Mannose-bindendes Lektin: Biologische Eigenschaften und Rolle bei der Anfälligkeit für Infektionen und Ischämie-Reperfusionsbedingte Verletzungen bei kritisch kranken Neugeborenen

Zusammenfassung

Das Mannose-bindende Lektin (MBL) gehört zur Familie der Mannektine und gehört zum angeborenen Immunsystem. Genetische, biologische und klinische Eigenschaften von MBL wurden in den letzten Jahrzehnten umfassend untersucht, obwohl einige interessante Aspekte seiner potenziellen klinischen Relevanz noch wenig verstanden sind. Niedrige zirkulierende Konzentrationen von MBL wurden mit einem erhöhten Infektionsrisiko und einem schlechten neurologischen Ergebnis bei Neugeborenen in Verbindung gebracht. Andererseits kann eine übermäßige und unkontrollierte Entzündungsreaktion des neonatalen Darms nach der Exposition gegenüber luminalen Bakterien, die zu einer erhöhten Produktion von MBL führt, am Auftreten einer nekrotisierenden Enterokolitis beteiligt sein. Der Zweck der vorliegenden Überprüfung ist es, das aktuelle Wissen über genetische und biologische zusammenzufassen Eigenschaften von MBL und seine Rolle bei der Anfälligkeit für Infektionen und Ischämie-Reperfusionsbedingte Gewebeverletzungen, um seine klinische Relevanz während der Perinatalperiode und die möglichen zukünftigen therapeutischen Anwendungen besser zu untersuchen.

1. Einleitung

Das Mannose-bindende Lektin (MBL) ist ein Protein des angeborenen Immunsystems, das zur Familie der Collectins gehört und eine Vielzahl antimikrobieller Aktivitäten entfalten kann. Es erkennt und bindet verschiedene Krankheitserreger (einschließlich Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten) und bietet Schutz vor der mikrobiellen Invasion des Wirts . Obwohl die klinischen Auswirkungen eines MBL-Mangels und seine Assoziation mit einer Vielzahl von Krankheiten eingehend untersucht wurden, wird die klinische Bedeutung niedriger MBL-Serumspiegel bei gesunden Probanden immer noch diskutiert. Das Bild ist das eines Mosaiks, da Studien einen schädlichen oder nützlichen oder keinen Einfluss von niedrigen oder hohen MBL-Serumspiegeln auf die Anfälligkeit für verschiedene Krankheiten nahelegen. Im frühen Leben scheint eine MBL-Insuffizienz bei Vorliegen einer Immunschwäche und immer dann klinisch relevant zu sein, wenn das Immunsystem besonders gefordert ist . Nacheinander könnte MBL eine entscheidende Rolle bei der Erstlinienabwehr während der Neugeborenenperiode spielen, wenn die von der Mutter abgeleiteten Antikörper verschwinden und das eigene Immunsystem des Kindes unreif ist . Im gleichen Lebensabschnitt scheint MBL auch eine Rolle bei der Steuerung der neuronalen Migration, der interneuronalen Erkennung, der Myelinisierung und der Straffung der ependymalen Zellbarriere zu spielen .

Während niedrige MBL-Serumspiegel mit einem erhöhten Risiko für nosokomiale Sepsis und neurologische Risiken bei Neugeborenen in Verbindung gebracht wurden, unterstützen neuere Studien an Nagetieren die Rolle von MBL bei der Verschlimmerung von Gewebeschäden (Myokard-, Magen-Darm-, Gehirn- und Nierengewebe) im Verlauf von Ischämie-Reperfusionsverletzungen durch die Aktivierung des Lektin-Weges des Komplements. Nach diesen Daten fanden wir heraus, dass MBL-2-Genotypen, die mit hohen MBL-Serumspiegeln assoziiert sind, einen Risikofaktor für nekrotisierende Enterokolitis (NEC) bei Frühgeborenen darstellen .

Abschließend ist die Rolle von MBL, die genaue klinische Bedeutung der verschiedenen MBL-Haplotypen und nacheinander die damit verbundenen MBL-Serumspiegel sind noch wenig verstanden und müssen weiter aufgeklärt werden. Darüber hinaus ist noch unklar, ob die exogene Verabreichung von MBL schützende oder eher schädliche Auswirkungen auf den Wirtsorganismus haben kann .

Der Zweck dieses Reviews ist es, das aktuelle Wissen über die klinische Rolle von MBL, insbesondere während der Perinatalperiode, zusammenzufassen und kontroverse Themen anzusprechen, wobei am Ende über seine möglichen zukünftigen therapeutischen Anwendungen diskutiert wird.

