Omim Entry – # 236670 – muskeldystrofi-DYSTROGLYCANOPATI (medfødt med hjerne-og øjenanomalier), TYPE A, 1; MDDGA1

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi denne form for medfødt muskeldystrofi-dystroglycanopati med hjerne-og øjenanomalier (type A1; MDDGA1), tidligere betegnet hjernesygdom (MEB) er forårsaget af homosygøs eller sammensat HETEROSYGØS mutation i genet, der koder for protein O-MANNOSYLTRANSFERASE-1 (POMM1; 607423) på kromosom 9K34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

medfødt muskeldystrofi-dystroglycanopati med hjerne-og øjenanomalier (type A), som omfatter både det mere alvorlige muskel-øje-hjerne-sygdom (MEB), er en genetisk heterogen autosomal recessiv lidelse med karakteristiske hjerne-og øjenmisdannelser, dyb mental retardering, medfødt muskeldystrofi og tidlig død. Fænotypen omfatter almindeligvis brosten (type II) lissencephaly, cerebellare misdannelser og retinale misdannelser. Flere variable funktioner inkluderer makrocephaly eller mikrocephaly, hypoplasi af midtlinjehjernestrukturer, ventrikulær dilatation, mikroftalmi, spaltet læbe/gane og medfødte kontrakturer (Dobyns et al., 1989). De med en mere alvorlig fænotype, der er karakteriseret som rullator-syndrom, dør ofte inden for det første leveår, hvorimod de, der er karakteriseret som at have muskel-øje-hjerne-sygdom, sjældent får evnen til at gå og tale et par ord. Disse er en del af en gruppe lidelser som følge af defekt glykosylering af DAG1 (128239), samlet kendt som ‘dystroglycanopatier’ (Godfrey et al., 2007).

genetisk heterogenitet af medfødt muskeldystrofi-Dystroglycanopati med Hjerne-og øjenanomalier (Type A)

muskeldystrofi-dystroglycanopati med hjerne-og øjenanomalier (type A) er genetisk heterogen og kan være forårsaget af mutation i andre gener involveret i dag1-glycosylering: se MDDGA2 (613150), forårsaget af mutation i POMMT2-genet (607439); MDDGA3 (253280), forårsaget af mutation i POMGNT1-genet (606822); MDDGA4 (253800), forårsaget af mutation i FKTN-genet (607440); MDDGA5 (613153), forårsaget af mutation i FKRP-genet (606596); MDDGA6 (613154), forårsaget af mutation i det store gen (603590); MDDGA7 (614643), forårsaget af mutation i ISPD-genet (crppa; 614631); MDDGA8 (614830) forårsaget af mutation i GTDC2-genet (pomgnt2; 614828); mddga9 (616538), forårsaget af mutation i dag1-genet (128239); mddga10 (615041), forårsaget af mutation i dag1-genet (128239); mddga10 (615041), forårsaget af mutation i genet TMEM5 gen (rksylt1; 605862); MDDGA11 (615181), forårsaget af mutation i b3galnt2-genet (610194); MDDGA12 (615249), forårsaget af mutation i SGK196-genet (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), forårsaget af mutation i B3GNT1-genet (B4GAT1; 605517); og MDDGA14 (615350), forårsaget af mutation i gmppb-genet (615320).

den fænotypiske variation af dystroglycanopatier dækker et bredt spektrum, og mutationer i forskellige kendte gener være involveret i glycosyleringsprocessen er rapporteret. Disse fænotyper, her benævnt’ MDDG ‘ – serien, spænder fra svær mddga til mildere former for medfødt muskeldystrofi (se f.eks. MDDGB1, 613155) til endnu mildere muskeldystrofi i lemmer (se f. eks. MDDGC1, 609308). Det afgørende aspekt ved bestemmelse af fænotypisk sværhedsgrad hos patienter med en dystroglycanopati er ikke nødvendigvis hvilket gen der er involveret, men i hvilket omfang mutationen påvirker glycosylering af DAG1 (gennemgået af Muntoni og Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

var den almindeligt anvendte betegnelse for MDDGA, og passende, da rollator (1942) sandsynligvis først rapporterede et syndrom af lissencephaly, hydrocephalus, microphthalmia og retinal dysplasi. Selvom andre, især Krause (1946) og Chemke et al. (1975), rapporterede tilfælde, har Varburgs skrifter (1971, 1976, 1978) gjort syndromet særligt kendt.

