In den frühen 1890er Jahren begann Paul Ehrlich mit Emil Behring, Professor für Medizin an der Universität Marburg, zusammenzuarbeiten. Behring hatte antibakterielle Mittel untersucht und ein Diphtherie-Antitoxin entdeckt. (Für diese Entdeckung erhielt Bering 1901 als erster den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Ehrlich war auch für dieses Jahr nominiert.) Aus Behrings Arbeit verstand Ehrlich, dass im Blut produzierte Antikörper eindringende Krankheitserreger angreifen können, ohne den Körper zu schädigen. Er spekulierte, dass diese Antikörper als Kugeln wirken, die aus einer Waffe abgefeuert werden, um bestimmte Mikroben anzugreifen. Nach weiteren Untersuchungen stellte er jedoch fest, dass Antikörper Mikroben manchmal nicht abtöten konnten. Dies führte dazu, dass er seine erste Idee für Magic Bullet aufgab.
Forschung an Arsenfarbstoff
Ehrlich trat 1899 in das Institut für experimentelle Therapie in Frankfurt am Main ein und wurde 1906 Direktor des Forschungsinstituts Georg–Speyer-Haus. Hier konzentrierte sich seine Forschung auf die Prüfung von Arsenfarbstoffen zur Abtötung von Mikroben. Arsen war ein berüchtigtes Gift, und sein Versuch wurde kritisiert. Er wurde öffentlich als imaginärer „Dr. Phantasus“ verspottet. Ehrlichs Begründung war jedoch, dass die chemische Struktur, die Seitenkette genannt wird, Antikörper bildet, die an Toxine (wie Krankheitserreger und ihre Produkte) binden; In ähnlicher Weise könnten chemische Farbstoffe wie Arsenverbindungen auch solche Seitenketten produzieren, um dieselben Mikroben abzutöten. Dies führte ihn zu einem neuen Konzept namens „Side-Chain-Theorie“. (Später im Jahr 1900 überarbeitete er sein Konzept als „Rezeptor-Theorie“. Basierend auf seiner neuen Theorie postulierte er, dass, um Mikroben abzutöten, „wir chemisch zielen lernen müssen“. Sein Institut war praktisch, da es an eine Farbstofffabrik angrenzte. Er begann, eine Reihe von Verbindungen gegen verschiedene Mikroben zu testen. Während seiner Forschung prägte er die Begriffe „Chemotherapie“ und „Wundermittel“. Obwohl er in seinen früheren Schriften das deutsche Wort zauberkugel verwendete, führte er den englischen Begriff „Magic bullet“ erstmals 1908 bei einer Harben-Vorlesung in London ein. Bis 1901 experimentierte Ehrlich mit Hilfe des japanischen Mikrobiologen Kiyoshi Shiga mit Hunderten von Farbstoffen an Mäusen, die mit Trypanosom infiziert waren, einem Protozoenparasiten, der die Schlafkrankheit verursacht. 1904 stellten sie erfolgreich einen roten Arsenfarbstoff her, den sie Trypanrot zur Behandlung der Schlafkrankheit nannten.