første Konsensusmøde om overgangsalderen i den østasiatiske Region
osteoporose: baggrund, patogenese, måling af knogletæthed,
forebyggelse og behandling
Kobchitt Limpaphayom
Institut for Obstetrik og gynækologi, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
baggrund
definitionen vedtaget på Konsensusudviklingskonferencerne i 1990 og 1993 siger, at osteoporose er en systemisk skeletsygdom, der er kendetegnet ved lav knoglemasse og mikroarkitektonisk forringelse af knoglevæv med en deraf følgende stigning i knoglesvaghed og modtagelighed for brud . Denne definition inkluderer ikke kun etableret osteoporose, hvor der er forekommet brud, men også præklinisk osteoporose med potentiel brudrisiko.
der er to kategorier af osteoporose: primær osteoporose og sekundær osteoporose. Primær osteoporose kan opdeles i tre typer. Type 1 eller postmenopausal osteoporose, der er kendetegnet ved det uforholdsmæssige tab af trabekulær knogle, er forbundet med brud på steder, der er rige på cancelløs knogle, såsom rygsøjlen og distal radius. Type 2 eller aldersassocieret osteoporose, der påvirker alle skeletsteder med både kortikal og cancelløs knogle, såsom den proksimale lårben, er et resultat af senil fald i knoglemasse. Type 3 er idiopatisk osteoporose, som påvirker præmenopausale kvinder såvel som middelaldrende og unge mænd. Sekundær osteoporose kan være forårsaget af et identificerbart middel, såsom glukokortikoider, eller af en sygdom, såsom hypertyreoidisme eller myelom. Selvom der er mange årsager til osteoporose, er den mest almindelige årsag østrogenmangel hos postmenopausale kvinder .
osteoporotisk brud, som er den største sundhedsmæssige konsekvens af denne tilstand, kan forekomme på ethvert skeletsted. Imidlertid er de primære steder rygsøjlen, hoften (proksimal lårben) og distal underarm .
osteoporose og dens konsekvens kan betragtes som en vigtig kilde til dødelighed, sygelighed og medicinske udgifter over hele verden . Det anslås, at 75 millioner mennesker i Europa, Japan og USA tilsammen er ramt af osteoporose. Desuden er der rapporteret om en signifikant stigning i den aldersjusterede forekomst af osteoporotisk brud i løbet af de sidste 40-50 år fra mange lande. På verdensplan vil osteoporose blive et stigende folkesundhedsproblem i fremtiden, fordi verdens befolkning bliver ældre . Riggs og Melton rapporterede i 1986, at cirka 1,3 millioner brud koster det amerikanske sundhedssystem mere end 10 milliarder dollars årligt, og disse forekommer som et resultat af osteoporose.
patogenese
to faktorer, der påvirker sandsynligheden for at udvikle osteoporose i det senere liv, er den maksimale knoglemasse og hastigheden af knogletab i alderdommen . Knogle dannes i de tidlige leveår, og den maksimale mængde knogle i skeletet opnås i de tidlige voksne år i alderen 18-20 år. Genetik er den vigtigste faktor, der bestemmer maksimal knoglemasse . Imidlertid bidrager diæt, hormonelle og mekaniske faktorer også til maksimal knoglemasse . Forstyrrelser af disse faktorer kan resultere i en maksimal knoglemasse, som er mindre end optimal. De risici, der er forbundet med denne situation, er af stor betydning, fordi knoglesubstans opnået i de tidlige år forbruges, når individet går videre til alderdom. I en alder af 50 år forekommer knogletab med en hastighed på 0,5-1% årligt på de fleste benede steder i begge køn . Hos postmenopausale kvinder forekommer knogletab hurtigere. Satsen kan være så meget som 3-5% årligt i cancelløs (trabekulær) knogle og 1-3% i kortikal knogle i de første år efter overgangsalderen . Selvom individuelle mønstre af knogletab kan variere, er det sædvanlige mønster eksponentielt. Hastigheden accelererer i 5-10 år efter overgangsalderen og falder efter det. Et omtrentligt totalt tab på 15% af den maksimale knoglemasse forekommer i de første par postmenopausale år, og levetidstabet kan udgøre 30-40% .
en forstyrrelse af knoglemodellering er den underliggende mekanisme for knogletab . Ombygning er en proces, der parrer knogleresorption med knogledannelse, og knogletab opstår, når der er øget cellulær fjernelse af knogler og relativt nedsat udskiftning. I det tredje eller fjerde årti af en kvindes liv begynder knoglemassen at falde i hoften på grund af en ubalance mellem mængden af mineral og matrice fjernet, og som inkorporeres under ombygningsprocessen.
efter overgangsalderen forekommer knogletab overvejende i cancelløs knogle, som findes i hvirvellegemerne og metafyserne i lange knogler, hvilket således tegner sig for kompressionsbrud i ryghvirvlen og Colles’ brud i de tidlige menopausale år. Tabet af kortikal knogle forekommer langsommere, fordi der er færre steder med ombygning i kortikal knogle. Dette senile fald i knoglemasse forekommer hos begge køn, selvom knogletab begynder i en senere alder blandt mænd. Frakturer, der involverer stedet for primært kortikal knogle, forekommer i en senere alder. Hoftebrud er et eksempel på denne type osteoporotisk brud.
der er et stærkt forhold mellem knogletab og tab af ovarieproduktion af steroidhormoner . Da østradiolproduktionen falder hos postmenopausale kvinder, begynder tab af knoglevæv. Den underliggende mekanisme for dette forhold er ikke helt forstået. Flere undersøgelser har antydet, at der er østrogenreceptorer i celler af osteoblastoprindelse, og at østrogen virker direkte på knogleceller . Det fremgår imidlertid af nyere undersøgelser, at virkningen af østrogen skal opnås indirekte . Selvom den dominerende patogenetiske faktor for osteoporose hos kvinder er østrogenmangel, spiller mange andre faktorer en rolle, såsom ernæring, fysisk aktivitet og kronisk sygdom . Visse ernæringsmæssige og livsstilsfaktorer, såsom utilstrækkelig indtagelse af calcium, kan bidrage til lav knoglemasse uafhængigt af østrogenniveau, og dette kan yderligere øge en kvindes risiko for at udvikle postmenopausal osteoporose .