HV ‘ er er også blevet omtalt som HARD +/- e syndrom, for hydrocephalus (h), agyria (a), retinal dysplasi (RD), med eller uden encephalocele (+/- E) (Dobyns et al., 1989).

historisk set blev de mest alvorlige former for dystroglycanopatier beskrevet som rollator-Varburg syndrom og muskel-øje-hjerne sygdom; disse betegnelser er bevaret her, når de anvendes i litteraturen.

tidlige beskrivelser af rollator-Varburgs syndrom

det første tilfælde af rollator-Varburgs syndrom siges at være det, der blev rapporteret af rollator (1942) og mærket lissencephaly (græsk, ‘glat hjerne’). I en berørt bror og søster, begge afdøde, Pagon et al. (1978) identificerede unormal cerebrokortisk cytoarkitektur uden organisation i de sædvanlige 6 lamineringer som det histologiske fund ved obduktion.

Hvid et al. (1983) rapporterede 2 tilfælde med VM. I den første blev hydrocephalus diagnosticeret antenatalt ved ultralyd. Katarakter og retinale afdelinger blev fundet i mikroftalmiske øjne med normale irider. Spædbarnet døde på den tiende dag. Hjernen viste fuldstændig mangel på gyral udvikling og massivt udspilede laterale og tredje ventrikler. Mikroskopisk analyse viste markant uorganiseret cytoarkitektur med fuldstændig mangel på laminering og talrige glial heterotopier. Et al. (1983) gennemgik 10 sager. Occipital encephalocele var til stede i 4. Akveduktal stenose var oftest årsagen til hydrocephalus.

Burton et al. (1987) rapporterede berørte SIB ‘ er med de yderligere træk ved spaltet læbe, ganespalte og intrauterin væksthæmning, fund, der ikke tidligere er bemærket i denne lidelse.

Gershoni-Baruch et al. (1990) rapporterede 2 SIB ‘ er med rollator-Varburgs syndrom. Søsteren havde medfødt glaukom og hydrocephalus; broren havde hydrocephalus, mikroti, fraværende auditive kanaler og blege nethinder.

Dobyns et al. (1986) understregede medfødt muskeldystrofi som et træk ved rollator-Varburg syndrom. På grundlag af 17 patienter konkluderede forfatterne, at konstante manifestationer omfatter type II lissencephaly, retinale abnormiteter og medfødt muskeldystrofi. Leopard spot retinopati var et nyligt rapporteret fund.

et al. (1984) beskrev 7 børn fra 4 familier med et misdannelseskompleks præget af en triade af hjerne -, øjen-og muskelabnormiteter. De kaldte enhed cerebro-okulær dysplasi / muskeldystrofi (COD-MD) syndrom. Heggie et al. (1987) rapporterede en bror og søster med COD-MD syndrom, som hver døde i en alder af omkring 1 år. De vigtigste funktioner i centralnervesystemet (CNS) var cerebral og cerebellar agyria-mikropolygyria, kortikal desorganisering, glial-mesodermal proliferation inden for leptomeninges, neuronale heterotopier, hypoplasi af nervesystemer og hydrocephalus. Okulære abnormiteter omfattede mikroftalmi, grå stær, umoden forkammervinkel, nethindedysplasi med eller uden nethindeløsning, vedvarende hyperplastisk primær glasagtig, synsnervehypoplasi og coloboma. Skeletmuskler viste fiberopdeling, variabel fiberstørrelse og endomysial fibrose. Heggie et al. (1987) foreslog, at COD-MD-syndrom kan være identisk med Cod-MD-syndrom. Dobyns et al. (1989) foreslog også, at det ligner, hvis ikke identisk med, cerebrookulomuskulært syndrom (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) rapporterede 7 patienter og 8 fostre fra 8 familier, der blev klassificeret som havende kræft, hovedsageligt baseret på MR-undersøgelser. Alle de liveborn probands havde brostensbelagte kompleks; 3 patienter og 2 fostre havde encephaloceler. I 1 familie blev 3 fostre med hydrocephalus, svær brostensbelagt kompleks og retinal dysplasi afbrudt ved 20 Til 27 ugers drægtighed. Blandt alle patienter omfattede okulære ændringer mikroftalmi, buphthalmos, medfødt glaukom, medfødt grå stær, hornhindeforklaring, dysgenese i forkammeret og retinal dysplasi. Serumkreatinkinase var forhøjet, og muskelbiopsier tilgængelige hos 3 spædbørn viste myopatiske ændringer. Hos 1 patient kunne tilstedeværelsen af en brostensbark ikke evalueres på grund af svær hydrocephalus. Imidlertid blev andre fund, herunder vermis hypoplasi, flade pons, cerebellar hypoplasi og en dandy-rollator misdannelse sammen med død i den tidlige barndom og høj serumkreatinkinase, betragtet som tilstrækkelige til en diagnose. Af de levende fødte børn med kræft, 1 levede i alderen 6 måneder, 2 døde ved 3 flere år, og 4 døde før alder 9 måneder.

