Die Rolle von Proteinmodifikationen von T-Bet bei der Zytokinproduktion und Differenzierung von T-Helferzellen

Zusammenfassung

T-Bet (T-Box-Protein, das in T-Zellen exprimiert wird, auch als TBX21 bezeichnet) wurde ursprünglich als wichtiger Transkriptionsfaktor kloniert, der an der Bindung von T-Helfer (Th) -Zellen an die Th1-Linie beteiligt ist. T-Bet aktiviert direkt IFN-Gentranskription und erhöht Entwicklung von Zellen Th1. T-Bet moduliert gleichzeitig IL-2- und Th2-Zytokine IFN-unabhängig, was zu einer Abschwächung der Th2-Zellentwicklung führt. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass T-Bet mehrere Rollen in vielen Subtypen von Immunzellen spielt, einschließlich B-Zellen, dendritischen Zellen, natürlichen Killerzellen (NK), NK-T-Zellen und angeborenen lymphoiden Zellen. Daher ist T-Bet entscheidend für die Entwicklung und Koordination von angeborenen und adaptiven Immunantworten. Um diese vielfältigen Rollen zu erfüllen, erfährt T-Bet mehrere posttranslationale Proteinmodifikationen, wie Phosphorylierung an Tyrosin-, Serin- und Threoninresten und Ubiquitinierung an Lysinresten, die das Linienbindung während der Th-Zelldifferenzierung beeinflussen. Diese Übersicht gibt einen aktuellen Überblick über die Fortschritte beim Verständnis der Rolle verschiedener Arten von T-Bet-Proteinmodifikationen bei der Regulation der Zytokinproduktion während der Th-Zelldifferenzierung.

1. Einleitung

T-Bet (in T-Zellen exprimiertes T-Box-Protein, auch TBX21 genannt) wurde erstmals im Jahr 2000 in einem Bericht beschrieben, in dem die Auswirkungen von T-Bet auf die Differenzierung von T-Helfer-1 (Th1) -Zellen untersucht wurden . In den letzten 15 Jahren haben viele Studien die Funktionen von T-Bet untersucht und mehrere Rollen für dieses Protein während der Th-Zelldifferenzierung aufgedeckt, wobei der Schwerpunkt auf den beteiligten molekularen Mechanismen, den neuartigen Funktionen dieses Transkriptionsfaktors in angeborenen Immunzellen und der T-Bet-vermittelten Modulation entzündlicher Erkrankungen lag . Es wurde klargestellt, dass T-Bet eine entscheidende Rolle bei der Koordination der angeborenen Immunität und der adaptiven Immunität spielt und dass es eine wichtige Funktion bei der Modulation chronisch entzündlicher Erkrankungen, einschließlich Asthma und entzündlicher Darmerkrankungen, erfüllt, indem es ein Netzwerk hochkonservierter genetischer Programme steuert . Daher scheint eine optimale Regulation der T-Bet-Expression und -Aktivität zur Vorbeugung oder Behandlung chronischer Entzündungen und Autoimmunerkrankungen von Vorteil zu sein.

Obwohl versucht wurde, die kleinen Moleküle zu identifizieren, die die Expression und Aktivität von T-Zellen steuern, die die T-Zell-vermittelte Immunantwort beeinflussen, wurden bisher nur geringe Fortschritte erzielt. Angesichts der Bedeutung von T-Bet für die Immunregulation würde die Aufklärung der Funktionsmechanismen, die den vielfältigen Rollen von T-Bet zugrunde liegen, die Entwicklung neuartiger therapeutischer Interventionen zur Behandlung chronischer Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen erleichtern. Diese Übersicht fasst den aktuellen Wissensstand über die molekularen Mechanismen zusammen, die den vielfältigen Rollen von T-Bet bei der Entwicklung von Th-Zellen zugrunde liegen.

2. Struktur von T-Bet

Das T-Bet enthält einen Aminoterminus, eine T-Box-Domäne und einen Carboxylterminus, die eine Homologie von 82%, 100% bzw. 79% zwischen Mäusen (530 Aminosäurerestprotein) und Menschen (535 Aminosäurerestprotein) aufweisen (Abbildung 1). Die T-Box-Domäne, die sich zwischen den Resten 135 und 326 in Maus-T-Zellen befindet, ist in 18 Mitgliedern der T-Box-Proteinfamilie (TBX) hochkonserviert . Gemeinsame Merkmale von T-Box-Proteinen sind die Fähigkeit zur DNA-Bindung durch die T-Box-Domäne und die transkriptionelle regulatorische Aktivität, die eine Rolle bei der Kontrolle der Expression von Entwicklungsgenen in allen Tierarten spielt.