selvom forholdet mellem knoglemasse og osteoporotisk brud er etableret, er det ikke uundgåeligt, at enhver osteoporotisk patient opretholder brud. Forekomsten af brud afhænger ikke kun af knoglesvaghed, men også af graden af oplevet traume . Normalt er osteoporotiske brud forbundet med et fald på gulvet, som ældre har en øget tendens til . Der er en række årsager til øget tendens til fald i alderdommen, såsom nedsat synsstyrke, vestibulær dysfunktion, demens, muskuloskeletale lidelser og brug af medicin . Imidlertid er alvorlig postural hypotension ofte et dominerende træk .
måling af knoglemassetæthed
måling af Knoglemassetæthed (BMD) er angivet, når en klinisk beslutning om at gribe ind med et middel vil blive direkte påvirket af resultatet af testene. Når der er mistanke om osteoporose, BMD-måling er det bedste diagnostiske værktøj, fordi det hjælper lægen med at bestemme brudrisiko og identificere patienter, der er kandidater til intervention, Kanis et al. rapporterede, at for hvert fald i knoglemasse på 1 standardafvigelse (SD) øges den relative risiko for brud 1,5 – til 3 gange.
knoglesvaghed er tæt korreleret med reduceret knoglemineral, som kan måles ved hjælp af en række forskellige teknikker . Indtil for nylig var den eneste måde at estimere mængden af knoglemasse på at tage regelmæssige røntgenbilleder af skeletet . Konventionel røntgen er meget ufølsom , og knogletab genkendes ikke, før omkring 25-30% af knogletætheden er gået tabt, på hvilket tidspunkt osteoporose har udviklet sig, og patienten ofte har lidt en række brud, og terapeutisk intervention kan være for sent. Hovedrollen for konventionel røntgen i dag er til diagnose af brud sekundært til osteoporose.
i løbet af de sidste to årtier er der udviklet mere avanceret teknologi til bestemmelse af knoglemasse, og flere teknikker er tilgængelige. Med disse teknikker til knogledensitometri kan klinikeren detektere lav knoglemasse inden brud. Dette vil gavne i den tidlige behandling af osteoporose og forebyggelse af osteoporotisk brud.
BMD-målinger skal udføres i følgende indstillinger:
— til risikovurdering hos peri – eller postmenopausale kvinder, der er bekymrede over osteoporose, og som er villige til at acceptere tilgængelige interventioner;
– hos kvinder med røntgenfund, der antyder tilstedeværelsen af osteoporose;
— hos kvinder, der begynder eller modtager langvarig glukokortikoidbehandling, forudsat at intervention er en mulighed;
-for perimenopausale eller postmenopausale kvinder med asymptomatisk primær hyperparathyreoidisme, hvor tegn på knogletab ville resultere i parathyroidektomi;
— hos kvinder, der gennemgår behandling for osteoporose, som et værktøj til overvågning af det terapeutiske respons.
nogle kvinder, der har haft flere lavtraumafrakturer og en radiografisk diagnose af osteoporose, kan diagnosticeres uden BMD-måling; den eneste effektive måde at overvåge terapi objektivt på er imidlertid ved sammenligning med en baseline BMD-måling. BMD-måling er ikke indiceret til kvinder, der får østrogenbehandling for ikke-skeletale indikationer, og som ikke har skrøbelighed frakturer.
tabel I viser de tilgængelige teknikker til estimering af knoglemasse. Alle er afhængige af ændring af et eksternt signal af hårdt væv, som absorberer mere af energien end blødt væv.
tabel i: teknikker til estimering af knoglemasse.
enkeltfotonabsorptiometri
teknikken til enkeltfotonabsorptiometri (SPA) involverer passage af en kollimeret stråle af lavenergifotoner fra en 125I-kilde gennem en lem og måling af den transmitterede stråling ved hjælp af en natriumiodid-scintillationsdetektor. Differentiel fotonabsorption mellem knogle og et ensartet lag af blødt væv omkring det tillader beregning af knoglemineral i bjælkens vej, udtrykt i gram pr centime-tre kvadreret, når det normaliseres for knoglediameter. I klinisk praksis måles områder af appendikulært skelet, såsom radius eller Kalkan. Denne metode kan ikke skelne mellem kortikal og trabekulær knogle, og interferens fra omgivende væv begrænser dets anvendelse til måling af perifere steder såsom distal eller mid-radius.
SPA er præcis og meget præcis. Præcisionsfejl (i hvilket omfang gentagne målinger adskiller sig; også kaldet pålidelighed eller Reproducerbarhed) er lav i midten af radius, hvilket gør denne teknik særlig nyttig til serielle målinger hos det samme individ. Imidlertid er kortvarige ændringer i knoglemineralindhold på dette diafyseale sted typisk af lille størrelse. Ændring er hurtigere i metafysens cancelløse knogle, men præcision der er noget lavere på grund af ukorrekt omplacering af lemmen ved efterfølgende scanninger. Nøjagtighedsfejl (i hvilket omfang målingen adskiller sig fra den sande tilstand; også kaldet gyldighed) er omkring 5% og skyldes tekniske faktorer i systemet og fra variationer i blødt væv, især fedt i og omkring knoglen. Knoglemineralindhold i radius eller os calcis er korreleret med knoglemineralindhold i rygsøjlen og hoften, men afspejler ikke nøjagtigt knoglemasse på de andre steder hos individuelle patienter. Ikke desto mindre tillader SPA-målinger som nævnt ovenfor stratificering af patienter på grundlag af deres samlede brudrisiko.
SPA har været brugt i mere end 20 år. Teknikken tager kun omkring 15 minutter, og prisen er lav. Imidlertid er dens største ulempe manglende evne til at vurdere knoglemineral i hofte eller rygsøjle.