2. MBL: Protein und biologische Eigenschaften

Das humane MBL2-Genprodukt ist ein 24-kD-Polypeptid, das durch eine 248-Aminosäuresequenz mit vier verschiedenen Regionen, einer cysteinreichen N-terminalen Region, einer kollagenen Domäne, einer kurzen α-helikalen Coiled-Coil-Domäne, der sogenannten Halsregion, und einer Kohlenhydrat-Erkennungsdomäne gekennzeichnet ist und den prominenten kugelförmigen Kopf des Moleküls bildet. Drei Polypeptidketten bilden durch die kollagene Region eine Tripelhelix, die durch hydrophobe Wechselwirkung und Disulfidbindungen zwischen den Ketten innerhalb der N-terminalen cysteinreichen Region stabilisiert wird. Diese trimere Form ist die grundlegende strukturelle Untereinheit aller zirkulierenden Formen von MBL. Größere Moleküle können durch die Oligomerisierung dieser homotrimeren Untereinheiten erhalten werden (Abbildung 1). Die hoch geordnete oligomere Struktur, der Abstand und die Orientierung der Kohlenhydrat-Erkennungsdomänen definieren, auf welche Liganden MBL abzielen kann und sind für seine Funktion essentiell. Durch die Kohlenhydrat-Erkennungsdomäne bindet MBL an spezifische Kohlenhydrate wie Mannose oder N-Acetylglucosamin, die auf der Oberfläche einer Reihe von Krankheitserregern wie Bakterien, Viren, Parasiten und Pilzen ausgesetzt sind . Aus diesem Grund gehört MBL zur Gruppe der sogenannten „Mustererkennungsmoleküle“, die die vorzeitige Aktivierung der Immunantwort vermitteln. MBL wird von der Leber produziert und unter Stressbedingungen als kalziumabhängiges Akutphasenprotein im Serum freigesetzt. Als Reaktion auf Infektionen wurden signifikant erhöhte zirkulierende Spiegel berichtet. Bei entzündlichen Zuständen kann MBL auch aufgrund von Gefäßlecks den Blutkreislauf verlassen und im Schleim des Mittelohrs, in Sekreten der oberen Atemwege, in entzündeter Synovialflüssigkeit und im normalen Fruchtwasser nachgewiesen werden . MBL aktiviert Makrophagen , verstärkt die Phagozytose und spielt eine Rolle bei der Komplementaktivierung, indem es den antikörperunabhängigen Lektin-Weg induziert . Insbesondere kann MBL in Zusammenarbeit mit drei MBL-assoziierten Serinproteasen (MASPs 1, 2 und 3) den Lektin-Weg der Komplementaktivierung, die Freisetzung von Zytokinen und Gerinnungsfaktoren initiieren. Eine einzelne MASP-Entität wurde zunächst als Protease mit der Fähigkeit zur Spaltung der Komplementproteine C4, C2 und C3 identifiziert und charakterisiert . MASP war in der Tat eine Mischung aus zwei verwandten, aber unterschiedlichen Proteasen, MASP-1 und MASP-2 . Eine dritte Protease, MASP-3, ist ebenfalls mit MBL assoziiert . Es wird allgemein angenommen, dass MASP-2 der Initiator des Lektin-Komplement-Weges ist, während die Rolle der anderen MASPs noch ungewiss ist . MASPs bilden zusätzlich aktive Komplexe mit Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) und Ficolin-3 (H-Ficolin), die ebenfalls Abwehrkollagene sind .

Abbildung 1

Das MBL-Gen und die MBL-Struktur. Die Organisation des MBL-Gens befindet sich auf Chromosom 10q21. Zwei Promotorpolymorphismen an den Positionen -550 und -221 sind angegeben. Ein dritter Polymorphismus findet sich an Position +4. Exon 1 des Gens kodiert für die untranslatierte Region (UR), das Signalpeptid (SP) und die Vernetzungsregion (C-LR) des N-Terminus und den ersten Teil der kollagenen Region (CR), der die Basenmutationen beherbergt, die zur Produktion der MBL-Varianten führen. Das zweite Exon codiert den verbleibenden Teil der kollagenen Region (CR) einschließlich der Unterbrechung des Gly-X-Y-Repeats. Ein drittes Exon kodiert die Halsregion (NR). Das letzte Exon kodiert die Kohlenhydrat-Erkennungsdomäne (CRD). Die MBL-Untereinheit besteht aus drei einzelnen Peptiden.

Im Falle einer Gewebeschädigung nach Ischämie-Reperfusion lagert sich MBL schnell auf Zielzellen ab und bildet einen IgM-MBL-Komplex, sobald ein spezifisches autoreaktives IgM an exponierte Gewebeantigene bindet und in der akuten Phase die nachgeschaltete Komplementaktivierung auslöst, wodurch die Spaltung von C3 verstärkt wird . Geringe Mengen an MBL werden auch in anderen Organen als der Leber wie Gehirn , Niere , Milz , Mandel , Thymus, Dünndarm , Hoden, Eierstock und Vagina produziert , was darauf hindeutet, dass die lokale Expression von MBL für die lokale Immunabwehr relevant sein kann.

