Dos Vías Distintas para el Desarrollo del carcinoma de células Escamosas de Vulva

Resumen

El carcinoma de células escamosas (CCE) representa aproximadamente el 95% de los tumores malignos de la vulva vaginal y se encuentra principalmente en mujeres de edad avanzada. Se espera que el número futuro de pacientes con CCE vulvar aumente, principalmente debido al aumento proporcional de la edad media de la población general. Se han propuesto dos vías diferentes para el CCE vulvar. La primera vía se desencadena por una infección con un virus del Papiloma Humano (VPH) de tipo de alto riesgo. La integración del ADN del VPH en el genoma del huésped conduce al desarrollo de una neoplasia vulvar intraepitelial típica (NVI), acompañada de sobreexpresión de y . Posteriormente, esta lesión forma un CCE de tipo verrugoso o basaloide. La vacuna contra el VPH es una nueva herramienta prometedora para la prevención de este CCE de la vulva relacionado con el VPH. La segunda vía es independiente del VPH. El CCE queratinizante se desarrolla dentro de un fondo de liquen escleroso (LS) a través de un VIN diferenciado. Tiene un conjunto diferente de alteraciones genéticas que las de la primera vía, incluidas mutaciones en p53, desequilibrios alélicos (IA) e inestabilidad de microsatélites (MSI). Aún se requiere más investigación clínica y básica para comprender y prevenir el CCE vulvar. Cápsula. Se revisan dos vías para la patogénesis del carcinoma de células escamosas del valor.

1. Introducción

El carcinoma de células escamosas (CCE) representa solo el 5% de los tumores malignos del tracto genital femenino, pero representa el 95% de los tumores de vulva vaginal . La incidencia de tumores malignos de vulva en los Estados Unidos es de 1,5 por cada 100.000 mujeres al año, y esta incidencia aumenta con la edad. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 7 a 8 décadas de vida, con un aumento futuro en el número absoluto de CCE vulvar esperado, debido principalmente al aumento proporcional en la edad promedio de la población general .

Se han delineado dos tipos diferentes de CCE vulvar, cada uno con sus propios precursores. El primer tipo está asociado con una infección con uno de los tipos de alto riesgo de virus del Papiloma Humano (VPH), y afecta principalmente a mujeres más jóvenes. El otro tipo se asocia con una afección de liquen escleroso (LS), y se presenta predominantemente en pacientes de edad avanzada independientemente de cualquier infección por VPH . Aunque se ha investigado la patogénesis del CCE vulvar, no se ha documentado tan bien como la patogénesis del CCE cervical más común.

En el presente documento ofrecemos una visión general, centrándose en los eventos moleculares de estas dos vías independientes y asociadas al VPH distintas para el desarrollo de CCE vulvar.

2. Características Clínicas y Patológicas del CCE y Sus Precursores

2.1. CCE

El CCE vulvar representa el 90% de los cánceres de vulva y el 5% de los cánceres ginecológicos. Los pacientes generalmente presentan una masa vulvar, que puede ser pruriginosa o dolorosa o estar asociada con sangrado, y, ocasionalmente, con una masa inguinal. Los factores clínicos que tienen importancia pronóstica adversa incluyen el estadio aumentado, la edad avanzada, el tabaquismo y los ganglios inguinales fijos o ulcerados .

Los tres subtipos histológicos principales de CCE vulvar son: verrugoso, basaloide y queratinizante (Tabla 1 y Figura 1). El tipo predominante, queratinizante, representa el 65-80% de los CCC vulvares; los tipos basaloides y verrugosos de CCC representan el 20-35% restante . El tipo queratinizante generalmente ocurre en mujeres posmenopáusicas; los tipos verrugosos/basaloides tienden a ocurrir con más frecuencia en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas. El tipo queratinizante generalmente está formado por células bien diferenciadas o moderadamente diferenciadas con ausencia de koilocitosis. Por lo general, hay una o más lesiones epiteliales adyacentes, como la LS, la hiperplasia de células escamosas (HSC) y la neoplasia intraepitelial vulvar diferenciada (NVI) , que se describirán con más detalle en las secciones siguientes.

Los tipos verrugosos o basaloides de CCE a menudo acompañan a un VIN de tipo normal. El tipo basaloide generalmente crece en bandas, láminas o nidos dentro de un estroma desmoplásico, y se puede observar maduración citoplasmática focal y queratinización. El tipo verrugoso presenta invasión como nidos bulbosos o irregulares, a menudo con queratinización prominente. Las células tumorales koilocitóticas tienen núcleos pleomórficos a extraños, a menudo múltiples, con contornos irregulares que varían de hipercromáticos y encogidos a aquellos con cromatina aglomerada o manchada .