POMM1-relateret rullator-Varburgs syndrom

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) forudsat opfølgning af 1 af familierne rapporteret af Cormand et al. (2001), der viste sig at have en homosygøs mutation i POMM1-genet (G76R; 607423.0001). Forældrene var første fætre af tyrkisk oprindelse. Efter 3 spontane aborter blev en mand født med svær hydrocephalus med dilatation af den tredje og fjerde ventrikel og minimal kortikal udvikling, ingen synlig gyri, bifid cerebellum og hypoplasi af vermis og af cerebellare halvkugler. Han havde også en cerebellar cyste. Microphthalmia til venstre og eksophthalmia til højre blev noteret. Kønsorganerne var hypoplastiske. Serumkreatinkinaseniveauer var stærkt forhøjede ved mere end 2.000 U/l. patienten døde i en alder af 7 måneder. Et andet berørt barn, hvis DNA blev brugt til genetisk analyse, døde 15 minutter efter fødslen. Hun præsenterede med svær hydrocephaly, encephalocele og bilateral spaltelæbe.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identificerede også en homosygisk trunkerende POMM1-mutation (G76R; 607423.0001) hos berørte personer fra 2 sammenhængende tyrkiske familier, der tidligere er rapporteret af Cormand et al. (2001). I 1 familie havde 3 SIB ‘ er en pige, der døde i en alder af 3 år og 2 fostre. Den afdøde pige havde brosten lissencephaly, microphthalmia, buphthalmos, megalocornea, glaukom og retinal dysplasi. Et foster havde en encephalocele. I den anden familie var der 1 berørt pige, der døde i en alder af 2 måneder. Hun præsenterede med svær hydrocephalisk ventrikulær dilatation, hypoplasi af cerebellar vermis, cystedannelse i den bageste fossa og en Dandy-Rollerlignende misdannelse. Misdannelser i øjet omfattede bilateral buphthalmos, bilateral glaukom og hypertelorisme. Serumkreatinkinaseniveauer blev signifikant øget hos alle berørte patienter. Yderligere patienter med POMMT1-relateret VV havde lignende træk, herunder hydrocephalus, frontal bossing, ventrikulomegali, brostensbelagt lissencephaly med agyria og agenese af corpus callosum, hypoplasi af cerebellar vermis, encephalocele og pachygyria/agyria. Okulære fund omfattede mikroftalmi, buphthalmos, retinal dysplasi og linsens opacitet. Et barn havde mikroti. Serumkreatinkinaseniveauer blev altid signifikant øget.

Kim et al. (2004) rapporterede en japansk dreng med rollator-Varburg syndrom. Prænatale undersøgelser viste en meningoencephalocele. Ved fødslen viste han hypotoni, hydrocephalus, mild mikroftalmiog hornhindeforklaring. Serumkreatinkinaseniveauerne var markant forhøjede. Han havde markant forsinket milepæle med manglende evne til at kontrollere hovedet, rulle over eller sidde. MR i hjernen viste agyriske frontale og temporooccipitale lapper blandet med pachygyrisk parietalbark såvel som hypoplasi i hjernestammen og lillehjernen. Muskelbiopsi viste markant stigning i fedtvæv med tegn på nekrose og regenerering, hypoglykosylering af alfa-dystroglycan og defekt lamininbinding. Kim et al. (2004) bemærkede, at patienten udviste usædvanlig lang overlevelse for kræft, op til 3,5 år, og således kunne anses for at have en mellemliggende fænotype mellem kræft og muskel-øje-hjerne sygdom (MDDGB1; 613155), men tilstedeværelsen af en meningoencephalocele var mere konsistent med kræft. Genetisk analyse identificerede en homosygøs deletion i POMM1-genet (1260delcct; 607423.0004).