3. MBL: Genetik

1989 wurden die Genstruktur von MBL und das Protein von Taylor und Sastry identifiziert . Das humane MBL-Gen (MBL2) wurde kloniert und sequenziert und befindet sich im Chromosom 10q11.1–q21. Der Vergleich der genomischen Nukleotidsequenz von MBL2 mit der cDNA-Sequenz ergab, dass die proteinkodierende Region aus vier Exons besteht, die durch drei Introns von jeweils 600, 1350 und 800 Basenpaaren unterbrochen sind. Exon 1 kodiert für das Signalpeptid, eine cysteinreiche Domäne, und sieben Kopien eines wiederholten Glycin-Xaa-Yaa-Motivs, das für die Tripelhelixbildung von Kollagenstrukturen typisch ist (Xaa und Yaa geben jede Aminosäure an). Dieses Muster wird durch weitere 12 Glycin-Xaa-Yaa Wiederholungen in Exon 2 fortgesetzt. Exon 3 kodiert für eine Halsregion und Exon 4 für eine kohlenhydratbindende Domäne. Das resultierende Protein besteht aus Oligomeren mit jeweils drei identischen Polypeptidketten von 32 kDa, bewertet an Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE). Die Leber synthetisiert das Protein als Strukturen, die aus drei–sechs Oligomeren bestehen (Abbildung 1).

3.1. MBL2-Genpolymorphismen

Das Vorhandensein varianter Allele des MBL2-Gens, die für drei verschiedene Strukturvarianten des MBL-Polypeptids kodieren, ist stark mit einem MBL-Mangel assoziiert. Fünf Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im MBL2-Gen führen zu Variationen der Menge oder Funktion von MBL im Serum. Zwei SNPs sind in der Promotorregion an den Positionen -550 (H / L-Variante) und -221 (X / Y-Variante) lokalisiert, und einer ist in der nicht translatierten 5′-Region an Position +4 (P / Q-Variante) lokalisiert (Abbildung 1). Sie beeinflussen die Expression des MBL2-Gens. Die Haplotypen HY, LY und LX korrelieren in Übereinstimmung mit den Serummessungen mit hoher, mittlerer und niedriger Promotoraktivität . Die anderen drei funktionellen SNPs befinden sich im Exon 1, genau im Codon 52 (Allel D) , im Codon 54 (Allel B) und im Codon 57 (Allel C) , und führen zur Störung der wiederholten Gly-Xaa-Yaa-Struktur der kollagenen Tripelhelix, indem der essentielle Glycinrest durch Cystein, Asparaginsäure bzw. Glutaminsäure ersetzt wird . Alle drei Varianten verhindern den Zusammenbau von MBL-Untereinheiten in die grundlegende Trimerstruktur, wodurch die Menge an MBL-Protein reduziert wird (Abbildung 2).

Abbildung 2

Die strukturellen Unterschiede aufgrund der Variante Allele. Drei Polymorphismen im Strukturgen MBL2 an den Codons 52, 54 und 57 kodieren für die als D, B bzw. C bezeichneten Varianten Allele; Das Wildtypgen ist A. Im Wildtyp ermöglicht die korrekte Wiederholung von Glu-Xaa-Yaa die Assoziation von drei identischen Polypeptidketten, die die strukturelle Untereinheit erzeugen. Diese Untereinheit wird durch Disulfidbindungen im Vernetzungsbereich stabilisiert, wobei sich MBL-Oligomere hoher Ordnung bilden. Die Mutationen in Exon 1 erzeugen drei Aminosäuresubstitutionen in der kollagenartigen Region; Zwei dieser Substitutionen stören die Gly-X-Y-Wiederholungen, indem sie einen Glycinrest mit Asparaginsäure (Variante B) oder mit Glutamin (Variante C) austauschen. Ein Drittel ersetzt ein Cystein für ein Arginin (Variante D). Diese Aminosäuresubstitutionen stören die Assemblierung des MBL-Moleküls und erzeugen eine nichtfunktionelle Oligomerbildung niedriger Ordnung .

Die Varianten Allele sind sehr häufig in normalen, gesunden Populationen, wo sie in 20 bis 50% der Individuen vorhanden sind, mit den höchsten Frequenzen in Afrikanern gefunden. Das B-Allel ist bei Kaukasiern, Chinesen und Eskimos mit Genfrequenzen von 0,11 bis 0,17% häufig, während das C-Allel fast ausschließlich bei Afrikanern vorkommt, wo es sehr häufig vorkommt (0,23 bis 0,29%). Das D-Allel ist sowohl bei Kaukasiern als auch bei Afrikanern vorhanden, wenn auch mit einer geringeren Häufigkeit (0, 05% in beiden) . Alle Populationsstudien haben eine signifikante dominante Wirkung der B-, C- und D-Allele gezeigt .