Otros subtipos histológicos incluyen carcinoma verrucoso, carcinoma de células gigantes y carcinoma acantolítico de células escamosas. El carcinoma verrucoso es un carcinoma escamoso altamente diferenciado que tiene un patrón verrucoso e invade con un borde de empuje en forma de clavijas bulbosas de células neoplásicas. El carcinoma de células escamosas con células gigantes tumorales es una variante del CCE caracterizada por células gigantes tumorales multinucleadas, núcleos grandes con núcleos prominentes y citoplasma eosinofílico prominente. Esta variante es relativamente poco frecuente y se asocia con un pronóstico precario. El carcinoma acantolítico de células escamosas forma espacios redondeados, o pseudoacinos, revestidos de una sola capa de células escamosas. Las células disqueratóticas y acantolíticas a veces están presentes en la luz central .

2.2. VIN

Se han utilizado varios términos para definir los precursores del CCE vulvar. Bowen informó por primera vez sobre estas lesiones intraepiteliales escamosas en 1912, y ahora se las conoce comúnmente como enfermedad de Bowen; desde entonces, se han empleado una miríada de términos clínicos e histopatológicos para describir estas lesiones precancerosas vulvares . La Sociedad Internacional para el Estudio de la Enfermedad Vulvar (ISSVD) simplificó la terminología para el carcinoma in situ y la atipia vulvar en 1976; en 1986 adoptaron el término único de VIN y un sistema de VIN de 3 grados basado en la terminología de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) . En VIN 1, la maduración estaba presente en los dos tercios superiores del epitelio. En VIN 2, la displasia involucra los dos tercios inferiores del epitelio, y en VIN 3, la displasia se extiende hasta el tercio superior . Los términos verrugoso, basaloide y diferenciado (simplex) se usan de la misma manera que para el CCE cervical.

Las clasificaciones más recientes figuran en el cuadro 2. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el VIN de acuerdo con el sistema de 3 grados para los tipos verrugoso/basaloide y el tipo simplex . En 2004, ISSVD modificó su terminología VIN y sugirió una clasificación de 2 niveles: tipo habitual de VIN y tipo diferenciado de VIN. Además, decidieron abolir el término VIN 1. El término de NVI se aplica ahora solo a las lesiones escamosas de grado histológicamente alto que eran las anteriores NVI 2 y NVI 3 o NVI diferenciado . Esta revisión se basó en la observación de que no había pruebas de que los espectros morfológicos de VIN 1, 2 y 3 reflejaran un continuo biológico ni de que VIN 1 fuera un precursor del cáncer . En 2005, Medeiros et al. se propuso un sistema de clasificación tipo Bethesda de lesiones intraepiteliales vulvares de grado bajo (VILs de grado bajo) y lesiones intraepiteliales vulvares de grado alto (VILs de grado alto). Los VIL de bajo grado corresponden a lesiones asociadas con infecciones por VPH de bajo riesgo. El condiloma acuminado y las lesiones elevadas discretas con atipia mínima y sin las características de dermatosis (VIN 1) se clasificaron en LVI de bajo grado .

Una revisión sistemática de la tasa de progresión de NVI 3 a CCE invasivo, después de varios tratamientos clínicos, fue del 3,3% . El nueve por ciento de 88 pacientes no tratados progresaron a CCE durante 12 a 96 meses. Se observó regresión completa de las lesiones habituales de NVI3 en el 1,2% de 3.322 pacientes, la mayoría durante los primeros 10 meses después del diagnóstico, de los cuales el 41% se relacionó con el embarazo. Otro estudio demostró que el porcentaje global de lesiones de NVI diferenciadas con diagnóstico posterior de CCE fue de 32,8% y el de NVI tipo habitual fue de 5,7% . La mediana de tiempo de progresión de VIN tipo habitual a CCE fue de 41,4 meses, mientras que de VIN diferenciado a CCE fue significativamente más corta: 22,8 meses (). Otro estudio demostró que el tiempo medio desde la incidencia de infección por VPH hasta el desarrollo de VIN 1-3 fue de 18,5 meses (intervalo de confianza del 95%, 13,4–23,6) .