POMM1-relateret muskel-øje-hjerne sygdom

Godfrey et al. (2007) rapporterede en patient med POMM1-relateret MEB. Selvom kliniske detaljer var begrænsede, havde patienten prænatal debut, øget serumkreatinkinase, kontrakturer, medfødt glaukom, mikrocefali og lav ik. MR i hjernen viste hydrocephalus, hjernestammeinddragelse, abnormiteter i hvidt stof, cerebellar hypoplasi og cerebellar cyster. Som en del af en større undersøgelse, der involverede 92 probands med muskeldystrofi og bevis for en dystroglycanopati, Godfrey et al. (2007) defineret MEB som medfødt muskeldystrofi med hjerneabnormiteter mindre alvorlige end dem, der ses i VV. MRI-fund i MEB omfattede pachygyria med præferentiel frontoparietal involvering, polymicrogyria, cerebellar hypoplasi, cerebellar dysplasi og hyppig udfladning af pons og hjernestamme. Øjenabnormiteter, såsom medfødt glaukom, progressiv nærsynethed, nethindeatrofi og juvenile grå stær, blev ofte set. Sjældent erhvervede individer evnen til at gå, selvom dette var forsinket, og nogle sjældne patienter lærte et par talte ord. Forfatterne bemærkede fænotypisk overlapning mellem MEB og Fukuyama medfødt muskeldystrofi (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) rapporterede 2 italienske patienter med POMM1-relateret MEB. Selvom kliniske detaljer var begrænsede, havde patienterne mikrocefali, mental retardering og øget serumkreatinkinase og opnåede kun siddende. En patient havde også nærsynethed og anfald. Mercuri et al. (2009) definerede hjernefundene af MEB som inklusive pachygyria med præferentiel frontoparietal involvering, polymicrogyria, cerebellar hypoplasi eller dysplasi og udfladning af pons og hjernestamme, forbundet med øjenabnormiteter.

krage et al. (1985) stillede diagnosen Varburgs syndrom på baggrund af fysiske træk og obduktionsresultater: medfødt hydrocephalus, bilateral mikroftalmos, svær udviklingshæmning og flere misdannelser i hjernen. Dobyns et al. (1989) gennemgik de diagnostiske kriterier for syndrom baseret på 21 af deres egne patienter og yderligere 42 patienter fra litteraturen. Alle patienter, der blev undersøgt for type II lissencephaly, cerebellar misdannelse, retinal misdannelse og medfødt muskeldystrofi, viste disse abnormiteter. To andre abnormiteter, dilatation af cerebrale ventrikler med eller uden hydrocephalus og misdannelse af det forreste kammer i øjet, var nyttige, men ikke nødvendige diagnostiske kriterier.

Greenberg et al. (1992) rapporterede, at rollator-Varburg syndrom kan give en falsk-positiv test for Duchenne muskeldystrofi (DMD; 310200)/Becker muskeldystrofi (BMD; 300376) om administration af neonatal test af tørrede filterpapir blodpletter for at kontrollere for kreatinkinase. Denne erfaring understregede vigtigheden af myopati fund i dette syndrom.

Prenatal diagnose

ved hjælp af ultralyd, krage et al. (1985) prenatalt diagnosticeret i en efterfølgende graviditet. Farrell et al. (1987) stillede den prænatale ultralyddiagnose af dette syndrom i en familie, der ikke vides at være i fare for at få et berørt barn: ultralydografi efter 28 uger foreslog føtal hydrocephalus; efter 30 uger blev der påvist markant dilatation af både laterale ventrikler og en lille encephalocele såvel som abnormitet i den bageste fossa; efter 35 uger blev retinale abnormiteter demonstreret. Prænatal ultrasonografiske fund af hydrocephalus og occipital encephalocele var til stede i et andet berørt foster ved 18 ugers drægtighed.

