El desarrollo de Inhibidores de IDO Muestra Nuevos Signos de Vida En Todos los Tipos de Tumores

En la búsqueda continua de inmunoterapias novedosas que puedan rivalizar o superar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (Is), los medicamentos dirigidos a IDO1, una enzima clave en el metabolismo del triptófano, han sido un foco importante en los últimos años.

El epacadostat, candidato principal, pareció ofrecer un potencial significativo en combinación con el pembrolizumab targeting dirigido a PD-1 (Keytruda), e Incyte Corporation avanzaron el régimen rápidamente en ensayos clínicos de fase III.1

Otras compañías farmacéuticas también se sumergieron en el campo. Otra historia de éxito de inmunoterapia parecía inminente hasta que el fracaso del ensayo ECHO-301 que probó la combinación de epacadostat y pembrolizumab2 envió ondas de choque a través del campo.

Después de estos resultados negativos, Incyte llevó un mazo a su programa de inhibidores de IDO, deteniendo la inscripción en una serie de ensayos pivotales en curso.3 La ansiedad se extendió. Bristol-Myers Squibb llevó a cabo una revisión completa de su programa de inhibidores de IDO,4-6, y fue el último clavo en el ataúd para una colaboración tentativa de IDO entre Genentech y NewLink Genetics, una alianza que había sufrido contratiempos propios en los últimos años.7,8

El ensayo ECHO-301 puede servir como advertencia para evitar precipitarse en pruebas clínicas planificadas inadecuadamente de un agente con datos preclínicos limitados y subóptimos. Algunos investigadores han argumentado que estas advertencias deben considerarse «al sopesar las implicaciones de este ensayo en comparación con el potencial general» de los agentes que inhiben el IDO y el TDO, otra enzima catabolizadora de triptófano. El rápido ritmo de desarrollo clínico puede haberse producido a costa de una comprensión profunda de esta vía altamente compleja y su papel matizado en el desarrollo del cáncer.9

Estas dificultades, sin embargo, no han disuadido a los nuevos participantes en el terreno. Varias compañías están desarrollando inhibidores de IDO1 con un nuevo mecanismo de acción.10-12

También se están desarrollando inhibidores duales de IDO1 y TDO para abordar la redundancia funcional entre estas enzimas, un mecanismo potencial de resistencia a la inhibición de IDO1. Otros estudios están explorando formas alternativas de abordar la vía más amplia del metabolismo del triptófano que regula IDO1.9

Figura El Papel de IDO1 en el Microambiente Tumoral 17 (Clic para ampliar)

Aprovechar un Aminoácido Esencial

El triptófano es el más raro de los aminoácidos esenciales, los que se deben adquirir a través de la dieta, y, como tal, su metabolismo está estrechamente regulado.13 Varias vías bioquímicas están involucradas en la descomposición del triptófano, pero predomina la vía quinurenina (KYN), convirtiendo al triptófano en metabolitos biológicamente activos, incluido el KYN del mismo nombre.13-17

El paso limitador de velocidad en esta vía involucra varias metaloenzimas que contienen hemo: IDO1, o indoleamina 2,3-dioxigenasa 1; la estrechamente relacionada IDO2; y TDO, o triptófano 2,3-dioxigenasa. Las 3 enzimas catalizan la misma reacción, pero en diferentes tipos de tejidos. La TDO se expresa más en el hígado y es el principal mediador del metabolismo hepático del triptófano. IDO1 tiene un rango de expresión más amplio que TDO e IDO2 y reconoce otros sustratos que contienen indol además del triptófano. IDO2 también está mucho menos estudiado que las otras enzimas.13-18

La expresión de IDO y TDO está regulada por una serie de señales nutricionales e inflamatorias. El TDO puede ser activado por triptófano, colesterol, prostaglandina E2 y otros, mientras que los reguladores de la actividad de IDO incluyen interferón gamma, interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa.13-17

La depleción de triptófano mediada por IDO tiene 3 efectos principales aguas abajo. En primer lugar, activa el control general nonderepressible 2 (GCN2), una serina/treonina quinasa que detecta la deficiencia de aminoácidos y fosforila el factor 2 alfa de iniciación de la traducción eucariótica, lo que lleva a una reducción de la producción de proteínas e induce la apoptosis de las células efectoras T (Teff).13-17

En segundo lugar, el metabolismo del triptófano mediado por IDO inhibe un regulador maestro del metabolismo, mTOR, que se alimenta de una red de sensores de aminoácidos, lo que indica a la célula que el suministro disponible de triptófano es bajo. En tercer y último lugar, activa el receptor de hidrocarburo de arilo (AhR), un factor de transcripción que controla la función de una gran cantidad de células inmunitarias. Además de la complejidad, el propio AhR puede activar el IDO1, tanto directa como indirectamente, estableciendo un bucle de retroalimentación regulatoria positiva13-17 (Figura 17).