La presentación típica del VIN habitual es una lesión pruriginosa, quemante o asintomática, blanca, roja o pigmentada. La incidencia de esta forma de VIN casi se ha duplicado en las últimas décadas, con un aumento significativo de mujeres más jóvenes. Las lesiones de las NVI diferenciadas suelen oscilar entre 0,5 y 3,5 cm, apareciendo como áreas únicas o múltiples de color blanco grisáceo con una superficie rugosa o placas o nódulos blancos mal definidos. Las lesiones suelen ocurrir en mujeres posmenopáusicas .

2.3. LS

LS tiene un curso recidivante y remitente y los síntomas que se presentan incluyen prurito, dolor, ardor e irritación. Por lo general, las lesiones son placas y pápulas blancas, a menudo con áreas de eritema hiperqueratosis, palidez y úlcera .

Las características histológicas del liquen escleroso (LS) incluyen una epidermis adelgazada con pérdida de pegs rete normales, cambios vacuolares en la capa basal y escasez de melanocitos, y, además, una amplia banda de colágeno homogéneo por debajo de la unión dermatoepidérmica y un infiltrado linfocítico en forma de banda por debajo del área homogeneizada (Figura 1). La dermis a menudo muestra grados variables de edema .

La LS afecta con mayor frecuencia al área anogenital (85% a 98%), con lesiones extragenitales que ocurren en 15% a 20% de los pacientes . La LS ocurre a todas las edades; sin embargo, tiene un pico bimodal de incidencia en niñas prepúberes y mujeres posmenopáusicas . De acuerdo con un estudio previo, 1 de cada 30 mujeres ancianas sufre de SL . Se ha demostrado la asociación de SL con trastornos autoinmunes. Según estudios anteriores, alrededor del 30% de los pacientes tienen enfermedad autoinmune activa y se detectaron autoanticuerpos en aproximadamente la mitad del suero de los pacientes con SL . Se considera que la LS ocurre en sitios de piel lesionada en mujeres con inmunofenotipo susceptible que se rascan el área debido a la irritación genital .

El riesgo de desarrollo de CCE vulvar en mujeres con SL mostró ser del 4% al 5% . En un estudio de revisión anterior también se estimó una frecuencia de 4,5% de CCE que surge en la LS con un intervalo de aproximadamente 10 años (1,67 a 12,5 años) después del diagnóstico de la LS sin CCE .

3. Mecanismos de carcinogénesis

3.1. Carcinogénesis relacionada con el VPH

Se propusieron dos vías distintas, la relacionada con el VPH y la independiente del VPH, para la carcinogénesis vulvar (Figura 2). El CCE de tipo verrugoso / basaloide se desarrolla a través de una NVI de tipo habitual (verrugoso/basaloide) desencadenada por una infección con VPH de tipo de alto riesgo, predominantemente VPH16 y 18 . Las lesiones de tipo VIN habituales se observan adyacentes a más de 10-67% de las lesiones de CCE vulvar . En un estudio previo, se observó que de 69 a 100% de los CCE de tipo verrugoso/basaloide eran positivos para VPH de tipo de alto riesgo . Se detectaron VPH de alto riesgo en el 84% de los 45 casos habituales de VIN . Se observó que el ochenta y siete por ciento (13 de 15) de las lesiones VIN normales de alto riesgo positivas para VPH expresaban tanto p14 (un regulador del ciclo celular que media la activación de p53) como p16 (un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina) . Hoevenaars mostró que las 38 lesiones VIN habituales presentaban tinción inmunohistoquímica positiva, y que en todos estos casos se observó un índice MIB1 alto. No se detectó expresión de p53 y p16 en el epitelio normal de la vulva . Sin embargo, hasta ahora se ha encontrado poco en relación con el mecanismo de expresión mejorada de p14 y p16 en la carcinogénesis del CCE vulvar.

Figura 2

la Patogénesis del carcinoma de células escamosas de la vulva. (Se demuestran distintas vías de carcinogénesis de los tipos queratinizantes y verrugosos/basaloides de CCE vulvar desde el epitelio normal hasta lesiones precursoras.)

