Tay-Sachs- und Sandhoff-Erkrankungen sind lysosomale Speicherstörungen, die auch als GM2-Gangliosidosen bezeichnet werden und durch Mängel der Enzyme Hexosaminidase A bzw. Diese Isoenzyme sind Dimere, die sich in ihrer Untereinheitszusammensetzung unterscheiden. Hexosaminidase A ist ein Heterodimer, das aus 1 Alpha- und 1 Beta-Untereinheit (Alpha-Beta) besteht, während Hexosaminidase B ein Homodimer ist, das aus 2 Beta-Untereinheiten (Beta-Beta) besteht. Der defekte lysosomale Abbau und die übermäßige Akkumulation von GM2-Gangliosid und verwandten Glykolipiden führen zur Entwicklung der bei Tay-Sachs- und Sandhoff-Erkrankungen beobachteten klinischen Symptomatik.
Die Tay-Sachs-Krankheit ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die aus 2 Mutationen in HEXA resultiert, die für die Alpha-Untereinheit der Hexosaminidase kodiert. Personen mit Tay-Sachs-Krankheit haben einen Mangel an Hexosaminidase A. Variabilität wird in Bezug auf das Erkrankungsalter und die klinischen Symptome beobachtet.
Die akute infantile Form zeigt typischerweise eine fortschreitende motorische Verschlechterung, die im Alter von 3 bis 6 Monaten beginnt. Patienten zeigen Schwäche, Hypotonie und abnehmende Aufmerksamkeit. Motorische Fähigkeiten, die zuvor erlernt wurden, wie Krabbeln oder allein sitzen, gehen fast immer im Alter von 1 Jahren verloren. Andere Symptome sind eine rasche Abnahme des Sehvermögens, Krampfanfälle, Makrozephalie aufgrund zerebraler Gliose und der charakteristische kirschrote Fleck in der Netzhaut. Betroffene überleben in der Regel nicht über das 5. Lebensjahr hinaus.
Die juvenile oder subakute Form der Tay-Sachs-Krankheit tritt häufig zwischen 2 und 10 Jahren mit Ataxie und Ungeschicklichkeit auf. Patienten entwickeln Schwierigkeiten mit Sprache und Kognition. Neurologische Merkmale verschlechtern sich progressiv und der Tod ist in der Regel 2 bis 4 Jahre später.
Das Fortschreiten der Krankheit ist bei Patienten mit chronischer oder bei Erwachsenen auftretender Tay-Sachs-Krankheit langsamer. Frühe Anzeichen und Symptome können subtil und unspezifisch sein und muskel- und / oder neurologische Befunde beinhalten, was häufig zu anfänglichen Fehldiagnosen führt. Betroffene Personen können Gang- und Haltungsstörungen, Spastik, Dysarthrie (Sprachverlust) sowie fortschreitenden Muskelschwund und -schwäche aufweisen. Kognitive Beeinträchtigungen, Demenz oder psychiatrische Befunde werden bei einigen Patienten beobachtet. Signifikante klinische Variabilität besteht sowohl zwischen als auch innerhalb von Familien.
Die Trägerfrequenz der Tay-Sachs-Krankheit ist in bestimmten Gruppen erhöht, einschließlich Personen aschkenasischer jüdischer, keltischer und französisch-kanadischer Abstammung. Eine häufige Ursache für ein falsch positives Trägerscreening durch Enzymanalyse, insbesondere bei Personen nicht aschkenasischer jüdischer Abstammung, ist auf das Vorhandensein von Pseudodefizienzallelen zurückzuführen. Solche Sequenzvariationen sind nicht mit einer Krankheit assoziiert, sondern führen zur Produktion eines Hexosaminidase-A-Enzyms mit verminderter Aktivität gegenüber dem künstlichen Substrat, das typischerweise in dem Enzymtest verwendet wird. Die empfohlene Teststrategie besteht darin, NAGR / Hexosaminidase A und insgesamt Leukozyten / molekularen Reflex zu bestellen, der mit der Enzymanalyse beginnt und wenn der Prozentsatz des Hexosaminidase-A-Enzyms niedrig ist, Reflexe zum molekularen Panel, das die häufigsten Mutationen enthält, die in diesen Hochrisikopopulationen beobachtet wurden, und 2 häufige Pseudodefizienz-Allele.
