om HPV, mens global hypoksi tilsyneladende ved en blanding af øget hjerteproduktion (systemisk kontrol) og hævet lungetone (lungekontrol) skifter balancen mod reversibel pulmonal hypertension.

7. Undersøgelser af patienter med kronisk luftvejssygdom

det antages bredt, at pulmonal hypertension forbundet med kronisk hypoksi skyldes mere vaskulær remodellering, hypervolæmi, polycytæmi og øget blodviskositet snarere end HPV i sig selv. De første berømte observationer dokumenteret af Arias og Arias-Stella viste, at selvom peruanere generelt er født med højre ventrikulær hypertrofi og forhøjet hvilende lunge, arterietryk, dem, der forbliver ved havoverfladen, demonstrerer en hurtig vending af disse fænomener, mens de, der forbliver i store højder, viser ringe regression af disse egenskaber . Obduktion af disse individer afslørede, at denne PAH sandsynligvis skyldtes fortykkelsen af de muskulære lag i det pulmonale arterielle træ. De målte partielle tryk og mætninger hos disse indbyggere og konkluderede, at der var en direkte årsagssammenhæng mellem hypoksi og PAH.

selvom dette er et vigtigt fund, kan det være et associativt fænomen snarere end et kausalt fænomen. For eksempel er det ikke så ligetil som dette, da iltkoncentration ikke er den eneste ændring, når man flytter til højere højder, der er ændringer i andre atmosfæriske og økologiske faktorer. Derudover viser andre mennesker, der lever i store højder som tibetanere, hverken hævet lungearterietryk eller nogen strukturelle abnormiteter i det pulmonale arterielle træ . Denne forskel kan skyldes evolutionære faktorer, da tibetanere har befolket de høje højder i meget længere tid og derfor er meget bedre tilpasset de resulterende hypoksiske forhold sammenlignet med peruanere. Denne forklaring er dog stadig hypotetisk.

undersøgelser hos patienter med kronisk lungesygdom har vist mulig eksistens af HPV, der kontrollerer regional lungeblodstrøm. For eksempel Santos et al. har vist, at dispersionen af blodgennemstrømningen hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) forbedredes dramatisk ved administration af 100% ilt, forfatterne bestemmer derved, at HPV, der allerede eksisterede hos disse patienter, blev lindret . Selvom dette er et afledt fund, at HPV findes hos disse patienter, er det interessant at bemærke, at selv i de kroniske stadier af hypoksi synes HPV at være i det mindste delvist reversibel.

en anden interessant gruppe af patienter er dem med obstruktiv søvnapnø (OSA). Boyson et al. påvist, at patienter, der har episoder med apnø i løbet af natten, har forbundet stigninger i lungearterietryk, og dette var i selskab med små udsving i iltmætning . OSA-patienter har imidlertid også pulmonal hypertension i dagtimerne , når de ikke er apnoeiske, hvilket antyder, at hypoksi forbundet med perioder med apnø ikke er et simpelt svar på stigningen i PAP, men andre komplekse fysiologiske og strukturelle faktorer kan være involveret.

8. Konklusioner og fremtidige retninger

hypoksisk pulmonal vasokonstriktion er et ejendommeligt fænomen, hvor snarere end de standard negative feedbackmekanismer på plads i den systemiske cirkulation for at forbedre iltforsyningen i tider med knaphed, lungen søger snarere at lukke tingene helt ned. Dyreforsøg har givet grundlag for at undersøge grundlæggende og komplekse veje, der kan forklare denne enhed.

der er dog nye uoverensstemmelser. For eksempel har der været en optagelse af iltfølingsmekanismen, der befinder sig i den normalt hypoksiske lungearterie, når den faktisk er miles væk (relativt) fra alveolus, hvor gasudveksling forekommer. Nylige dyreforsøg har givet indsigt i det sensoriske apparat, der lever i det kapillære-alveolære netværk, hvilket ville give mere logisk mening, og dette skulle stimulere menneskelig forskning på dette område .

da der desuden er signifikante forskelle mellem arter i responserne fra det pulmonale arterielle træ på hypoksi, og nogle arter modsiger HPV fuldstændigt , skal der være et større drev til at bygge videre på de eksisterende værdifulde humane data for at lokalisere det nøjagtige respons fra humane lungearterier på hypoksi og under hvilke forhold.

de to største problemer med dette er for det første, at der er mangel på humant væv, og de centre, der kan få væv fra kirurgi, er ikke nødvendigvis centrene med den nyeste teknologi til at undersøge prøverne. For det andet har vi set, at variationen i reaktionen på ilt selv inden for mennesker kan skyldes forskellene mellem “sunde” patienter og dem med signifikant lungesygdom; invasive undersøgelser af raske forsøgspersoner ville præsentere mange etiske og logistiske overvejelser . Derfor skal de eksemplariske forskere med værdifuld ekspertise inden for dyremodeller af HPV og teknologiske metoder have lov til at samarbejde med klinikere, der har adgang til de primære patientprøver.

afslutningsvis, på trods af de fremskridt, der er gjort i kræsne HPV i naturen, forbliver mekanismerne bag cellulær, væv, organ og helkropsrespons på hypoksi hos mennesker i sin barndom.

interessekonflikt

forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.

anerkendelse

forfatterne takker Jia Yueh for at hjælpe med diagrammerne.