Los productos del gen viral del VPH E6 y E7 interactúan con las proteínas p53 y Rb de la célula huésped, lo que resulta en disfunción p53 e inactivación de Rb, respectivamente. En la carcinogénesis cervical desencadenada por la infección por VPH de tipo de alto riesgo, E7 inhibe la Rb, lo que resulta en la liberación del huésped activo E2F-1, que regula positivamente el huésped p14. E6 inhibe la función de p53 mediante la unión con la ubiquitina ligasa E6-AP, y conduce a la regulación ascendente de p14 a través de la degradación de p53 por mecanismo de retroalimentación negativa . La inactivación funcional de Rb por la proteína E7 también conduce a la sobreexpresión de p16. Tomados en conjunto, p14 y p16 se sobreexpresaron como consecuencia de la expresión de VPH E6 y E7 en carcinomas cervicales.

En la carcinogénesis del CCE relacionado con el VPH, los mecanismos similares a la carcinogénesis cervical parecen desempeñar un papel importante. La degradación e inactivación de los genes supresores tumorales p53 y Rb conduce a la ausencia de detención del ciclo celular e hiperproliferación de las células tumorales. La detección frecuente de sobreexpresión de p14 y p16 en VIN sugiere que la degradación e inactivación de p53 y Rb son eventos tempranos en la carcinogénesis del CCE de la vulva relacionado con el VPH.

3.1.1. Integración del ADN del VPH de tipo de alto Riesgo

En la carcinogénesis del cuello uterino, se demostró que la integración del ADN del VPH de tipo de alto riesgo en el genoma del huésped era un paso inicial para la expansión monoclonal de las células displásicas . En el proceso de integración, algunas partes del marco de lectura abierto (ORF) E2, que codifican una proteína fosforilada de 48 kd involucrada en la regulación de la transcripción y replicación del ADN viral, generalmente se interrumpen o eliminan del genoma del VPH, causando una regulación ascendente de los genes oncogénicos E6 y E7 . Se demostró que los sitios de integración del VPH estaban distribuidos semirandomalmente en todo el genoma, con una clara predilección por los sitios frágiles genómicos, pero no hubo evidencia de alteración dirigida o alteración funcional de genes celulares críticos por las secuencias virales integradas. Se considera que la función principal de la integración del VPH es la estabilización de la transcripción de oncogenes virales .

Mecanismos similares a los del cáncer de cuello uterino parecen desempeñar un papel importante durante el desarrollo de CCE vulvar relacionado con el VPH desencadenado por una infección por VPH de tipo de alto riesgo. La integración del ADN del VPH-16, con deleción de la ORF E2 tanto en la porción de CCE como en sus lesiones VIN 3 adyacentes, que se implicaron que se formaron a partir de una sola célula de origen a través de la expansión monoclonal, se demostró por primera vez en un caso de CCE vulvar por Ueda et al. . La composición monoclonal también se demostró en 3 de 7 casos de VIN 1/2 y 12 de 13 casos de VIN 3 en el estudio. Más tarde, estudios adicionales de apoyo también han mostrado casos de NVI 3 asociados con la infección del VPH en una forma integrada .

3.1.2. Vacuna contra el VPH

La vacuna contra el VPH es una nueva herramienta tremendamente prometedora para la prevención del CCE de la vulva relacionado con el VPH, como ya lo ha sido para el cuello uterino. El estudio FUTURE I ha demostrado que una vacuna profiláctica cuadrivalente contra el VPH-(6/11/16/18) L1 VLP redujo significativamente la incidencia de enfermedades anogenitales asociadas al VPH en mujeres jóvenes . La eficacia profiláctica en el estudio fue del 100% para el condiloma vulvar, VIN 1 y VIN 2/3 en la población por protocolo. Otros estudios también demostraron que la vacuna profiláctica cuadrivalente contra el VPH protegía completamente la NVI 2/3 .

Curiosamente, una serie de vacunas de 3-4 contra un péptido largo sintético de las oncoproteínas E6 y E7 del VPH-16 demostró ser terapéuticamente eficaz para pacientes con NVI 3 positivos al VPH-16 . A los 3 meses de la última vacunación, 5 (25%) de 20 pacientes tuvieron remisión completa de la lesión, y en 4 casos (20%) ya no se detectó VPH-16. A los 12 meses de seguimiento, 9 (47%) de 19 pacientes presentaron una respuesta completa con efectos adversos tolerables. Los pacientes que tuvieron una respuesta completa a los 3 meses demostraron una respuesta de células T proliferativas CD4 asociadas a interferón-X significativamente más fuerte y una respuesta más amplia de células T de interferón CD8. Un ensayo clínico de fase II del inmunomodulador tópico imiquimod, seguido de una vacuna terapéutica contra el VPH-16 utilizando una proteína de fusión del VPH-16 E6E7L2 en 19 casos con VIN 2/3, demostró que se observó una regresión completa de las lesiones VIN 2/3 en el 63% de los casos (12 de 19) .

