Tay-Sachs og Sandhoff sygdomme er lysosomale opbevaringsforstyrrelser, også kaldet gm2 gangliosidoser, forårsaget af mangler i hhv. Disse isoensymer er dimerer, der adskiller sig i deres underenhedssammensætning. Geksosaminidase A er en heterodimer sammensat af 1 alfa og 1 beta-underenhed (alfa-beta), mens geksosaminidase B er en homodimer sammensat af 2 beta-underenheder (beta-beta). Den defekte lysosomale nedbrydning og den overdrevne ophobning af gm2 gangliosid og relaterede glycolipider resulterer i udviklingen af den kliniske symptomologi, der observeres ved Tay-Sachs og Sandhoff sygdomme.
Tay-Sachs sygdom er en autosomal recessiv tilstand som følge af 2 mutationer i GEKSA, som koder for Alfa-underenheden af geksosaminidase. Personer med Tay-Sachs sygdom har en mangel på geksosaminidase A. variabilitet observeres med hensyn til begyndelsesalder og kliniske symptomer.
den akutte infantile form præsenterer typisk med progressiv motorisk forringelse, der begynder i alderen 3 til 6 måneder. Patienter udviser svaghed, hypotoni og faldende opmærksomhed. Motoriske færdigheder, der er lært tidligere, såsom at kravle eller sidde alene, går næsten altid tabt efter alder 1. Andre symptomer inkluderer hurtig formindskelse af synet, anfald, makrocephaly på grund af cerebral gliose og den karakteristiske kirsebærrøde plet i nethinden. Berørte personer overlever typisk ikke tidligere alder 5.
den unge eller subakutte form for Tay-Sachs sygdom præsenterer ofte mellem 2 og 10 år med ataksi og klodsethed. Patienter udvikler vanskeligheder med tale og kognition. Neurologiske træk forværres gradvist, og døden er typisk 2 til 4 år senere.
sygdomsprogression er langsommere hos patienter med kronisk eller voksen-debut Tay-Sachs sygdom. Tidlige tegn og symptomer kan være subtile og uspecifikke, der involverer muskel-og/eller neurologiske fund, hvilket ofte resulterer i indledende fejldiagnoser. Berørte personer kan udvise abnormiteter i gang og kropsholdning, spasticitet, dysartri (tab af tale) og progressiv muskelsvind og svaghed. Kognitiv svækkelse, demens eller psykiatriske fund observeres hos nogle patienter. Signifikant klinisk variabilitet eksisterer både mellem og inden for familier.
bærefrekvensen af Tay-Sachs sygdom øges i visse grupper, herunder individer af Ashkenasisk jødisk, keltisk og fransk canadisk herkomst. En almindelig årsag til falsk – positiv bærerscreening ved analyse, især blandt personer af ikke-Ashkenasisk jødisk afstamning, skyldes tilstedeværelsen af pseudodeficiens alleler. Sådanne sekvensvariationer er ikke forbundet med sygdom, men resulterer i produktion af en geksosaminidase med nedsat aktivitet over for det kunstige substrat, der typisk anvendes i analysen. Den anbefalede teststrategi er at bestille NAGR / Geksosaminidase A og Total, leukocytter / Molekylær refleks, som begynder med en analyse, og når procentdelen af geksosaminidase A er lav, reflekser til det molekylære panel, der inkluderer de mest almindelige mutationer observeret i disse højrisikopopulationer og 2 almindelige pseudodeficiensalleler.
Sandhoff sygdom er en autosomal recessiv tilstand som følge af 2 mutationer i GEKSB, som koder for beta-underenheden af geksosaminidase. Fænotypisk, patienter med Sandhoff sygdom til stede med funktioner meget lig Tay-Sachs sygdom herunder variabilitet i alder debut og sværhedsgrad. Det er generelt nødvendigt at skelne mellem de 2 lidelser. I modsætning til Tay-Sachs sygdom har Sandhoff sygdom ikke en øget bærefrekvens i nogen specifik population.
test for Tay-Sachs og Sandhoff-sygdomme sker ved analyse af heksosaminidase a, et varmelabiltæt og total heksosaminidase (heksosaminidase a plus heksosaminidase B). Ved test af et kunstigt substrat anvendes det mest almindeligt. Den totale heksosaminidase er kvantificeret. Efter dette sker varmeinaktivering af geksosaminidase A med en anden måling af det totale niveau. Ud fra dette beregnes procenten geksosaminidase A. Biokemisk er Tay-Sachs sygdom karakteriseret ved normal Total geksosaminidase med en meget lav procent geksosaminidase A. Bærere af Tay – Sachs sygdom er asymptomatiske, men har mellemliggende procent geksosaminidase a i serum og leukocytter. Det anbefales at foretage en opfølgende molekylær test for alle personer med bærer-eller mulige bæreområder for at differentiere bærere af en pseudodeficiensallel fra dem med en sygdomsfremkaldende mutation. Derudover giver dette mulighed for at lette prænatal diagnose for graviditeter med risiko.
en meget lille gruppe patienter, der er ramt af Tay-Sachs sygdom, har mutationer kaldet B1-varianten. I nærvær af et kunstigt substrat tillader B1-varianten en heterodimer dannelse af geksosaminidase A og udviser aktivitet. In vivo er B1-varianten geksosaminidase a imidlertid inaktiv på det naturlige substrat. Med det kunstige substrat ser disse patienter således ud til at være upåvirket. Personer med B1-varianten af Tay-Sachs-sygdommen skal skelnes ved hjælp af en naturlig substratanalyse (krus / Geksosaminidase a , Serum). Klinisk bliver patienter med mindst en B1-variant typisk symptomatiske ud over den infantile periode. Denne test bør overvejes, hvis en af de andre analyser indikerer normale, ubestemte eller bærerresultater, og mistanken om Tay-Sachs sygdom forbliver høj.
Heksosaminidasetest under anvendelse af det kunstige substrat giver en indirekte analyse for Sandhoff sygdom. Berørte individer udviser meget lav total heksosaminidase med en uforholdsmæssigt høj procent heksosaminidase A på grund af dannelse af alfa-underenhed homodimer. Bærere af Sandhoff sygdom er asymptomatiske, men har mellemliggende niveauer af total geksosaminidase med høj procent geksosaminidase A i serum og leukocytter. Imidlertid, ikke alle personer med dette mønster er sande bærere af Sandhoff sygdom og opfølgning molekylær test anbefales. Derudover giver molekylær analyse mulighed for at lette prænatal diagnose for graviditeter med risiko. Test af geksosaminidase ved hjælp af det naturlige substrat identificerer ikke homosygoter eller heterosygoter for Sandhoff-sygdom.