Die Sandhoff-Krankheit ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die aus 2 Mutationen in HEXB resultiert, das für die Beta-Untereinheit der Hexosaminidase kodiert. Personen mit Sandhoff-Krankheit haben Mängel sowohl in Hexosaminidase A und Hexosaminidase B. Phänotypisch, Patienten mit Sandhoff-Krankheit präsentieren mit Funktionen sehr ähnlich zu Tay-Sachs-Krankheit, einschließlich Variabilität im Alter von Beginn und Schwere. Eine Enzymanalyse ist im Allgemeinen erforderlich, um zwischen den 2 Störungen zu unterscheiden. Im Gegensatz zur Tay-Sachs-Krankheit hat die Sandhoff-Krankheit in keiner bestimmten Population eine erhöhte Trägerfrequenz.
Die Untersuchung auf Tay-Sachs- und Sandhoff-Erkrankungen erfolgt durch Analyse von Hexosaminidase A, einem hitzelabilen Enzym, und Gesamthexosaminidase (Hexosaminidase A plus Hexosaminidase B). Beim Testen des Enzyms wird am häufigsten ein künstliches Substrat verwendet. Die gesamte Hexosaminidase wird quantifiziert. Anschließend erfolgt eine Hitzeinaktivierung der Hexosaminidase A mit einer zweiten Messung des Gesamtenzymspiegels. Daraus wird die prozentuale Hexosaminidase A berechnet. Biochemisch ist die Tay-Sachs-Krankheit durch eine normale Gesamthexosaminidase mit einem sehr geringen Prozentsatz an Hexosaminidase A gekennzeichnet. Träger der Tay-Sachs-Krankheit sind asymptomatisch, weisen jedoch einen mittleren Prozentsatz Hexosaminidase A in Serum und Leukozyten auf. Follow-up-molekulare Tests werden für alle Personen mit Enzymergebnissen im Träger oder möglichen Trägerbereichen empfohlen, um Träger eines Pseudodefizienz-Allels von solchen mit einer krankheitsverursachenden Mutation zu unterscheiden. Darüber hinaus ermöglicht dies die Erleichterung der Pränataldiagnostik bei Risikoschwangerschaften.
Eine sehr kleine Gruppe von Patienten, die von der Tay-Sachs-Krankheit betroffen sind, weisen Mutationen auf, die als B1-Variante bezeichnet werden. In Gegenwart eines künstlichen Substrats ermöglicht die B1-Variante eine Heterodimerbildung von Hexosaminidase A und zeigt Aktivität. In vivo ist jedoch die B1-Variante Hexosaminidase A auf dem natürlichen Substrat inaktiv. Mit dem künstlichen Substrat scheinen diese Patienten daher nicht betroffen zu sein. Personen mit der B1-Variante der Tay-Sachs-Krankheit müssen mit einem natürlichen Substrattest (DNA / Hexosaminidase A , Serum) unterschieden werden. Klinisch werden Patienten mit mindestens einer B1-Variante typischerweise über die infantile Periode hinaus symptomatisch. Dieser Test sollte in Betracht gezogen werden, wenn einer der anderen Assays normale, unbestimmte oder Trägerergebnisse anzeigt und der Verdacht auf eine Tay-Sachs-Krankheit hoch bleibt.
Hexosaminidase-Tests unter Verwendung des künstlichen Substrats liefern einen indirekten Assay für die Sandhoff-Krankheit. Betroffene Personen weisen aufgrund der Homodimerbildung der Alpha-Untereinheit eine sehr niedrige Gesamthexosaminidase mit einem überproportional hohen Prozentsatz an Hexosaminidase A auf. Träger der Sandhoff-Krankheit sind asymptomatisch, weisen jedoch Zwischenwerte der gesamten Hexosaminidase mit einem hohen Prozentsatz an Hexosaminidase A in Serum und Leukozyten auf. Allerdings sind nicht alle Personen mit diesem Muster wahre Träger der Sandhoff-Krankheit und Follow-up-molekulare Tests werden empfohlen. Darüber hinaus ermöglicht die molekulare Analyse die Erleichterung der Pränataldiagnostik bei Risikoschwangerschaften. Der Test von Hexosaminidase unter Verwendung des natürlichen Substrats identifiziert keine Homozygoten oder Heterozygoten für die Sandhoff-Krankheit.