3.2. Carcinogénesis Independiente del VPH

Se considera que la mayoría de los CCE vulvares se producen en mujeres de edad avanzada a través de NVI diferenciado en un fondo de SL . En ninguno de los 75 casos de VIN diferenciados se detectaron VPH de alto riesgo . También mostraron que las 75 lesiones VIN diferenciadas presentaban tinción inmunohistoquímica p16 negativa, y se observó un índice MIB1 bajo en el 96% (72 de 75 casos) de los casos . No se encontró relación entre la infección por VPH y la LS en estas mujeres . Estos resultados indican claramente que existe una vía independiente del VPH para la carcinogénesis del CCE vulvar a partir de LS a través de VIN diferenciada; sin embargo, el mecanismo de la carcinogénesis independiente del VPH aún no se ha dilucidado por completo.

Hemos demostrado previamente que 2 de 6 lesiones de SL exhibían monoclonalidad, lo que implica que ciertas alteraciones moleculares importantes podrían ocurrir en algunas lesiones de SL mucho antes de que se produzca una transformación maligna histológicamente aparente a VIN diferenciado o CCE queratinizante . Rolfe et al. mostró que 10 de 12 CCE asociados a la LS exhibieron una mutación p53, y que en 7 de esos 10 casos las lesiones de la LS exhibieron la mutación p53 en el mismo codón que en las lesiones de CCE, lo que indica que una mutación p53 posiblemente esté involucrada al principio de la vía de carcinogénesis vulvar independiente del VPH . La mutación somática del PTEN también se demostró en algunos casos de CCE vulvar y NVI, lo que sugiere que la mutación del PTEN posiblemente jugó un papel temprano en la carcinogénesis del CCE vulvar . Pinto et al. se encontró que un desequilibrio alélico (IA) estaba presente en el 67, el 53 y el 43% de los VIN de tipo habitual, VIN diferenciado y LSs, respectivamente, y que se detectó inestabilidad microsatélite (MSI) en 3 (20%) de 15 VIN diferenciados y 2 (12%) de 17 LS, pero en ninguno de los VIN de tipo habitual, lo que implica que estas alteraciones moleculares también son posiblemente eventos tempranos en la carcinogénesis vulvar, y que la MSI puede desempeñar un papel crítico en el potencial maligno de la LS .

En un estudio reciente se demostró una hipermetilación más frecuente de los genes RASSF2A, MGMT y TSP-1 en el CCE asociado a la LS que en el CCE no asociado a la LS, lo que indica una posible función de estos genes en la carcinogénesis independiente del VPH .

Se observó una fracción de las lesiones de hiperplasia de células escamosas (HSC) de composición monoclonal y se observaron mutaciones en p53, IA e IM en el 22%, 50% y 20%, respectivamente, de los casos de HSC . El SCH con atipia podría ser un precursor del CCE; sin embargo, el SCH sin atipia, actualmente, no se considera un precursor directo del CCE. La relación entre la HCS y el CCE queratinizante aún no se ha determinado .

4. Conclusiones

Se han sugerido dos vías distintas que conducen al CCE vulvar. Una es una vía vinculada principalmente a la infección con tipos de VPH de alto riesgo; la otra es un escenario independiente del VPH. Mecanismos similares a los que impulsan la carcinogénesis cervical posiblemente desempeñen un papel importante en la carcinogénesis del CCE vulvar relacionada con el VPH. Las vacunas profilácticas y terapéuticas contra el VPH prometen prevenir la infección por el VPH y prevenir el desarrollo de CCE de tipo verrugoso/basaloide a partir de su precursor, el VIN de tipo habitual. Por otro lado, el CCE vulvar de tipo queratinizante, que con mucho representa la mayoría del CCE vulvar, ocurre independientemente de la infección por VPH en un fondo de SL. El mecanismo de progresión carcinogénica a partir de la LS en esta segunda vía no está completamente delineado, y aún no está claro si los tratamientos médicos de la LS previenen la transformación maligna. Todavía se requiere más investigación clínica y básica en estas importantes áreas.

Abreviaturas

Reconocimiento

Los autores agradecen a Gregory S. Buzard, CDCP, por su crítica constructiva de nuestro artículo.