Die MBL-Serumspiegel sind genetisch bestimmt, wie von Sorensen beschrieben, der die Erblichkeit der MBL-Serumspiegel und der MASP-2-Aktivität in einer eleganten Studie an erwachsenen Zwillingen schätzte, was den Beitrag gemeinsamer Gene unterstreicht, die beide Merkmale beeinflussen. Die Daten dieser Studie zeigen einen starken genetischen Einfluss auf die Serumspiegel von MBL und für die MASP-2-Aktivität mit einer signifikanten genetischen Korrelation zwischen den beiden Merkmalen. Tatsächlich waren die Zwillings-Zwillings-Korrelationen bei eineiigen Zwillingen für beide Merkmale höher als bei zweieiigen Zwillingen, die teilweise von denselben Genen beeinflusst zu sein scheinen. Die genetische Korrelation kann auch eine zufällige Beziehung zwischen den Phänotypen darstellen .

Die genetische Variabilität sowohl der Promotor- als auch der Exondomänen des MBL-Gens beeinflusst die nachfolgende Stabilität und Serumkonzentrationen des funktionell aktiven Proteins, was zu einem Defekt der Opsonisierung und der Anfälligkeit für Infektionen führt .

4. MBL: Rolle bei der Aktivierung des Komplements bei Ischämie / Reperfusionsgewebeverletzungen

Viele Studien haben eine determinante Rolle des Komplementsystems bei Ischämie / Reperfusionsverletzungen (I / R) bei Menschen und Tieren gezeigt. In der Tat spielt während der Ischämie und bei der folgenden Reperfusion der klassische Weg eine entscheidende Rolle, aber auch die Lektin-Wege sind beteiligt. Natürliches zirkulierendes IgM (spezifisch für Selbstantigene) kann an durch Ischämie exponierte Antigene binden. Die Antigeninteraktion initiiert den klassischen Weg, gefolgt von der Aktivierung von C1 und nachgeschalteten Komponenten (C4, C3 und C2). Die Wechselwirkung zwischen IgM und ischämischem Antigen führt zur Exposition der Bindung für das MBL durch das Kohlenhydratmuster auf IgM und aktiviert die MASPs. Die aktivierten MASPS spalten weiter relevantes Substrat, das den Lektin-Signalweg aktiviert (Abbildung 3). Aktiviertes MASP-2 spaltet sehr effizient die Komplementfaktoren C4 und C2 zu den Fragmenten C4b und C4a bzw. C2b und C2a und C4b und C2b verbinden sich zu einer C3-Konvertase 2 . MASP-1 kann C4b-gebundenes C2 spalten, aber nicht C4 . Daher ist der Aktivierungsweg des Lektin-Signalwegs in Abwesenheit von MASP-2 mangelhaft. MASP-1 kann die funktionelle Aktivität von MASP-2 verstärken, indem es C2 spaltet und möglicherweise die Komplementaktivierung durch Umwandlung von MASP-2 in die enzymatisch aktive Form verbessert, aber es kann den Verlust der funktionellen Aktivität von MASP-2 nicht kompensieren .

Abbildung 3

Ein Modell veranschaulicht die Aktivierung des Lektin-Signalwegs durch natürliches IgM bei I / R-Verletzungen. IgM bindet an das Neoepitop in Selbst-Ag und aktiviert den Lektin-Komplementweg. Zu den nachgeschalteten Ereignissen gehören die Freisetzung der entzündungsfördernden Faktoren C3a und C5a, die Ablagerung der Membranangriffskomplexe C5–C9, die Rekrutierung von Entzündungszellen und die direkte Zellschädigung .

Dieser Weg zur Komplementaktivierung wurde in die Pathophysiologie von Myokardinfarkt , gastrointestinaler Ischämie und Nieren-I / R einbezogen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigt die Vorteile der Verabreichung von C1-Inhibitoren in einem Mausmodell für zerebrale I / R und legt nahe, dass MBL an diesem Effekt beteiligt ist .