Dobbelt fotonabsorptiometri
Dobbelt fotonabsorptiometri (DPA) er en direkte forlængelse af SPA, men bruger 153gd som kilde og måler knogletæthed ved at bestemme absorptionen af to stråler af fotoner ved to forskellige energier. Det er derfor i stand til at måle knogletæthed (som masse pr.område) i den proksimale lårben og lændehvirvelsøjlen såvel som den samlede krop. Det kan dog ikke skelne mellem kortikal og trabekulær knogle på hvert sted. I lændehvirvelsøjlen dækker scanningsområdet generelt L2-L4 og inkluderer knogler i rygsøjlen og bageste elementer, men ikke de tværgående processer. Resultaterne udtrykkes normalt som gram pr. For den proksimale lårben estimeres knoglemineraltætheden til tre anatomiske regioner: lårbenshalsen, afdelingens trekant (et område inden for den proksimale lårben, der indeholder en stor mængde trabekulær knogle) og den trochanteriske region. Præcision for denne teknik til både ryg-og hoftemålinger er i størrelsesordenen 2-4%.
scanningstiden er betydeligt længere end for SPA; til hofte-og rygmålinger tager det cirka 20 minutter for hvert sted.
dobbelt energi røntgenabsorptiometri
dobbelt energi røntgenabsorptiometri (DEKSA) svarer til DPA, men radioisotopkilden erstattes af en røntgenkilde. Dette undgår problemet med henfald af isotopkilder, men vigtigere, den større fotonstrøm tillader, at scanningstider fremskyndes betydeligt uden tab af præcision. Strålekollimation er også strammere med højere rumlig opløsning som et resultat. DPA-udstyr kan foretage de samme målinger, som er mulige med DPA, dvs. rygsøjle, hofte, specifikke skeletområder eller total krop, med en præcisionsfejl på ca.1-2%. Nøjagtighedsfejl kan sammenlignes med DPA, der spænder fra 4 til 10% afhængigt af skeletstedet, og en vis forbedring i forhold til konventionel DPA kan skyldes evnen til at scanne lændehvirvelsøjlen sideværts.
scanningstiden er kortere end for DPA (ca.5 min på hvert sted), og strålingsdosis er mindre. Desuden synes maskiner også at være lettere at bruge, med mindre operatørinteraktion. Strålingseksponeringen i en afstand af en meter fra udstyret er mindre end 1 mR. ingen yderligere afskærmning er nødvendig for patientoperatøren i rummet.
kvantitativ computertomografi
kvantitativ computertomografi (KCT) er en udvidelse af den computertomografiske billeddannelsesmetode, der kvantificerer absorptionen af ioniserende stråling ved forkalket væv. Målinger, normalt fra en enkelt energirøntgenkilde, sammenlignes med et standardreferencemateriale (såsom K2HPO4) til beregning af knoglemineralækvivalenter. Denne teknik måler ægte tæthed, og resultaterne udtrykkes som milligram K2HPO4 pr.kubikcentimeter knoglevolumen, hvilket afspejler tredimensionel densitet snarere end den todimensionelle arealtæthed af DPA og DEKSA.
fordelene ved KCT er, at trabekulær knogle kan skelnes fra kortikal knogle, og ekstraosseøst calcium, som kunstigt hæver knogletætheden målt ved DEKSA, kan let identificeres. Ulemperne ved denne teknik er den høje strålingsdosis og dårligere nøjagtighed og reproducerbarhed (6-8%) sammenlignet med DPA og DEKSA. Patientaccept er god, men udgiften er højere end med de andre teknikker. Derfor er CCT mindre ønskeligt til serielle målinger. Scanninger tager cirka 15 minutter og kan programmeres på en række forskellige enheder. Imidlertid producerer maskiner dedikeret til knoglemineralmåling generelt de bedste resultater.
korrelationer af knoglemineraltæthed blandt forskellige målinger udført på Chulalongkorn Hospital afslørede en signifikant sammenhæng mellem distal og ultradistal del af underarmen med rygsøjlen (r = 0,619, p < 0,001) og med hofte (r = 0,602, p < 0.001), som kan anvendes i massescreeningsprogrammer i ethvert land .
ultralyd
mens knogletæthed er en nyttig klinisk forudsigelse for brudrisiko, er andre faktorer også vigtige. Sådanne faktorer kan omfatte den immaterielle ‘kvalitet’ af knogle, herunder den trabekulære arkitektur af knogle. Perforeringer i trabekulær knogle kan føre til et fald i knoglens kontinuitet eller ‘forbindelse’ og føre til et kompromis i dets arkitektoniske integritet. Selvom denne arkitektur ikke kan analyseres ved hjælp af densitometriske teknikker, er der nogle beviser for, at transmission af lydbølger gennem knogler kan afspejle ikke kun knoglemineralindholdet, men også de arkitektoniske egenskaber og ‘forbindelse’ af den trabekulære knogle. Bredbånds ultralydsdæmpning (BUA) beskriver stigningen i ultralydsdæmpning over et bestemt frekvensområde, typisk 0,2-0,6 mm, og kan bruges til at estimere knogletætheden af calcaneus . Hælen placeres i et lille vandbad mellem to ultralydstransducere ved en fast adskillelse. En transducer fungerer som en sender, den anden som en modtager. Målingen tager mellem 1 og 10 minutter afhængigt af det anvendte maskineri og involverer ingen ioniserende stråling.
flere undersøgelser har vist signifikante korrelationer mellem calcaneus BUA og ryg-eller hoftetæthed målt ved DEKSA og DPA. Yderligere potentielle data er klart påkrævet på dette område. Bone ultralydscannere bliver nu kommercielt tilgængelige og kan blive nyttige screeningsværktøjer, da de undgår brugen af ioniserende stråling og kan være billigere.
Poshyachinda og Chaivatanarat rapporterede, at hos thailandske kvinder stiger BMD fra 20-årsalderen og topper omkring 35-årsalderen ved både de forreste og laterale lændehvirvler og lårhalsen, og knogletab begynder i en alder af 40 år. Accelereret knogletab blev observeret mellem 50 og 65 år.
problemets størrelse
forekomsten af osteoporose af både lændehvirvelsøjlen og lårhalsen er henholdsvis 15,7 og 9,5% ifølge hospitalsbaserede data . Der er ingen risikofaktorer påvist i præmenopausen med hensyn til rygsøjlen eller lårbenshalsen. I postmenopausen er alder over 60 år og lavt kropsmasseindeks signifikante risikofaktorer i både rygsøjlen og lårbenshalsen. År siden overgangsalderen er kun forbundet med osteoporose i rygsøjlen.
forebyggelse af osteoporose
forebyggelse er den mest effektive tilgang til osteoporose. Dette kan gøres ved at optimere maksimal knoglemasse ved skeletmodning, ved at forhindre knogletab eller ved at gendanne knoglemineralet og arkitekturen i osteoporotisk knogle.
diagnostiske kriterier
Verdenssundhedsorganisationen har etableret følgende BMD-baserede diagnostiske kriterier for kvinder, der ikke har oplevet brud på skrøbelighed . Disse kriterier giver lægen en grundlæggende diagnostisk ramme og bør ikke tjene som en forskrift for den terapeutiske beslutning.