Abbildung 1

Struktur und Proteinmodifikation von T-Bet. Maus und Mensch T-Bet ist 100% identisch in der T-Box-Domäne. Mehrere Aminosäurereste sind in Mäusen konserviert und unterliegen posttranslationalen Modifikationen, einschließlich Phosphorylierung an Serin-, Threonin- und / oder Tyrosinresten und Ubiquitinierung an Lysinresten.

Die T-Box-Domäne besteht aus etwa 180 Aminosäureresten und ist sowohl ausreichend als auch notwendig für die Bindung an die Konsensus-DNA-Sequenz TCACACCT . Brachyury (T) war das erste identifizierte T-Box-Protein und interagiert in dimerer Form mit den Haupt- und Nebenrillen der DNA durch hydrophobe Wechselwirkungen und ungewöhnlichen Hauptkettencarbonylkontakt mit einem Guanin als Dimer . TBX1 bindet auch als Dimer an die DNA-Sequenz, während TBX2 als Monomer an dieselbe DNA-Sequenz zu binden scheint . Obwohl TBX1 und TBX2 61% der Identität in der T-Box-Domäne teilen, scheint die Struktur des DNA-T-Box-Bindungskomplexes aufgrund der geringen Homologie zwischen den Amino- und carboxylterminalen Regionen unterschiedlich zu sein. Die T-Box-Domäne in T-bet zeigt 50% Homologie mit der entsprechenden Domäne in Brachyury (T), TBX1 und TBX2; Die Kristallstruktur von T-bet, die an die DNA-Sequenz gebunden ist, muss jedoch noch charakterisiert werden.

3. Regulation der Th-Zelldifferenzierung durch T-Bet

3.1. Stimulation der Th1-Zelldifferenzierung durch T-Bet

T-bet bindet direkt an die Konsensus-DNA-Sequenz innerhalb des IFNG-Promotors und aktiviert dessen Transkription. Die T-Bet-induzierte Expression von IFNG leitet Th-Vorläuferzellen zur Differenzierung in Th1-Effektorzellen ab. Während die exogene T-Bet-Überexpression in naïven Th-Zellen die Entwicklung von Th1-Zellen bevorzugt erhöht, führt ein T-Bet-Mangel zu einem Versagen, ausreichend IFN-γ zu produzieren, und verringert daher die Erzeugung von Th1-Zellen . Die T-Bet-Expression wird durch Stimulation des T-Zell-Rezeptors (TCR) wesentlich erhöht und durch Kobehandlung mit IFN-γ und IL-12 verstärkt. IFN-γ bindet an seinen Rezeptor und induziert die Aktivierung des Signalwandlers und Aktivators der Transkription (STAT) 1 und die Transkription des T-Bet-Gens (TBX21). Anschließend stimuliert T-Bet direkt die Transkription von IFNG sowie IL12RB2. Die Expression des IL-12-Rezeptors (IL-12R) β2 auf der Zelloberfläche verstärkt die IFN-γ-Produktion durch IL-12 und den STAT4-Signalweg weiter, was zu einer bevorzugten Th1-Zelldifferenzierung führt. Interessanterweise kann die T-Bet-Expression auch die differenzierten Th2-Zellen in Th1-Zellen umwandeln . Daher ist T-Bet am Kern der regulatorischen Wege positioniert, die IFN-γ in Th-Zellen induzieren.

3.2. Abschwächung der IL-2-Produktion durch T-Bet

Zusätzlich zur IFN-γ-Regulation unterdrückt T-bet die Expression signifikant. Dieses Zytokin, ein früher T-Zell-Wachstumsfaktor, ist essentiell für die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von Th-Zellen und wird bei TCR-Stimulation reichlich produziert. Ektopisch eingeführtes T-Bet unterdrückt signifikant die IL-2-Produktion durch Hemmung der p65-Aktivität des Kernfaktors kB (NF-kB) unter Bedingungen sowohl der Th1- als auch der Th2-Differenzierung . Während der Th1-Zelldifferenzierung wird die IL-2-Transkription auch bei Induktion von T-Bet abgeschwächt. Die T-bet-vermittelte IL-2-Hemmung kann die Th-Zellexpansion beeinflussen und die Th1-vermittelte Immunantwort bei Exposition gegenüber einem pathogenen Antigen exquisit modulieren.