5. MBL: Klinische Signifikanz

5.1. MBL und Anfälligkeit für Infektionen

MBL erkennt und bindet an Zuckeranteile auf der Oberfläche von Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten. MBL-Bindung bewirkt, dass diese Mikroorganismen agglutinieren und ermöglicht die phagozytäre Clearance von Krankheitserregern sowie die Aktivierung des Lektin-Komplement-Signalwegs durch MBL-assoziierte Proteasen (Abbildung 4). Da in den letzten Jahren immer mehr Beweise für eine entscheidende Rolle des MBL bei der angeborenen Immunantwort vorlagen, konzentrierten sich mehrere Studien auf den Zusammenhang zwischen MBL-Expression und / oder -konzentrationen in den Körperflüssigkeiten und dem klinischen Erscheinungsbild. Ebenso wie Proteine der akuten Entzündungsphase steigen die MBL-Blutspiegel als Reaktion auf Infektionen an. Gesunde Erwachsene haben normalerweise MBL-Konzentrationen über 1000 ng / ml, und diese Werte scheinen nicht durch Alter, zirkadianen Zyklus und körperliche Betätigung beeinflusst zu werden. Während der Entzündung steigen die MBL-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert um das 3-4-fache an . MBL-Mangel bei Erwachsenen wurde definiert als Plasmakonzentrationen unter 500 ng / ml oder als MBL-Funktion unter 0,2 U / µLC4-Ablagerung . MBL-Spiegel können unter Stress auf ein ausreichendes Niveau steigen, bei Personen, die in der Regel mangelhaft sind. Eine positive Akutphasenreaktion wurde im Allgemeinen bei Personen mit Wildtyp-MBL2-Genen beobachtet .

Abbildung 4

Ein Modell veranschaulicht die Aktivierung des Lektin-Signalwegs durch Infektionserreger. MBL erkennt spezifische Kohlenhydrate wie D-Mannose, L-Fucose und N-Acetylglucosamin, die auf der Oberfläche einer Vielzahl von Infektionserregern vertreten sind. Die Bindung des Liganden durch MBL aktiviert MASP2, das dann die C2C4-Konvertase spaltet und zur Spaltung von C3 und zur Erzeugung von C3b führt. Es wurde auch vorgeschlagen, dass MASP1 C3 direkt spalten kann.

MBL-defiziente Erwachsene zeichnen sich durch ein höheres Risiko, einen höheren Schweregrad und eine höhere Häufigkeit von Infektionen in einer Reihe von klinischen Umgebungen aus, obwohl die genauen Auswirkungen dieser Art von angeborener Immunschwäche auf das klinische Ergebnis noch wenig bekannt sind . Darüber hinaus scheint das Risiko, Infektionen aufgrund niedriger MBL-Spiegel zu entwickeln, besonders erhöht zu sein, wenn es mit anderen Erkrankungen wie Mukoviszidose oder nach Chemotherapie und Transplantation in Verbindung gebracht wird .

Trotz dieser Ergebnisse, die auf eine schützende Rolle von MBL hindeuten, kann ein Überschuss an MBL-Aktivierung aufgrund einer unausgewogenen proinflammatorischen Reaktion, die zu zusätzlichen Gewebeschäden führt, ebenfalls schädlich sein. Eine hohe MBL-Aktivität wurde mit entzündlichen Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes in Verbindung gebracht, was zu Organverletzungen führte . Darüber hinaus wurden erhöhte MBL-Serumkonzentrationen und -aktivität auch mit anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Transplantatabstoßung , diabetische Nephropathie , verstärkte Aufnahme von Mykobakterien und Leishmanien sowie primäre biliäre Zirrhose .

Für die erwachsene Bevölkerung scheinen niedrige MBL-Spiegel einen Risikofaktor auch für die Entwicklung von neonatalen Infektionen darzustellen . Besonders niedrige MBL-Spiegel wurden bei Frühgeborenen festgestellt und ein genetisch bedingter MBL-Mangel wurde beschrieben , was zu einer signifikanten interindividuellen Variabilität der Serum-MBL-Konzentrationen in der Neugeborenenperiode führt.

Es wurde festgestellt, dass niedrige MBL-Konzentrationen bereits im Nabelschnurblut mit einer höheren Inzidenz von gramnegativer Sepsis korrelieren . Niedrige MBL-Serumspiegel bei Aufnahme in die neonatale Intensivstation sind unabhängig vom Gestationsalter (GA) mit einem erhöhten Risiko für eine nosokomiale Sepsis verbunden . Da solche niedrigen Serum-MBL-Konzentrationen bei septischen Neugeborenen berichtet wurden, wurde eine mögliche Rolle von MBL als Biomarker für die Früherkennung von Neugeborenen mit Infektionsrisiko vorgeschlagen . Eine an unserer Einrichtung durchgeführte prospektive Beobachtungsstudie mit 365 kritisch kranken Neugeborenen zeigte, dass der mediane MBL-Serumspiegel bei den Infizierten signifikant niedriger war als bei den nicht infizierten Neugeborenen. Darüber hinaus stellten niedrige MBL-Konzentrationen bei der Aufnahme einen Risikofaktor für die spätere Entwicklung einer Infektion dar, unabhängig von GA und invasiven Verfahren. Dennoch waren die MBL-Spiegel bei Aufnahme und die Spitzenwerte während der Infektion nicht mit dem Tod verbunden .