— normal: en BMD— værdi inden for 1 SD af den unge voksen gennemsnit;
— osteopeni: en BMD-værdi mere 1 SD, men mindre end 2,5 SD under den unge voksen gennemsnit;
– osteoporose: en BMD-værdi 2,5 SD eller mere under den unge voksen gennemsnit.
patienten med en eller flere lavtraumafrakturer anses for at have osteopo-rosis, uanset BMD-værdien.
de fleste knogletæthedsrapporter angiver SDs fra det normale gennemsnit for unge voksne i form af ‘T’ – score. Diagnostiske kriterier angives almindeligvis som T-score, fordi brudrisiko stammer fra epidemiologiske undersøgelser, der bruger denne betegnelse som reference. Densitometrirapporterne giver også’ å ‘ – score, som repræsenterer SDs fra alders – og kønsmatchede kontrolpersoner. En score på 2 eller mere under alder – og kønsmatchet kontrol kan antyde en sekundær årsag til osteoporose. For hvert fald på 10% i BMD fordobles brudrisikoen ca.
målesteder
BMD-måling på ethvert aksialt (dvs.hofte, ryghvirvel) eller perifert (dvs. radius, calcaneus) sted er nyttigt til en engangsvurdering af brudrisiko. I øjeblikket anbefaler American Association of Clinical Endocrinologists imidlertid at udføre den første måling, når terapeutisk intervention er planlagt. Vertebral kompression og tilstedeværelsen af spinal implantater, degenerativ arthritis eller andre spinal tilstande kan forfalske BMD måling. Ideelt set, hvis ressourcerne tillader det, skal der foretages målinger på begge steder for baseline og opfølgning, fordi den trabekulære knogle i rygsøjlen giver den hurtigste terapeutiske respons .
optimering af maksimal knoglemasse
maksimal knoglemasse er primært under genetisk kontrol; under vækst kan mængden af knoglevæv, der deponeres i skeletet, dog ændres ved diæt, livsstil eller tilstedeværelsen af kronisk sygdom .
der er ingen tvivl om, at knoglemasse ved skeletmodning kan forbedres ved at optimere kosten, dvs.ved at sikre et rimeligt indtag især af calcium, men også af protein, kulhydrater, fedt og andre næringsstoffer. Motion, såvel som afholdenhed fra tobak, alkohol og stoffer, er også gavnligt for skeletet, som det er for hele kroppen.
puberteten er også en vigtig faktor i skeletudviklingen. Det er i denne fase af livet, at forskellene i skeletstørrelse og mangfoldighed mellem kønnene bliver maksimale. Opnåelse og vedligeholdelse af regelmæssig cyklisk ovariefunktion er afgørende for skeletets sundhed hos kvinder. Enhver ovarie dysfunktion resulterer i knogletab og skal undersøges og behandles for at afværge muligheden for osteoporotisk brud.
patientaccept af foreslået behandling
lægen skal informere patienten om alle risici og fordele forbundet med intervention, og patienten skal træffe en beslutning baseret på disse oplysninger.
forebyggelse af knogletab
Calcium
Calcium er signifikant for at skabe optimal knoglemasse . Det er vigtigt for både skeletudvikling i barndommen og ungdommen og vedligeholdelse af en høj knoglekvalitet hos voksne .
det er blevet vist i flere kliniske forsøg, at calciumtilskud kan reducere postmenopausalt knogletab og brud . Fordelene er dog størst hos kvinder, der er mere end 5 år efter overgangsalderen. Det er ikke tilstrækkeligt at bremse knogletabet i de første 5 år af den postmenopausale periode med calciumtilskud alene, fordi knogletab i de tidlige postmenopausale år primært skyldes østrogenmangel.
det anbefales, at postmenopausale kvinder øger deres calciumindtag til 1000-1500 mg pr . Calcium er et næringsstof og bør opnås fra kosten kilder; dog kan et supplement anvendes, hvis kosten calcium er utilstrækkelig.
calciumtilskud skal tages sammen med et måltid enten en gang i slutningen af dagen eller to gange dagligt, og hver dosis bør ikke overstige 500-700 mg. Tilskuddet skal tages sammen med rigeligt vand (et til to glas). Det daglige calciumindtag (dvs. kosttilskud plus kosttilskud) bør ikke overstige 1000-1500 mg. På dette niveau er det usandsynligt, at der opstår bivirkninger. Men hvis patienten har en historie med nyresten, anbefales et højt calciumindtag ikke uden ordentlig undersøgelse .
D-Vitamin
metabolitterne af D-vitamin er vigtige i reguleringen af calciummetabolisme. D-vitaminmangel med nedsat serumniveau af den aktive metabolit, 1,25-D-vitamin, resulterer i rickets hos børn og osteomalacia hos voksne. For mange mennesker er den vigtigste kilde til D-vitamin sollys. Tredive minutters direkte eksponering for sollys dagligt vil sikre tilstrækkelig D-vitaminproduktion i huden. Mennesker, der bor i nordlige breddegrader, eller som af traditionelle eller andre grunde kun sjældent udsættes for solen, er mere afhængige af diætkilder til vitamin D. D-Vitamin findes kun i rigelige mængder i fiskeleverolier og i mindre mængder i fedtet saltvandsfisk, æg, smør, margarine og mælk. For mange mennesker vil et dagligt D-vitamintilskud derfor være nødvendigt for at nå indtaget, hvilket forhindrer D-vitaminmangel. Det daglige indtag bør ikke overstige det anbefalede tillæg. I USA anbefales det at supplere ældres kost med 800 IE D-vitamin . Flere kliniske forsøg fra udviklede lande har vist, at D-vitamintilskud hos ældre kan reducere knogletab og brud .