3.3. Unterdrückung der Th2-Zellentwicklung durch T-Bet

Darüber hinaus unterdrückt die exogene T-Bet-Einführung in Th-Zellen die Produktion von Th2-Zytokinen wie IL-4, IL-5 und IL-13 durch Unterdrückung von GATA-bindendem Protein-3 (GATA-3). Dementsprechend induziert ein Mangel an T-Bet in vitro und in vivo eine spontane Th2-Zellentwicklung . Die Th2-unterdrückende Aktivität von T-Bet wurde auch in Abwesenheit von IFN-γ bestätigt, was darauf hinweist, dass T-Bet eine diskrete inhibitorische Funktion hat, unabhängig von der IFN-γ-Stimulation.

3.4. Andere Funktionen von T-Bet

Kürzlich haben viele Studien berichtet, dass T-Bet auch andere Th-Zelllinien moduliert, einschließlich Th17-, Treg- und follikuläre Th (TFH) -Zellen, in Koordination mit vielen Transkriptionsfaktoren, wie dem Retinsäure-verwandten Orphan-Rezeptor-yt (RORyt), Runt-verwandter Transkriptionsfaktor 3 (RUNX3) und B-Zell-Lymphom-6 (BCL6) . Diese Ergebnisse legen nahe, dass T-bet ein Transkriptionsfaktor ist, der für die Feinabstimmung der Th-Zellentwicklung entscheidend ist.

4. Posttranslationale Modifikation von T-Bet

T-Bet fungiert als Multitasking-Player bei der Regulation der Th-Zelldifferenzierung. Die molekularen Mechanismen, die der stimulierenden und inhibitorischen Aktivität von T-bet bei der Regulierung der Zielgenexpression zugrunde liegen, müssen jedoch noch geklärt werden. Es ist bekannt, dass viele Multitasking-Proteine posttranslationale Proteinmodifikationen durchlaufen und Zellschicksale bestimmen, indem sie eine direkte stimulierende und indirekte inhibitorische Aktivität auf die Zielgenexpression ausüben .

4.1. Tyrosinphosphorylierung von T-Bet

Der antikörperbasierte Nachweis von T-Bet-Proteinen in Western Blots führt zu mehreren Banden, was auf die posttranslationale Modifikation von T-Bet in TCR-getriggerten Th-Zellen hindeutet. Die Tyrosinphosphorylierung des T-Bet-Proteins erfolgt hauptsächlich in den frühen Stadien (Tage 2 bis 3) der Th-Zellentwicklung bei TCR-Engagement und nimmt danach ab. Die Behandlung von Th-Zellen mit dem Tyrosinphosphatase-Inhibitor Pervanadat verstärkt die Tyrosinphosphorylierung von T-Bet. T-Bet ist hauptsächlich im Kern lokalisiert, und die IL2-induzierbare Tyrosinkinase (ITK) der Kerntyrosinkinase wurde als verantwortliche stromaufwärts liegende Tyrosinkinase identifiziert. ITK-Mangel verhindert Tyrosinphosphorylierung von T-Bet in Th-Zellen nach Stimulation mit TCR und IL-12. Mutationsforschung hat ergeben, dass der Tyrosinrest 525 (Y525) die relevante Phosphorylierungsstelle ist und dass die Phosphorylierung an dieser Stelle eine wichtige Rolle bei der Wechselwirkung mit GATA-3 spielt. Obwohl die T-Box-Domäne in T-Bet für die DNA- und Protein-Protein-Interaktion wichtig ist, ist die Tyrosinphosphorylierung von Y525 Voraussetzung für die Unterdrückung der GATA-3-vermittelten Th2-Zelldifferenzierung. Die Blockade der Y525-Phosphorylierung hebt die Wechselwirkung und Unterdrückung von GATA-3 auf, was zu einer Beeinträchtigung der Th2-Unterdrückung führt .