Schlapbach et al. fand einen Trend zu einer erhöhten Inzidenzrate schwerer respiratorischer Symptome bei Säuglingen mit niedrigen MBL-Konzentrationen, obwohl dieser Zusammenhang nicht so stark war wie erwartet . Andere Autoren fanden heraus, dass Neugeborene mit MASP-2-Mangel eine kürzere mittlere GA, eine höhere Inzidenz von Frühgeburten und ein niedrigeres Geburtsgewicht (BW) hatten. Darüber hinaus wurde bei infizierten Neugeborenen ein Trend zu höheren MASP-2-Konzentrationen festgestellt .

In Bezug auf die Korrelation zwischen MBL2-Genotypen und Serum-MBL-Spiegeln bei Aufnahme in die neonatale Intensivstation beobachteten wir, dass nur 13,8% unserer Frühgeborenen einen genetisch defizitären MBL2-Haplotyp trugen, während 43,1% der Babys bei Aufnahme in die Einheit defiziente MBL-Spiegel (< 700 ng / ml) aufwiesen. Die Feststellung einer Diskrepanz zwischen MBL-Genotypen und Serum-MBL-Spiegeln bei Neugeborenen unterstützt die Rolle der Unreife bei der Entstehung niedriger MBL-Spiegel bei Neugeborenen. Daher scheint der MBL-Mangel bei Frühgeborenen bei der Geburt und im ersten Lebensmonat besser durch Serumkonzentrationen als durch den MBL-Genotyp beschrieben zu werden .

5.2. MBL und neurologische Nebenwirkungen bei Frühgeborenen

Robuste epidemiologische Studien, die bei Frühgeborenen und Frühgeborenen durchgeführt wurden, deuten auf einen starken Zusammenhang zwischen fetaler Infektion, Entzündung (z. B. Chorioamnionitis), perinataler Hirnschädigung und neurologischer Behinderung bei Frühgeborenen hin. Infektion und Hypoxie-Ischämie können, obwohl sie sehr unterschiedliche Arten von Verletzungen sind, die fetale Entzündungsreaktion individuell auslösen, indem sie das fetale Immunsystem aktivieren und zu frühzeitigen Hirnverletzungen beitragen, einschließlich periventrikulärer Verletzungen der weißen Substanz .

Bei Mäusen oder Ratten, deren Gehirnschädigung nach 5 Lebenstagen durch Ibotenat-Verabreichung induziert wurde, wurde nach systemischer Injektion von IL-1β, IL-6, TNFa oder IL-9 zwischen dem ersten und fünften Lebenstag eine andere Gehirnreaktion beobachtet, wobei bei diesen Nagetieren bis zu doppelt so viele Hirnschäden beobachtet wurden wie bei nicht sensibilisierten Tieren . Darüber hinaus wurde bei Neugeborenen, die später eine Zerebralparese entwickelten, ein Anstieg des IL-9-Plasmaspiegels ohne einen Anstieg der proinflammatorischen Zytokine festgestellt. Die Sensibilisierung des Gehirns könnte durch den Auslöser des neuronalen H1- und H2-Rezeptors induziert werden, da Histamin nach der Mastzellaktivierung freigesetzt wird. Auch die Aktivierung des TLR-Signalwegs (TLR4, TLR3 und Adaptermolekül TRIF), die zur Produktion von Zytokinen führt, scheint mit einer entzündlichen Sensibilisierung des Gehirns für Hypoxie-Ischämie-Insult verbunden zu sein. Die Zytokinreaktion aufgrund der Aktivierung eines gemeinsamen Entzündungsweges könnte die Korrelation erklären, die zwischen Zerebralparese und den Blutzykinspiegeln von Neugeborenen, die zum Zeitpunkt der Geburt geboren wurden, beobachtet wurde . Obwohl eine Rolle für die neonatale Immunität und Sepsis bei der neonatalen Enzephalopathie nachgewiesen wurde, haben nur wenige Studien die Rolle der fetalen und mütterlichen Genetik bei der Vorhersage des neurologischen Ergebnisses bei Neugeborenen untersucht und ob genetische Merkmale einiger angeborener Immunitätsfaktoren einen Biomarker für Fragilität bei Neugeborenen darstellen können. In einer Gruppe von sehr Frühgeborenen im korrigierten Alter von 24 Monaten beobachteten wir, dass die Homozygotie von SNPs von Exon 1 des MBL2-Gens mit einem nachteiligen neurologischen Ergebnis verbunden war. Darüber hinaus hatten alle Patienten mit Genotyp OO während des Krankenhausaufenthalts mindestens eine Infektionsepisode und zeigten ein erhöhtes Risiko für intraventrikuläre Blutungen (IVH) . So könnte die Wirkung von MBL2 SNPs auf die neurologische Entwicklung bei diesen Säuglingen indirekt sein, möglicherweise durch die Infektion vermittelt, und der durch MBL-Mangel induzierte Hirnschaden kann teilweise unabhängig von der Komplementkaskade sein, die bei solchen Frühgeborenen weniger aktiv ist als bei reiferen Babys und bei Erwachsenen. Andere MBL-vermittelte Mechanismen, die mit der ausgeprägten Unreife des Gehirns von Neugeborenen zusammenhängen, können eine Rolle bei der Entstehung des neurologischen Schadens spielen .