østrogen
mange undersøgelser har vist, at østrogenintervention reducerer antallet af knogletab blandt postmenopausale kvinder . Undersøgelsen af længste varighed viste, at østrogenintervention stoppede perifert knogletab i mindst 10 år. Effekten varede, så længe behandlingen blev givet, og når behandlingen blev stoppet, begyndte knogletab igen . Det knogletab, der var blevet forhindret, gik ikke hurtigt tabt, da behandlingen blev stoppet. Det gentog sig efter ophør af østrogenbehandling med samme hastighed som det var lige før behandlingen blev indledt. Retardation af knogletab blev set, selv når interventionen blev forsinket i flere år efter overgangsalderen. Imidlertid opnås maksimal fordel, når intervention påbegyndes så hurtigt som muligt, efter at ovariefunktionen ophører. Den minimale effektive dosis for peroral konjugeret hestestrogen synes at være 0,625 mg / dag . Andre østrogener er også effektive til forebyggelse, uanset om de leveres oralt eller ikke-oralt .
en række epidemiologiske undersøgelser har yderligere vist, at østrogenbehandling nedsætter antallet af osteoporotiske frakturer hos postmenopausale kvinder . Størstedelen af undersøgelserne har undersøgt virkningen af østrogen på risikoen for hoftebrud, og den generelle konklusion synes at være, at østrogenintervention reducerer risikoen for hoftebrud med omkring 50%. Lignende data findes for brud på den distale radius. Dataene er mere sparsomme for vertebral fraktur. En epidemiologisk undersøgelse har vist , at østrogener giver betydelig beskyttelse , og en kontrolleret undersøgelse viste, at langvarig østrogen reducerer forekomsten af vertebrale radiologiske deformiteter, antages at være forløber for vertebrale frakturer. Således tyder størstedelen af evidensen på, at langvarig østrogenintervention vil reducere risikoen for alle osteoporotiske frakturer betydeligt blandt den aldrende kvindelige befolkning.
behandling
mål for terapi bør være specifikke, såsom: forebyggelse af brud, stabilisering eller forøgelse af knoglemasse, lindring af symptomer på brud og skeletdeformiteter og endelig maksimering af fysisk funktion.
restaurering af det osteoporotiske skelet er vanskeligt. Der er få medicinske muligheder for alvorlig osteoporose med brud. Men hvis diagnosen stilles, når knoglemassen kun er faldet i begrænset omfang, er der flere terapeutiske muligheder. Lægemiddelbehandling for osteoporose kan forsinke knogletab eller stimulere knogledannelse. Hos alle patienter bør miljøfaktorer, der kan forværre knogletabet eller øge risikoen for brud, elimineres.
D-Vitamin
longitudinale undersøgelser af kvinder, der går fra præmenopausal til postmenopausal tilstand, har ikke påvist ændringer i serumkoncentrationer af D-vitaminmetabolitterne . En undersøgelse i USA har imidlertid vist, at serumniveauer af D-vitamin falder med alderen, og at leve i nordlige breddegrader er værdier hos unge voksne generelt over 100 nmol/l, men for mennesker over 80 år er værdierne ofte under 30 nmol/l . Der er tegn fra mange kliniske forsøg på, at D-vitamin eller dets analoger har ringe eller ingen effekt på postmenopausalt knogletab eller knoglemasse hos osteoporotiske patienter. Ikke desto mindre har flere undersøgelser fra Danmark og Japan vist en effekt af 1a-vitamin D på knoglemasse og på brudfrekvens . Responsen kan afhænge af de valgte patienter, og de patienter med den mest alvorlige grad af osteoporose havde den bedste respons. I en stor undersøgelse viste calcitriol sig at reducere fraktur signifikant sammenlignet med calciumtilskud .
østrogener
østrogener kan stoppe knogletab, uanset om kvinderne er 50, 60 eller 70 år gamle . I mange år blev det anset for ubrugeligt at starte en sen postmenopausal kvinde på østrogenbehandling, fordi undersøgelser viste, at østrogener kun stoppede yderligere knogletab, men ikke øgede knoglemassen. Desuden var det ubelejligt for kvinder, der ikke havde haft perioder i mere end 10 år, at opleve regelmæssig blødning igen.
nylige kliniske studier har imidlertid fundet en stigning i knogletætheden i lændehvirvelsøjlen og lårbenet hos postmenopausale kvinder, der tager østrogener . Alle administrationsveje for østrogen har vist sig at være effektive . Desuden inducerer den nye kontinuerlige kombinerede østrogen / progestogenbehandling ikke vaginal blødning. Dette gælder især for de ældre kvinder, der har haft et atrofisk endometrium i mange år. Dette gør hormonbehandling til en praktisk behandling for patienter med symptomatisk osteoporose.
tilføjelsen af progestogener reducerer ikke virkningen af østrogener; nandrolonderivater kan faktisk forbedre skeletresponsen .
Calcitonin
Calcitonin undertrykker direkte osteoklasternes aktivitet og hæmmer også deres rekruttering . Det er blevet isoleret fra et stort antal dyrearter. Fiskcalcitoninerne er de mest modstandsdygtige over for nedbrydning hos mennesker og har således den største styrke pr. Det vides ikke, om andre arter af calcitoniner vil vise sig at være mere effektive.
litteraturen indeholder adskillige undersøgelser af virkningerne af calcitoninbehandling hos patienter med osteoporose. Det samlede resultat er, at behandling med calcitonin (ved injektion og næsespray) stopper yderligere knogletab hos patienter med symptomatisk osteoporose. Der er dog ingen afgørende beviser for, at calcitoninbehandling resulterer i nogen væsentlig stigning i knoglemasse undtagen i undergruppen af patienter med høj knogleomsætning, og der er ingen data om den langsigtede effekt på hverken knoglemasse eller brudhastighed. Calcitonin er imidlertid blevet godkendt i mange lande til behandling af patienter med symptomatisk osteoporose .
ved etableret osteoporose er knoglesmerter en af de største klager. Calcitonin har betydelige analgetiske virkninger, hvilket reducerer varigheden af indespærring i seng og mindsker behovet for samtidig analgetika .
bisfosfonater
bisfosfonater er stabile analoger af pyrophosphat, som binder til knogleoverfladen og hæmmer osteoklastisk aktivitet. Etidronat dinatrium har vist sig at øge knogletætheden hos kvinder med spinal osteoporose sammenlignet med en gruppe placebobehandlede kontroller, der mistede knogletætheden. Forekomsten af nye frakturer hos de behandlede kvinder i en undersøgelse var mindre end i kontroller .
nyere og mere potente bisphosphonater såsom tiludronat og aminohydroksypropylidendiphosphonat er blevet udviklet. 3% om året; hos nogle patienter steg tætheden med 50% efter 4 års behandling .
bisfosfonater er opstået som en ny klasse af ikke-hormonelle forbindelser, der er tilgængelige til behandling af osteoporose. Yderligere forskning kan vise sig, at bisfosfonater er gavnlige til forebyggelse såvel som aktiv behandling af denne tilstand.