Darüber hinaus induziert eine andere nukleare Tyrosinkinase, c-Abl, die Phosphorylierung von T-Bet an den Tyrosinresten 219, 265 und 304 in Maus-T-Bet . Ein Mangel an c-Abl sowie eine Mutation von T-bet an diesen Resten (Y219 / 265 / 304F-Mutanten) führt zu einem Versagen, die IFN-γ-Induktion zu erhöhen und die Th2-Zytokinproduktion aufgrund des Verlusts der Phosphorylierung an diesen Tyrosinresten zu unterdrücken. Dies führt wiederum zur Verschlimmerung einer allergischen Lungenentzündung in vivo . Diese Ergebnisse legen nahe, dass die ITK- und c-Abl-induzierte Tyrosinphosphorylierung von T-Bet essentiell für die Modulation der Th2-Zellentwicklung und der allergischen Immunantwort ist.

4.2. Serinphosphorylierung von T-Bet

Obwohl die T-Bet-vermittelte Unterdrückung der Th2-Zellentwicklung durch Mutation von Y525 und das Fehlen von c-Abl-Kinase beeinträchtigt ist, bleibt die IL-2-Unterdrückung bei einer Y525-Mutanten-T-bet erhalten, was auf die Existenz eines zusätzlichen Regulationsmechanismus für die IL-2-Modulation hindeutet . Interessanterweise konnte das Auftreten mehrerer Banden von T-Bet-Protein auf Western-Blots durch die Zugabe von Kalb-Darm-Phosphatase eliminiert werden, die vorwiegend die Phosphorylierung an Serin / Threonin-Resten eliminiert. Die massenspektrometrische Analyse ergab dann Serin 508 (S508) als eine weitere Phosphorylierungsstelle in T-Bet. Die Mutation von S508 hebt die durch Caseinkinase- (CK-) und Glykogensynthase-Kinase-3 (GSK-3-) vermittelte Phosphorylierung in T–Bet sowie die IL-2-suppressive Aktivität des Proteins auf. Darüber hinaus ist die S508-Phosphorylierung wichtig für die Wechselwirkung von T-Bet mit NF-kB p65 und zur Verhinderung der Bindung von NF-kB p65 an den IL2-Promotor. Entsprechend der Funktion von T-bet als NF-kB-p65-Inhibitor erhalten T-bet-Null-Th1-Zellen während der Th1-Zelldifferenzierung die NF-kB-p65-Aktivität aufrecht und produzieren somit mehr IL-2. Daher wurde vorgeschlagen, dass T-Bet ein physiologischer Inhibitor von IL-2 während der Th1-Zelldifferenzierung durch S508-phosphorylierungsabhängige Unterdrückung von NF-kB p65 ist.

4.3. Threoninphosphorylierung von T-Bet

Vor kurzem wurde Threonin 302 (T302) als neuartige Phosphorylierungsstelle in T-Bet charakterisiert , obwohl unklar bleibt, welche Kinase und Phosphatase die Phosphorylierung dieses Restes beeinflussen. Die Wiederherstellung von T-Bet-Null-Th-Zellen mit einer T302-Mutante T-Bet stimulierte jedoch die IFN-γ-Produktion ebenso wie Wildtyp-T-Bet; Die Mutante konnte jedoch IL-2 und andere Th2-Zytokine nicht unterdrücken. Weitere Analysen zeigten, dass die T302-Phosphorylierung für die Interaktion von T-Bet mit dem Kernfaktor aktivierter T-Zellen (NFAT) und für die Herunterregulation von NFAT-vermittelten IL-2- und Th2-Zytokinen wie IL-4, IL-5 und IL-13 erforderlich ist. NFAT ist für die Induktion der IFN-γ-Produktion nicht entscheidend und T302-Mutante T-Bet ist in der Lage, an den IFNG-Promotor zu binden; Daher war die IFN-γ-Produktion zwischen Wildtyp- und Mutanten-T-Bet vergleichbar. Mit anderen Worten, die Mutation von T302 hob die T-bet-vermittelte Unterdrückung der IL-2- und Th2-Zytokinproduktion auf, beeinflusste jedoch nicht die DNA-bindende und IFN-γ-stimulierende Aktivität von T-bet.

Tatsächlich befindet sich T302 in der DNA-bindenden T-Box, ebenso wie Y304 . Die T-Box-Domäne besteht aus mehreren Wiederholungen von β-Strängen und α-Helices und ist sowohl an der Dimerisierung als auch an der DNA-Bindung beteiligt . Müller und Herrmann sagten voraus, dass die α-Helices aH3 und aH4 in Brachyury (T) für die direkte Interaktion dieses Proteins mit den Neben- und Hauptrillen der DNA wichtig sind . T302 kann jedoch unabhängig von seinem Phosphorylierungsstatus nicht direkt mit dem DNA-Molekül assoziiert sein. Es wäre interessant zu wissen, welche Upstream-Kinase und Phosphatase die T302-Phosphorylierung reguliert und ob die T302-Phosphorylierung andere Proteinmodifikationen von T-Bet beeinflusst.