Rodgers et al. (1994) rapporterede 3 berørte SIB ‘ er, hvis forældre var anden fætre, når de blev fjernet. Prænatal diagnose blev foretaget i 2 sidstnævnte fødte sibs. I de første sib viste kliniske og billeddannende undersøgelser hydrocephalus, mikroftalmi i venstre øje, hornhindeopacitet i højre øje, misdannelse af Dandy-rollator, svær hypoplasi eller fravær af cerebellar vermis og svær hypotoni. Det andet berørte foster blev diagnosticeret ved 20 ugers svangerskab ved konstateringen af hydrocephalus. I det tredje berørte foster blev hydrocephalus, cerebellar cyste og en lille occipital meningocele påvist ved ultralyd ved 19 ugers drægtighed. Type II lissencephaly blev påvist ved obduktion.

af prenatal ultrasonografi, Chitayat et al. (1995) opdagede hydrocephalus og retinal nonattachment i overensstemmelse med rollator-Varburgs syndrom ved 37 ugers svangerskab. Chitayat et al. (1995) leverede en tabel over tilstande forbundet med medfødt ikke-fastgørelse/frigørelse af nethinden.

Gasser et al. (1998) stillede den prænatale diagnose af rollator-Varburgs syndrom hos 3 SIB ‘ er. I hver af 3 på hinanden følgende graviditeter viste fosteret sig at have hydrocephalus ved hjælp af ultralyd. Obduktion af det andet spædbarn, en mand, viste dilaterede ventrikler, tynd bark og type II lissencephaly med mikroskopisk bevis for kaotisk arkitektur. Øjenundersøgelse viste retinal dysplasi. Der var ingen påviselig muskelændring. Et tredje Foster, en kvinde, viste sig at have hydrocephalus ved 13 ugers svangerskab. Afslutning af graviditeten blev udført efter 20 uger, og obduktion viste hjerne -, øje-og muskulære fund svarende til dem i det foregående tilfælde. Derudover blev cystiske ændringer og stenose af pyeloureteral krydset fundet i den rigtige nyre. Selvom muskeldystrofi er en yderligere abnormitet i postnatale tilfælde, skal en mangel på påviselige muskelændringer i fosterperioden understreges.

den første familiære forekomst af kræft var den, der blev rapporteret af Chemke et al. (1975); 3 af 7 afkom fra tredjefætterforældre blev påvirket, hvilket indikerer autosomal recessiv arv.

Varburg (1976) fandt rapporter om 15 tilfælde af sammenhængen mellem hydrocephalus og medfødt retinal løsrivelse, og hun (Varburg, 1978) observerede denne forening i søn af første fætter forældre. Varburg (1976, 1978) foreslog således autosomal recessiv arv.

Pagon et al. (1978) rapporterede en berørt bror og søster med Første Verdenskrig, og Ayme og Mattei (1983) rapporterede 2 berørte SIB ‘ er.

ved at studere 17 patienter, Dobyns et al. (1986) fandt forældrenes sammenfald i 1 tilfælde såvel som 6 berørte SIB ‘er blandt de 19 samlede SIB’ er i probanderne. Forfatterne konkluderede, at deres resultater understøttede recessiv arv af verdensarv.

ved genomomfattende koblingsanalyse af 15 sammenhængende familier. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) fandt ud af, at 5 viste homosygositet for markører, såsom D9S64, ved POMT1-locus på kromosom 9K34. Yderligere undersøgelser af de resterende 10 familier indikerede eksistensen af mindst 3 forskellige VV-loci, hvilket indikerer genetisk heterogenitet.

genetisk heterogenitet

Currier et al. (2005) udelukkede mutationer i POMM1-genet som årsag til kræft hos 28 ud af 30 ikke-relaterede patienter af forskellig etnisk og geografisk oprindelse. Forbindelse til POMMT1-locus blev udelukket i 6 sammenhængende familier, hvilket indikerer genetisk heterogenitet.

Gelot et al. (1995) rapporterede detaljerede neuropatologiske undersøgelser af 5 ikke-relaterede tilfælde af brosten lissencephaly (type II) fra 3 fostre og 2 spædbørn i et forsøg på at bestemme udviklingsforløbet for cerebrale læsioner. Forfatterne mente, at alle funktionerne kunne relateres til en primitiv meningeal patologi, en type neurokristopati. De fandt beviser for 2 forskellige udviklingsbegivenheder: først, en tidlig forstyrrelse i dannelse af bark som følge af en forstyrrelse af radial migration og fra forstyrrelse af pialbarrieren; og for det andet, en senere forstyrrelse af organisationen af cerebral overflade. Muskelpatologi blev ikke undersøgt i nogen af disse 5 tilfælde, og øjnene blev kun undersøgt i 1, hvor der var tegn på mikroftalmi og abnormiteter i det forreste kammer.