fluor
fluor stimulerer knogledannelse ved at øge populationen af osteoblasten og derved øge knoglemassen markant . Mange undersøgelser har bekræftet, at natriumfluorid eller monofluorophosphater kan øge knogletætheden, især ved lændehvirvelsøjlen. Vertebrale frakturhastigheder kan reduceres, hvis passende doser vælges . Effekten på kortikal knogle er meget mindre markant. Den nye knoglemasse, der dannes, er forskellig fra normal knogle, men den ser ud til at have en vis styrke. Når fluor gives alene i store terapeutiske doser, er der en markant svækkelse af mineralisering, hvilket fører til histologisk osteomalacia. Samtidig administration af calcium og D-vitamin opvejer imidlertid i vid udstrækning denne effekt .
responsen på fluor varierer betydeligt mellem patienterne. Dem med yngre knogler viser mindst respons, måske fordi knoglecelleaktivitet hos disse forsøgspersoner allerede er høj og derfor mindre i stand til at øges . I flere store serier af patienter behandlet med fluor oplevede 30-50% signifikante bivirkninger. De hyppigste var gastrisk irritation og smerter i nedre ekstremiteter. Mavesymptomerne omfattede smerter, kvalme, opkastning og lejlighedsvis blodtab, der forårsagede anæmi .
virkningerne af fluor på kortikale knogler diskuteres stadig. Forekomsten af hoftefraktur blev vist i nogle undersøgelser at stige hos fluorbehandlede patienter . Flere kontrollerede forsøg fandt imidlertid ingen ændring i frekvensen af hoftefraktur i fluorbehandlede grupper .
i betragtning af dets variable respons på behandlingen og bivirkningerne anbefales behandling af osteoporose med fluor kun i specialcentre.
konklusion og anbefalinger
lægen skal udføre årlige opfølgningsvurderinger af alle højrisikopatienter og patienter, der er en del af ethvert osteoporose-forebyggelses-eller behandlingsprogram. Opfølgningsvurderingen skal omfatte følgende:
— en komplet historie;
— mammografi og Pap smear, hvis angivet;
— vurdering af compliance og aktivitetsniveau;
— vurdering af statur;
— styrkelse af det terapeutiske program og evaluering af patientens niveau af forståelse og bekymring.
lægen skal bruge opfølgende BMD-målinger til at overvåge ændringer i knoglemasse. 5% betragtes som klinisk signifikant og observeres normalt ikke på mindre end 2 år.
følgende opfølgende knoglemålinger anbefales:
— normal BMD (T-score < 1,5): hvert 2-3 år;
— forebyggelse af osteoporose: hvert 1-2 år, indtil knoglemassen stabiliseres, derefter hvert 2-3 år;
— terapeutisk program: hvert år i 3 på hinanden følgende år, derefter måling hvert 2.år.
til den medicinske evaluering er en årlig kontrol vigtig for alle patienter. Evalueringen skal omfatte en bækkenundersøgelse, brystundersøgelse og, hvis det er angivet, en mammografi og Pap-udstrygning. For alle patienter, der fortsætter østrogenbehandling, er endometriebiopsi, transvaginal ultralyd eller dilatation og curettage indikeret for at udelukke neoplastiske lidelser, når de forlænges (>10 dage) eller vedvarende, uregelmæssig livmoderblødning forekommer.
1. Consensus Development Conference. Forebyggelse og behandling af osteoporose. Am J Med 1991; 90: 107-10.
2. Consensus Development Conference. Diagnose, profylakse og behandling af osteoporose. Am J Med 1993; 94: 646-50.
3. Riggs BL, Melton LJ III. Involutional osteoporose. N Engl J Med 1986; 314: 1676-84.
4. Melton LJ III, Riggs BL. Klinisk spektrum. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 155-79.
5. Aitken M. osteoporose i klinisk praksis. Bristol, Storbritannien: John Brighton; 1984.
6. Melton LJ III. epidemiologi af brud. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 133-54.
7. Hr. formand, hr.formand, hr. formand for Rådet. Lemfrakturer i en defineret population. II. Ortopædisk behandling og udnyttelse af sundhedsvæsenet. Mayo Clin Proc 1979; 54: 708-13.
8. Holbrook TL, Grasier K, Kelsey JL, Stauffer RN. Hyppigheden af forekomst, påvirkning og omkostninger ved udvalgte muskuloskeletale tilstande i USA. Chicago, IL: American Academy of Orthopedic Surgeons; 1984.
9. Cooper C, Fogelman I, Melton LJ III. bisfosfonater og vertebral fraktur: et epidemiologisk perspektiv. Osteoporose Int 1991; 2: 1-4.
10. Cummings SR, Kelsey JL, Nevitt MC et al. Epidemiologi af osteoporose og osteoporotiske frakturer. Epidemiol Rev 1985; 7: 178.
11. Hui SL, Slemenda, Johnston CC Jr. bidraget fra knogletab til postmenopausal osteoporose. N Engl J Med 1990; 1: 30-4.
12. Kelly PJ, Eisman JA, Sambrook PN. Interaktion mellem genetiske og miljømæssige påvirkninger på maksimal knogletæthed. Osteoporose Int 1990; 1: 56-60.
13. Smith DM, Nance vi, Kang KV et al. Genetiske faktorer til bestemmelse af knoglemasse. J Clin Investere 1973; 52: 2800-8.
14. Burckhardt P, Michel CH. Peak knoglemasse koncept. Clin Rheumatol 1989; 8 (suppl 2): 16-21.
15. Stevenson JC, banker LM, Spinks TJ et al. Regionale og samlede skeletmålinger i den tidlige postmenopause. J Clin Investere 1987; 80: 258-62.
16. JD. Osteoporose: patogenese, diagnose, forebyggelse og styring. Bailliere ‘ s Clin Endocrinol Metab 1993; 7: 151-81.
17. En simpel metode til korrelativ lys-og scanningselektronmikroskopi af humane iliac crest-knoglebiopsier: kvalitative observationer hos normale og osteoporotiske forsøgspersoner. J Bone Miner Res 1986; 1: 15-21.
18. Heaney RP, Recker RR, Saville PD. Menopausale ændringer i knoglemodellering. J Lab Clin Med 1978; 92: 964-70.
19. Melton LJ III, Chao EYS, Lane J. biomekaniske aspekter af brud. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og ledelse. Ny York: Raven Press; 1988: 111-31.
20. Parfitt AM. Bone remodeling: forholdet til mængden og strukturen af knogle, og patogenesen og forebyggelse af frakturer. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 45-93.
21. Lindsay R. Kønssteroider i patogenesen og forebyggelse af osteoporose. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press, 1988; 333-58.