El papel inmunosupresor de IDO

El aumento del metabolismo del triptófano en cánceres avanzados se observó por primera vez en la década de 195019,pero esto siguió siendo una observación relativamente oscura hasta que IDO se vinculó a la inmunosupresión, lo que sugiere que las células cancerosas estaban secuestrando esta actividad inmunosupresora para evadir la detección inmunitaria.13,18

La sobreexpresión de IDO1 se ha observado en muchos tipos de tumores.20,21 Se ha encontrado que está bajo el control de BIN1, una proteína supresora de tumores que se atenúa comúnmente en el cáncer, revelando uno de los mecanismos de aumento de la expresión de IDO1 en los tumores.13,17

Además, IDO1 se expresa no solo por células cancerosas, sino también por células estromales, endoteliales e inmunitarias del microambiente tumoral. También se ha observado que la IDO2 y la TDO están sobreexpresadas en algunos cánceres, y la IDO1 y la TDO pueden coexpresarse en una proporción sustancial de tumores.9,13,22

La expresión de IDO1 tiene efectos variados en diferentes células inmunitarias, incluido el bloqueo de la activación de las células Teff, la estimulación de la activación de las células T reguladoras y la inhibición de la función de las células asesinas naturales, además de promover la diferenciación de las células dendríticas tolerogénicas y la activación y expansión de las células supresoras derivadas de mieloides. Colectivamente, esto fomenta un entorno local altamente inmunosupresor.15,16,18

Cuadro. Inhibidores de IDO en el Desarrollo Clínico (Clic para ampliar)

Rampas de desarrollo Hasta

El indoximod se convirtió en el primer inhibidor de IDO en someterse a pruebas clínicas.

En un estudio de fase II en 135 pacientes con cáncer de páncreas metastásico, indoximod se combinó con gemcitabina y nab-paclitaxel (Abraxane). Entre los 104 pacientes evaluables por su eficacia, la tasa de respuesta global (TRO) fue del 46,2%, con una tasa de respuesta completa (RC) del 1,0% y una tasa de respuesta parcial (RP) del 45,2%. La combinación fue bien tolerada. La mediana de supervivencia global fue de 10.9 meses, pero el estudio no cumplió con su objetivo preespecificado de una reducción del 30% en el cociente de riesgos.24

Un ensayo de fase II separado de indoximod en combinación con quimioterapia con taxanos (docetaxel o paclitaxel) tampoco alcanzó su objetivo principal de mejora estadísticamente significativa de la supervivencia sin progresión (SLP) en pacientes con cáncer de mama metastásico.8

Se han desarrollado varios inhibidores catalíticos directos de buena fe de IDO1. El candidato principal, el epacadostat, compite con el triptófano para unirse al sitio catalítico IDO1. En colaboración con Genentech, NewLink Genetics desarrolló navoximod, un inhibidor no competitivo del triptófano que también es un inhibidor débil de TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb y Pfizer también lanzaron sus sombreros al ring con el desarrollo de linrodostat (BMS-986205) y PF-06840003, respectivamente.25,26

Los ensayos clínicos de epacadostat en monoterapia fueron decepcionantes, sin respuestas objetivas.27-29 Los estudios que sugieren que la sobreexpresión de IDO1 puede servir como un mecanismo de resistencia aIs, dirigido a PD-1 y su ligando PD-L1 y que demuestra la sinergia entre los 2 tipos de terapia, sirvieron como justificación para llevar a cabo ensayos clínicos de esta combinación, que inicialmente mostraron una gran promesa.16

¿Un Acto Doble prometedor?

El entusiasmo por combinar inhibidores de ido conIs comenzó a acumularse después de que los hallazgos de un estudio de indoximod más nivolumab (Opdivo), pembrolizumab o ipilimumab (Yervoy) elegidos por el investigador en pacientes con melanoma avanzado produjeran una TRG del 55,7% y una tasa de RC del 18,6%.30

En el estudio ECHO-202, el epacadostat combinado con pembrolizumab mostró eficacia en varios tipos de tumores en pacientes con cánceres avanzados. Entre 62 pacientes, la TRG fue del 40,3%, incluyendo 8 CRs y 17 PRs. Los pacientes con melanoma tuvieron una TRG de 55%, y también se observaron respuestas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), carcinoma de células renales, adenocarcinoma endometrial, carcinoma urotelial y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CPCNP).1

La combinación de navoximod más atezolizumab (Tecentriq) provocó PRs en el 9% de los pacientes y enfermedad estable en otro 17% en un ensayo clínico de fase I.31 En un ensayo de fase I/II de linrodostat en combinación con nivolumab, entre 27 pacientes con cáncer avanzado de vejiga sin tratamiento previo con inmunoterapia, la TRG fue de 37%, incluyendo 3 CRs y 7 PRs.32

Sobre la base de estos datos prometedores, numerosas combinaciones de inhibidores de ido eCI avanzaron a ensayos clínicos de fase III. El futuro parecía prometedor hasta que Incyte informó los hallazgos del ensayo ECHO-301, que evaluó la combinación de epacadostat y pembrolizumab.