4.4. Ubiquitinierung von Lysin 313 in T-Bet

Die T-Bet-Expression ist entscheidend für die Transkriptionsregulation von IFNG und für die Entwicklung von Th1-Zellen, aber das Mittel zur Regulation von T-Bet auf Proteinebene muss noch identifiziert werden. In: Jang et al. haben kürzlich berichtet, dass T-Bet während der späteren Stadien der Th1-Zelldifferenzierung einem ubiquitinierungsvermittelten proteasomalen Abbau unterliegt . Von den 16 im Maus-T-Bet-Protein vorhandenen Lysinresten befinden sich 11 überwiegend innerhalb der T-Box-Domäne und die restlichen 5 am Carboxylterminus (Reste 326 bis 530), während im Aminoterminus keine Lysinreste vorhanden sind (Reste 1 bis 134). Interessanterweise werden Lysinreste innerhalb der T-Box-Domäne bei Überexpression von Ubiquitin bevorzugt ubiquitiniert. Weitere Analysen haben ergeben, dass die Mutation von Lysin 313 (K313) den ubiquitinierungsvermittelten T-Bet-Abbau verringert und das Expressionsniveau von T-Bet im Zellkern und im Zytoplasma erhöht. Trotz der erhöhten Spiegel der K313-Mutante hob diese Mutation die T-Bet-Funktionen, die DNA-Bindung, transkriptionelle Aktivierung von IFNG und Unterdrückung der IL-2- und Th2-Zytokinproduktion umfassen, vollständig auf. Die Kristallstruktur der α-Helices der an DNA gebundenen T-Box-Domäne deutet stark darauf hin, dass die Aminogruppe von K313 mit dem Phosphat einer DNA-Base über Wasserstoffbindungsinteraktion assoziiert ist. Darüber hinaus führt die Mutation von K313 auch dazu, dass die IL-2- und Th2-Zytokinproduktion nicht unterdrückt wird; Die Wechselwirkung mit und Unterdrückung von GATA-3 und NF-kB p65 werden jedoch durch die Mutation von K313 nicht verändert. Interessanterweise wird die NFAT-Interaktion in der K313-Mutante T-Bet aufgehoben, was auch stark mit einer Abwesenheit von Phosphorylierung bei T302 verbunden ist. Es ist noch nicht klar, ob und wie K313 die Phosphorylierung von T302 reguliert und umgekehrt.

5. T-Bet bei entzündlichen und Autoimmunerkrankungen

Seit Mosmann et al. entdeckte Th1- und Th2-Untergruppen, die Signaturzytokine produzieren, IFN-γ, und IL-4, IL-5, und IL-13, beziehungsweise, und das moduliert entzündliche und allergische Immunantworten , Weitere Studien haben neue Untergruppen von Th-Zellen identifiziert, wie Th17, TFH, und Treg-Zellen . Umfangreiche Studien haben auch die Zytokin-Signalwege und Transkriptionsfaktoren charakterisiert, die an der Regulation von Immunantworten auf Krankheitserreger beteiligt sind . Wichtig ist, dass T-Bet eine grundlegende Rolle bei der Kontrolle der Differenzierung mehrerer Teilmengen von Th-Zellen und bei der Modulation von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen spielt .

T-Bet fungiert auch als antiasthmatischer Regulator. Ein Mangel an T-Bet führt spontan zur Entwicklung asthmatischer Symptome, die durch eine erhöhte Infiltration von Eosinophilen in die Atemwege, eine schleimsekretierende Becherzellhyperplasie und eine chronische Umgestaltung der Atemwege mit Kollagenansammlung und proliferativen Myofibroblasten gekennzeichnet sind. Die Wiederherstellung der T-Bet-Expression verlagert das Immungleichgewicht auf eine Th1-Reaktion und verhindert und dämpft pathologische Lungenentzündungen in vivo .