22. Eriksen EF, Colvard DS, Berg NJ et al. Bevis for østrogenreceptorer i normale humane osteoblastlignende celler. Videnskab 1988; 241/4861: 84-6.
23. Komm BS, Terpening CM, DJ et al. Østrogenbinding, receptor mRNA og biologisk respons i osteoblastlignende osteosarkomceller. Videnskab 1988; 241/4861: 81-4.
24. Cosman F, Shen V, F et al. Østrogenbeskyttelse mod knogleresorberende virkninger af infusion af parathyroidhormon. Vurdering ved brug af biokemiske markører. Ann Praktikant Med 1993; 118/5: 337-43.
25. McSheehy PM, Chambers TJ. Osteoblastiske celler medierer osteoklastisk respons på parathyroidhormon. Endokrinologi 1986; 118/2: 824-8.
26. Krolner B, Toft B. Vertebral knogletab: En uhæmmet bivirkning af terapeutisk sengeleje. Clin Sci 1983; 64: 537-40.
27. Nordin BEC. Patogenesen af osteoporose. Lancet 1961; ii: 1011-5.
28. Pocock N, Eisman J, Gvinn t et al. Muskelstyrke, fysisk kondition og vægt, men ikke alder, forudsiger knoglemasse i lårhalsen. J Bone Miner Res 1989; 4: 441-8.
29. Heaney RP. Ernæringsmæssige faktorer i knoglesundhed hos ældre emner: metodologiske og kontekstuelle problemer. Am J Clin Nutr 1989; 50 (suppl 5): 1182-9.
30. Heaney RP. Ernæringsmæssige faktorer i knoglesundhed. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 359-72.
31. Riggs BL, Melton LJ III. Involutional osteoporose. I: Evans JG, Michael TF, eds. Bøger om geriatrisk medicin. 1992: 405-11.
32. Riggs BL. Praktisk behandling af patienten med osteoporose. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 481-90.
33. Cummings SR, Nevitt MC. Epidemiologi af hoftebrud og fald. I: Kleerekoper M, Krane SM, eds. Kliniske lidelser i knogle-og mineralmetabolisme. Ny York: Liebert, 1989; 231-3.
34. Gryfe CI, Amies A, Ashley MJ. En langsgående undersøgelse af fald i en ældre befolkning. I. Incidens og morbiditet. Alder Aldring 1977; 6: 201-10.
35. Gibson MJ. Forebyggelse af fald i det sene liv. Dan med Bull 1987; 34 (suppl 4): 1-24.
36. Nguyen T, Sambrook P, Kelly P et al. Forudsigelse af osteoporotiske frakturer ved postural ustabilitet og knogletæthed. Br Med J 1993; 307: 111-5.
37. Tinetti mig, Speechley M, Ginter SF. Risikofaktorer for fald blandt ældre, der bor i samfundet. N Engl J Med 1988; 319: 1701-7.
38. Kanis J, Melton LJ III, Christiansen C et al. Diagnosen af osteoporose. J Bone Miner Res 1994; 3: 1137-41.
39. Baseline måling af knoglemasse forudsiger brud hos hvide kvinder. Ann Praktikant Med 1989; 111: 355-61.
40. Genant HK, Bogler JB, blok JE. Radiologi af osteoporose. I: Riggs BL, Melton LJ III, Red. Osteoporose: ætiologi, diagnose og behandling. Ny York: Raven Press; 1988: 181-220.
41. Stevenson JC, Marsh MS. et atlas over osteoporose. Park Ridge, IL: Parthenon, 1992; 27-9.
42. Melton LJ III, Delmas PD. Knoglemineralmåling og biokemiske markører for knoglecellefunktion. I: Lorrain J, red. Omfattende styring af overgangsalderen. Ny York: Springer; 1994: 97-109.
43. Lindsay R, Kelly P. osteoporose hos postmenopausale kvinder. I: skruenøgle BG, Nachtigall LE, eds. Klinisk styring af overgangsalderen. Sydney: Mcgrave-Hill, 1996; 86-105.
44. Limpaphayom K, Bunyavejchevin B, Taechakraichana N. lighed mellem måling af knoglemasse blandt hofte, rygsøjler og distal underarm. J Med Assoc Thai 1998; 81: 94-7.
45. Agren M, Karellas A, Leahey d et al. Ultralyd dæmpning af calcaneus: en følsom og specifik diskriminator af osteopeni hos postmenopausale kvinder. Calcif Væv Int 1991; 48: 240-4.
46. Poshyachinda M, Chaivanarat T. vurdering af knoglemineraltæthed hos normale thailændere. Asiatisk J Radiol 1996; 11/1: 1-12.
47. Limpaphayom K, Taechakraichana N, Poshyachinda M, Jaisamrarn U. knogleændringer hos postmenopausale thailandske kvinder med eller uden hormonel erstatningsterapi. J Med Assoc Thai 1995; 78/11: 573-7.
48. Bell NH, Skary J, Stevens J et al. Demonstration af, at knoglemasse er større i sort end hos hvide børn. J Bone Miner Res 1991; 6: 719-23.
49. Hr. formand, Donn VL, Riggs BL. Vurdering af knoglemineral (del 2). J Nucl Med 1984; 25: 1241-53.
50. RB, Lemke JH. Korrelater af underarmsbenmasse blandt kvinder under maksimal knoglemineralisering. Forrige Med 1985; 14: 585-96.
51. Dallal GE, Krall EA, et al. Et kontrolleret forsøg med effekten af calciumtilskud på knogletæthed hos postmenopausale kvinder. N Engl J Med 1990; 323: 878-83.
52. Chapuy MC Arlot mig, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 og calcium for at forhindre hoftebrud hos ældre kvinder. N Engl J Med 1992; 327: 1637-42.
53. Reid ir Ames RV, Evans MC, et al. Effekt af calciumtilskud på knogletab hos postmenopausale kvinder. N Engl J Med 1993; 328: 460-4.
54. Ældste PJ, Netelenbos JC, læber P, et al. Calciumtilskud reducerer vertebral knogletab hos perimenopausale kvinder: et kontrolleret forsøg hos 248 kvinder mellem 46 og 55 år. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 533-40.
55. Heaney RP, Recker RR, Saville PD. Calciumbalance og calciumbehov hos middelaldrende kvinder. Am J Clin Nutr 1977; 30/10: 1603-11.