Voit et al. (1995) demonstrerede konserveret merosin m-kæde (se LAMA2, 156225) ekspression i skeletmuskelprøver fra 5 patienter med rollator-Varburg-syndrom. Denne konservering adskiller sig fra medfødt muskeldystrofi med central hypomyelination (MDC1A; 607855), hvor merosin er fuldstændig fraværende. I 2 ikke-relaterede børn med VVM et al. (1995) fandt nedsat ekspression af laminin-2 i skeletmuskelmembraner med normal ekspression i glat muskel og perifer nerve. De fandt også alvorligt reduceret alfa-sarcoglycan (SGCA; 600119) immunoreaktivitet. Begge mangler blev anset for at være sekundære.

i en gennemgang bemærkede Muntoni og Voit (2004), at dystroglycan er et vigtigt strukturelt protein, der forbinder celler med den ekstracellulære Matrice og er en væsentlig komponent i kældermembranen. Hypoglykosylering af alfa-dystroglycan resulterer i forstyrrelse af dystrophin (DMD; 300377)-glycoproteinkompleks i skeletmuskulatur og kan forstyrre gliale og neuronale interaktioner, hvilket resulterer i unormal migration af neuroner i hjernen.

ved kandidatgenanalyse i kombination med homosygositetskortlægning i 15 sammenhængende familier med kræft, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identificerede homosygøse eller sammensatte heterosygøse mutationer i POMM1-genet i 6 af 30 probander (se f.eks. 607423.0001-607423.0003). Tre af familierne var blevet rapporteret af Cormand et al. (2001). Immunhistokemisk analyse af muskler fra patienter med POMM1-mutationer bekræftede o-mannosyleringsdefekten, som bedømt ved fraværet af glycosylering af DAG1. Resultaterne antydede, at mutationer i POMM1-genet tegner sig for cirka 20% af tilfældene med kræft.

i en japansk dreng med rollator-Varburg syndrom, Kim et al. (2004) identificerede en homosygøs 3-bp-deletion i POMMT1-genet (607423.0004).

Currier et al. (2005) identificerede heterosygøse POMM1-mutationer hos 2 ud af 30 ikke-relaterede patienter med kræft, men en anden pomm1-mutation blev ikke identificeret hos nogen af patienterne. Forfatterne konkluderede, at mutationer i POMM1-genet er en usædvanlig årsag til kræft, identificeret i kun 7% af deres patientprøve.

i en stor undersøgelse af 92 probander med muskeldystrofi og bevis for en dystroglycanopati, Godfrey et al. (2007) fandt ud af, at 1 patient med en MEB-lignende fænotype havde en homosygøs 2-bp-deletion i POMM1-genet (2179deltc; 607423.0015).

i en stor undersøgelse af 81 italienske patienter med en dystroglycanopati, Mercuri et al. (2009) fandt ud af, at 2 med MEB havde mutationer i POMB1-genet (607423.0016-607423.0018).

Vilhelm et al. (1984) rapporterede en berørt bror og søster, der døde på postnatal dag 53 og i den tredje måned. Histologiske undersøgelser viste en myopati, og hjernefund antydede en skleroserende meningoencephalitis aktiv gennem andet og tredje trimester. Faktisk favoriserede forfatterne en nongenetisk årsag, dvs. ‘en erhvervet agent…overført transplacentalt gennem på hinanden følgende graviditeter.’

Karadenis et al. (2002) rapporterede et spædbarn, der havde kliniske tegn på rollator-Varburg syndrom, herunder medfødt muskeldystrofi, lissencephaly, ventrikulær dilatation og hydrocephalus, hypoplasi af cerebellar vermis, bilateral megalocornea og optisk atrofi med buphthalmos og hornhindeforklaring. En tilsyneladende afbalanceret de novo gensidig translokation, t (5; 6) (35.kvartal;21. kvartal), blev detekteret. Men fordi det er en recessiv tilstand, ville det være nødvendigt at have en separat mutation på den anden allel, hvis genet for denne lidelse er placeret ved 1 af de 2 breakpoints. Forfatterne påpegede, at lamininkæden alpha – 4 (LAMA4; 600133) er placeret på 6k21.