In einem Modell von traumatischen Hirnverletzungen bei Mäusen, Yager et al. es wurde festgestellt, dass ein MBL-Mangel den akuten CA3-Zelltod (Cornu Ammonis) und die kognitive Dysfunktion unabhängig von der Komplementaktivierung verschlimmert. Dies deutet auf eine neuroprotektive Rolle für MBL und eine funktionelle Verbindung zwischen angeborener Immunität und neurologischem Ergebnis nach traumatischen Hirnverletzungen hin . In: Yager et al. untersuchte den MBL2-Genotyp bei Mäusen und bei 135 erwachsenen Schlaganfallpatienten (Durchschnittsalter >70 Jahre). Nach drei Monaten Follow-up kamen sie zu dem Schluss, dass ein genetisch definierter MBL-Mangel mit einem besseren Ergebnis nach einem akuten Schlaganfall verbunden war, ohne ein erhöhtes Infektionsrisiko bei Patienten mit MBL-Mangel. Darüber hinaus zeigten Patienten mit MBL-niedrigen Genotypen niedrigere Serumspiegel von C3 und C4 als Patienten mit MBL-ausreichenden Genotypen . Kürzlich haben Cervera et al. im Mausmodell des Verschlusses der mittleren Hirnarterie wurden die neuroprotektiven Wirkungen der genetischen MBL-Deletion im akuten Stadium nach Schlaganfall bestätigt, bei der 7-tägigen Untersuchung wurden jedoch weder Verbesserungen des Infarktvolumens noch der neurologischen Funktion festgestellt . Diese Ergebnisse stehen in Konflikt miteinander. Ob MBL eine schützende oder schädliche Rolle in der Physiopathologie des Ischämie-Reperfusions-Hirnschadens spielt, ist noch unklar. Nach den Studien von Zanetta können wir spekulieren, dass MBL eine schützende Rolle bei der Entwicklung des Gehirns spielen kann . Mannose-reiche Glykoproteine reichern sich während der zweiten und dritten postnatalen Woche im Vergleich zu anderen Monosacchariden deutlich an und werden danach abgebaut. Sie sind an der Oberfläche von Axonen konzentriert, insbesondere an der Oberfläche paralleler Fasern (Axone der Granulatzellen, dem quantitativ wichtigsten neuronalen Zelltyp im Kleinhirn). Bei Frühgeborenen könnte MBL die Kontaktführung der neuronalen Migration, die interneuronale Erkennung, die Bildung von Brücken zwischen migrierenden Neuronen und radialen Astrozytenfasern, die Myelinisierung und die Straffung der Ependymzellbarriere während der ontogenen Entwicklung des Gehirns fördern. Eine einzelne Genmutation könnte diese Funktionen leicht unterdrücken und die Anfälligkeit des Hirngewebes für verschiedene pathogene Beleidigungen wie Infektionen und Blutungen erhöhen .

5.3. MBL und nekrotisierende Enterokolitis (NEC)

Bei Erwachsenen scheint nicht nur ein MBL-Mangel, sondern auch eine MBL-Hyperproduktion potenziell schädliche Auswirkungen zu haben. Die Immunabwehr des Wirts hängt von der Aufrechterhaltung eines angemessenen Gleichgewichts zwischen proinflammatorischen Prozessen und Apoptose ab. Eine Unreife der Entzündungswege könnte die Anfälligkeit für apoptotische Aktivierung erhöhen, dieses Gleichgewicht stören und zu einer erhöhten apoptotischen Gewebeschädigung während einer bakteriellen Infektion führen. Der Beginn einer übermäßigen und unkontrollierten Entzündungsreaktion des neonatalen Darms nach der Exposition gegenüber luminalen Bakterien kann den Beginn einer nekrotisierenden Enterokolitis auslösen. Polymorphismen des MBL2-Gens, die mit einer hohen Expression von aktiven Serum- und Gewebeproteinen assoziiert sind, können Frühgeborene für die Entwicklung von NEC prädisponieren und die Pathophysiologie von NEC erzeugen, was zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt .

MBL wird von Hepatozyten exprimiert, aber Sastry et al. beobachtete niedrige extrahepatische Spiegel von MBL-2-mRNA, vorwiegend im Dünndarm . Prencipe et al. nachweis der Expression von MBL-Protein in den erkrankten Eingeweiden von Frühgeborenen mit NEC: MBL wurde stark in Enterozyten, in Endothelzellen und in Histiozyten des Dünndarms und Dickdarms exprimiert. Darüber hinaus beobachteten sie eine positive Färbung für MBL auch in Enterozyten von Darmgewebe von gesunden Säuglingen. Das -221-Promotor-MBL-2-Varianten-Allel Y, das mit höheren MBL-Serumspiegeln assoziiert ist, zeigte sich bei Neugeborenen mit NEC signifikant häufiger als bei Kontrollneonaten. Darüber hinaus wurde eine signifikante Assoziation des -221 YY−Promotorgenotyps und des kombinierten Exon 1 / Promotor -221YA / YA-Genotyps, die beide hohe MBL-Proteinspiegel verursachen, mit einem höheren Risiko für die Entwicklung von NEC und GA beobachtet. Es wurde gezeigt, dass MBL-2-Genotypen, die mit niedrigen MBL-Spiegeln zusammenhängen, mit einer verringerten Mortalität bei Neugeborenen mit schwerem NEC assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass MBL-Spiegel das Ergebnis von NEC beeinflussen können und die Hypothese einer Rolle hoher MBL-Spiegel bei der Darmschädigung weiter unterstützen .

6. MBL: Zukunftsperspektiven

Die Beobachtung, dass niedrige MBL-Spiegel einen Risikofaktor für die Infektionsentwicklung und -schwere darstellen, deutete darauf hin, dass die externe Verabreichung von MBL von Vorteil sein kann. Daher werden derzeit MBL-Ersatzbehandlungen bei kritisch kranken Neugeborenen mit schweren Infektionen diskutiert, obwohl sie in der klinischen Praxis noch weit entfernt sind. In Anbetracht des erhöhten Risikos einiger Störungen, die mit einer unkontrollierten Produktion des MBL in Verbindung gebracht wurden (wie oben im Text beschrieben), sollte die potenzielle prophylaktische / therapeutische MBL-Verabreichung sorgfältig untersucht werden, bevor potenziell gefährliche Strategien eingeleitet werden . Trotz der großen Anzahl von Studien, die die Rolle von MBL untersuchen, Die genaue klinische Bedeutung der verschiedenen MBL-Haplotypen und, nacheinander, Die damit verbundenen MBL-Serumspiegel sind noch wenig verstanden und müssen weiter aufgeklärt werden, insbesondere bei Neugeborenen, in denen solche Wege nicht vollständig entwickelt und funktionell ausgereift sind. Insbesondere ist noch unklar, ob die Reaktion auf eine Infektion durch die frühe Verabreichung von MBL vor der Infektionsentwicklung abgestumpft oder eher übertrieben sein könnte. Bevölkerungsstudien haben unerwartet hohe Häufigkeiten von strukturellen MBL-Genmutationen ergeben. Es wurde vorgeschlagen, dass dies einen Selektionsvorteil für reduzierte Aktivitäten von MBL-assoziierten Immunmechanismen widerspiegeln könnte, so dass beispielsweise Personen mit niedrigeren MBL-Spiegeln vor den komplementvermittelten Schäden geschützt werden könnten, die mit entzündlichen Erkrankungen verbunden sind.

Die Möglichkeit, den genetischen Beitrag spezifischer Reaktionen auf immunmodulatorische Wirkstoffe zu verstehen, ist eine Herausforderung der aktuellen Forschung zu Infektionen und entzündlichen Erkrankungen. SNPs des MBL2-Gens könnten die Anfälligkeit für bestimmte Krankheitserreger oder Komplikationen von Infektionen vorhersagen und so unkonventionelle Strategien der Prophylaxe und Therapie umsetzen.

Darüber hinaus könnte die Bedeutung der Kenntnis der MBL-Beteiligung an Hirnverletzungen, die an der Aktivierung der Entzündungsreaktion beteiligt sind, wichtig sein, da die induzierte Hirnschädigung aufgrund einer ersten Beleidigung das sich entwickelnde Gehirn anfälliger für eine zweite Beleidigung macht. Das Verständnis der Rolle von MBL bei der Gehirnimplantation und ob die MBL-Spiegel mit dem neurologischen Ergebnis korreliert sein könnten, könnte ein möglicher Endpunkt für eine neue Studie sein, dh bei Neugeborenen mit hypoxischer / ischämischer Enzephalopathie, die mit Ganzkörperhypothermie behandelt wurden.

Abkürzungen

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.