56. Heaney RP. Knoglemasse, ernæring og andre livsstilsfaktorer. Am J Med 1993; 95 (suppl 5a): 29-33.
57. Christiansen C, Riis BJ. Postmenopausal osteoporose. Alborg, Danmark: Handelstrykket; 1990: 53-65.
58. Parfitt AM, Gallagher JC, Heaney RP, et al. D-Vitamin og knoglesundhed hos ældre. Am J Clin Nutr 1982; 36 (suppl 5): 1014-31.
59. Heikinheimo RJ, Inkovaara A, Harju EJ, et al. Årlig injektion af D-vitamin og brud på alderen knogler. Calcif Væv Int 1992; 51: 105-10.
60. Ettinger B, genant HK, Cann CE. Langvarig østrogenerstatningsterapi forhindrer knogletab og brud. Ann Praktikant Med 1985; 102/3: 319-24.
61. Lindsay R, Hart DM, MacLean A et al. Knoglerespons på ophør af østrogenbehandling. Lancet 1978; jeg/8078: 1325-7.
62. Lindsay R, Hart DM, Clark DM. Den minimale effektive dosis østrogen til forebyggelse af postmenopausalt knogletab. Obstet Gynecol 1984; 63/6: 759-63.
63. Riis BJ, Thomsen K, Strom V, Christiansen C. effekten af perkutan østradiol og naturlig progesteron på postmenopausalt knogletab. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 61-5.
64. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF et al. Virkninger af transdermal versus oral hormonbehandling på knogletæthed i rygsøjlen og proksimal lårben hos postmenopausale kvinder. Lancet 1990; 336/8710: 265-9.
65. Hutchinson TA, Polansky SM, Feinstein AR. Østrogener efter overgangsalderen beskytter mod hoftebrud og distal radius. En case-kontrol undersøgelse. Lancet 1979; ii / 8145: 705-9.
66. Kreiger N, Kelsey JL, Holford TR, O ‘ Connor T. en epidemiologisk undersøgelse af hoftefraktur hos postmenopausale kvinder. Am J Epidemiol 1982; 116/1: 141-8.
67. Naessen T, Persson I, Adami HO et al. Hormonerstatningsterapi og risikoen for første hoftebrud. En prospektiv, befolkningsbaseret kohortestudie. Ann Praktikant Med 1990; 113: 95-103.
68. NS, Ure CL, Ballard JH et al. Nedsat risiko for brud på hofte og underarm med postmenopausal brug af østrogen. N Engl J Med 1980; 303: 1195-8.
69. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. forebyggelse af spinal osteoporose hos oophorectomiserede kvinder. Lancet 1980; ii / 8205: 1151-4.
70. Christiansen C, Riis BJ. Postmenopausal osteoporose. Alborg, Danmark: Handelstrykket, 1990; 66-75.
71. Shiraki M, Orimo H, Ito H et al. Langvarig behandling af postmenopausal osteoporose med aktivt vitamin D3, 1-alfa-hydroksicholecalciferol (1 alfa-OHD3) og 1,24-dihydroksicholecalciferol (1,24 (OH) 2D3). Endocrinol Jpn 1985; 32: 305-15.
72. Lindsay R, TOHME JF. Østrogenbehandling af patienter med etableret postmenopausal osteoporose. Obstet Gynecol 1990; 76: 290-5.
73. Christiansen C, Riis BJ. 17 Beta-østradiol og kontinuerlig norethisteron: en unik behandling for etableret osteoporose hos ældre kvinder. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71/4: 836-41.
74. GF, Passeri M, Gennari C et al. Virkninger af laksecalcitonin ved postmenopausal osteoporose: en kontrolleret dobbeltblind klinisk undersøgelse. Calcif Væv Int 1986; 38: 3-8.
75. Overgaard K, Riis BJ, Christiansen C, Hansen MA. Virkning af salcatonin givet intranasalt på tidligt postmenopausalt knogletab ved intranasal calcitonin. Lancet 1987; ii / 8574: 1481-3.
76. Reginster JY. Calcitonin til forebyggelse og behandling af osteoporose. Am J Med 1993; 95 (suppl 5a): 44-7.
77. Storm T, Thamsborg G, Steiniche t et al. Effekt af intermitterende cyklisk etidronatbehandling på knoglemasse og brudhastighed hos kvinder med postmenopausal osteoporose. N Engl J Med 1990; 322: 1265-71.
78. NB, Harris ST, Genant HK et al. Intermitterende cyklisk etidronatbehandling af postmenopausal osteoporose. N Engl J Med 1990; 323: 73-9.
79. Reginster JY, Deroisy R, Denis D et al. Forebyggelse af postmenopausalt knogletab af tiludronat. Lancet 1989; ii: 1469-71.
80. Valkema R, Papapoulis SE, Vismans FE et al. En fire års kontinuerlig gevinst i knoglemasse i APD-behandlet osteoporose. I: Christiansen C, Johnsen J, Riis B, red. Osteoporose 1987. Glostrup, Danmark: Alborg Stiftsbogtrykkeri, 1987; 36-9.
81. Farley JR., Baylink DJ. Fluor stimulerer direkte proliferation og alkalisk fosfataseaktivitet af knogledannende celler. Videnskab 1983; 22: 330-2.
82. Riggs BL, Hodgson SF, O ‘ Fallon et al. Effekt af fluoridbehandling på brudfrekvensen hos postmenopausale kvinder med osteoporose. N Engl J Med 1990; 322/12: 802-9.
83. Mamelle N, Meunier PJ, Dusan R et al. Risk-benefit ratio af natriumfluorid behandling i primær vertebral osteoporose. Lancet 1988; ii: 361-4.
84. Baud CA, Very JM, Courvoisier B. biofysiske undersøgelser af knoglemineraler i biopsier af osteoporotiske patienter før og efter langvarig behandling med fluor. Knogle 1988; 9: 361-5.
85. Gutteridge GH, pris RI, Nicholson GC et al. Fluor i osteoporotisk vertebral fraktur: trabekulær stigning, vertebral beskyttelse, femoral fraktur. In: Christiansen C, Arnaud CD, Nordin BEC et al., EDS. Osteoporose 1984. Glostrup, Danmark: Aalborg Stiftsbogtrykkeri, 1984; 705-7.
86. Hedlund EH, Gallagher JC. Øget forekomst af hoftebrud hos osteoporotiske kvinder behandlet med natriumfluorid. J Bone Miner Res 1989; 4: 223-5.
redigeret af Aldo Campana,