Darüber hinaus ist T-bet gegen intrazelluläre pathogene Infektionen geschützt. Die Aufhebung der T-bet-induzierten IFN-γ-Produktion führte zu einer höheren Anfälligkeit für intrazelluläre Pathogene in vivo, einschließlich Mycobacterium tuberculosis, Leishmania major und Salmonella typhimurium , was die Bedeutung der IFN-γ-Produktion durch T-bet-exprimierende Th1-Zellen bei der Abwehr bakterieller Infektionen unterstreicht. T-bet-defiziente Mäuse sind jedoch resistent gegen eine Infektion mit Listeria monocytogenes, da die INF-γ-Produktion durch natürliche Killerzellen sowohl notwendig als auch ausreichend für die Wirtsabwehr gegen L. monocytogenes ist .

Darüber hinaus kann T-Bet die Entwicklung entzündlicher und autoimmuner Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis, entzündlicher Arthritis und Typ-I-Diabetes, verschlimmern, da diese entzündlichen Erkrankungen in Abwesenheit von T-Bet abgeschwächt werden . Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Feinabstimmung der Immunantwort durch Modulation der T-Bet-Expression positive Auswirkungen auf Patienten mit chronischem Asthma, entzündlichen Darmerkrankungen, Arthritis, Multipler Sklerose und Diabetes haben könnte.

6. Schlussfolgerungen und Perspektiven

T-bet ist ein T-Box-Domain-haltiger Transkriptionsfaktor, der typischerweise an der Entwicklungsregulation beteiligt ist, aber mehrere Funktionen bei der Differenzierung von Th-Zellen ausübt; transkriptionelle Aktivierung von IFN-γ-exprimierenden Th1-Zellen, indirekte Unterdrückung der Th2-, Th17- und Treg-Zellentwicklung und Feinmodulation der IL-2-Produktion in Th1-Zellen. Dieses Multitasking ist nicht überraschend, da T-bet mehrere posttranslationale Modifikationen durchläuft. Die Phosphorylierung bei Y525 spielt eine Rolle bei der GATA-3-Unterdrückung während der Th2-Regulation, die Phosphorylierung bei S508 verursacht eine NF-kB-p65-Unterdrückung im Zusammenhang mit der IL-2-Regulation in Th1-Zellen, die Phosphorylierung bei T302 spielt eine Rolle bei der Feinabstimmung der IL-2-Produktion und die Ubiquitinierung bei K313 spielt eine Rolle bei der Kontrolle der T-Bet-Proteinstabilität. Somit erleichtert die posttranslationale Modifikation von T-bet seine funktionelle Vielfalt und die Komplexität seiner Modulation der Zytokinexpression (Abbildung 2). Es ist nicht bekannt, ob die verschiedenen posttranslationalen Modifikationen sequentiell oder gleichzeitig auftreten, ob eine Art von Proteinmodifikation andere Modifikationen beeinflusst oder ob Änderungen in der posttranslationalen Modifikation von T-bet mit der Entwicklung von infektiösen und chronisch entzündlichen Erkrankungen zusammenhängen. Die weitere Identifizierung neuartiger Proteinmodifikationen im Zusammenhang mit T-Bet-Funktionen würde wertvolle Einblicke in die Entwicklung wirksamer therapeutischer Interventionen zur Kontrolle chronischer Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen liefern.

Abbildung 2

Mehrere T-Bet-Funktionen spielen eine Rolle bei der Differenzierung von Th-Zellen. Die Induktion der T-Bet-Expression durch Aktivierung von STAT1 und STAT4 stimuliert direkt die Transkription von T-Box-bindenden elementhaltigen Genen wie IFNG, IL12RB2 und CXCR3, wodurch die Th1-Zellentwicklung verbessert wird. T-Bet erfährt eine Serinphosphorylierung bei S508 und reguliert dann die IL-2-Produktion in Th1-Zellen herunter, indem NF-kB p65 aus dem IL2-Promotor rekrutiert wird. Die Proteinspiegel von T-Bet in Th1-Zellen können durch den Ubiquitin-vermittelten proteasomalen Abbauweg gesteuert werden. Darüber hinaus erfährt das T-Bet-Protein zusätzliche posttranslationale Modifikationen, beispielsweise eine Phosphorylierung an T302 und Y525, was seine Unterdrückung der Th2-Zytokinproduktion erleichtert, die durch Aktivierung von NFAT und GATA-3 induziert wird.

Liste der Abkürzungen

Interessenkonflikt

Es wurde kein potenzieller Interessenkonflikt offengelegt.

Anerkennung

Diese Arbeit wurde vom Mid-Career Researcher Program durch NRF Grant (2013R1A2A2A01068302) unterstützt.