Se asignó al azar a un total de 706 pacientes con melanoma avanzado para recibir la combinación o pembrolizumab más placebo. Más de una mediana de seguimiento de 12.a los 4 meses, en todos los subgrupos preespecificados y post hoc examinados, no hubo diferencia significativa en la SLP entre los 2 grupos (mediana de SLP, 4,7 frente a 4,9 meses, respectivamente). Un comité independiente de seguimiento de los datos recomendó que se interrumpiera el estudio, y por el momento no se prevén análisis de eficacia adicionales.2

La falla sorprendió a la comunidad de investigación y provocó un gran bloqueo en el desarrollo de inhibidores de IDO. Indujo a Incyte a suspender la inscripción en ensayos pivotales en curso de epacadostat combinado con pembrolizumab, nivolumab o durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb siguió su ejemplo y suspendió los ensayos de linrodostato en NSCLC y HNSCC.4

NewLink Genetics interrumpió la parte de aleatorización de Indigo 301, un estudio de fase I/II que incluía combinaciones de indoximod con nivolumab o pembrolizumab en melanoma avanzado.33 La compañía también cambió el enfoque para el indoximod del melanoma a otras 3 indicaciones: tumores cerebrales pediátricos recurrentes, glioma pontino intrínseco difuso y leucemia mieloide aguda (LMA).5-7

La falla de ECHO-301 también fue la gota que colmó el vaso de la colaboración entre NewLink Genetics y Genentech, que finalizó en mayo de 20187

Avanzando

A pesar del efecto dominó provocado por ECHO-301 y otros fracasos de ensayos clínicos, el entusiasmo por los inhibidores de IDO no se ha extinguido por completo. Al menos 8 fármacos están en estudio en ensayos clínicos en curso, incluidos estudios selectos de epacadostat e indoximod que aún están reclutando pacientes (Tabla).

Los datos nuevos de los estudios iniciales de indoximod en tumores cerebrales y LMA han sido prometedores. Entre los 29 pacientes pediátricos con tumores cerebrales avanzados inscritos en un ensayo clínico de fase I en curso de indoximod combinado con quimioterapia y radioterapia, la mediana de SSP fue de 6,2 meses y 9 pacientes continuaban el tratamiento en el momento de la presentación de los datos.34

En un ensayo de fase I en curso, entre 25 pacientes con LMA recién diagnosticada tratados con indoximod y quimioterapia de inducción que recibieron al menos 1 dosis de indoximod, 84% lograron remisión, y la tasa de estado residual mínimo negativo de la enfermedad fue prometedora de 83%.35

NewLink Genetics está desarrollando un profármaco de indoximod, NLG802, y los primeros resultados de los ensayos clínicos se presentaron en mayo en el Congreso Mundial de Inmunooncología en Barcelona, España. En los hallazgos de un estudio de fase I en 26 pacientes con tumores sólidos avanzados recidivantes refractarios a quimioterapia o fármacos dirigidos, el NLG802 mostró un perfil de seguridad tolerable sin toxicidad limitante de dosis.36

Mientras tanto, Bristol-Myers Squibb está aplicando linrodostato en una variedad de tipos de tumores en múltiples ensayos clínicos. Estos incluyen un ensayo de fase III que busca reclutar a 1200 pacientes con cáncer de vejiga no invasivo muscular. El estudio está probando gemcitabina neoadyuvante, cisplatino y nivolumab con linrodostato o sin este, seguido de nivolumab con linrodostato o sin este versus quimioterapia después de una cistectomía radical (NCT03661320).

El linrodostat se está evaluando en combinación con nivolumab y nivolumab más ipilimumab en un estimado de 907 pacientes con cánceres avanzados, incluidos melanoma y CPCNP (NCT02658890).

Los nuevos participantes también están ingresando al campo. Kyowa Hakko Kirin, una compañía japonesa, y Eli Lilly están desarrollando inhibidores de IDO con un novedoso mecanismo de acción. Dado que muchos inhibidores de la IDO convencionales tienen similitud estructural con el triptófano, pueden activar la AhR aguas abajo de la IDO. Esto puede desencadenar la activación de retroalimentación positiva de IDO, potencialmente confundiendo los efectos de la inhibición de IDO.14 Los nuevos inhibidores de la IDO se dirigen a la forma apo de la IDO1, que carece de hemo, y, según se informa, evitan el agonismo AHR inadvertido.10-12

Además, varias compañías farmacéuticas están explorando inhibidores duales IDO / TDO más potentes, siendo el HTI-1090 el primero en entrar en ensayos clínicos.

Finalmente, si la AhR es el efector descendente más importante con respecto al papel de la IDO en la inmunosupresión del cáncer, como sospechan algunos investigadores, la inhibición de esta proteína también podría tener una eficacia anticancerosa significativa.16 Un agente inhibidor de la AhR, BAY2416964, entró recientemente en las primeras pruebas clínicas en humanos en pacientes con tumores sólidos avanzados (NCT04069026).

El primer mediador aguas abajo de este papel inmunosupresor que se identificó fue la activación de GCN2, pero la importancia de las vías AhR y mTOR también ha salido a la luz más recientemente. El jurado aún no sabe cuál es la vía más importante en este sentido, y puede ser que las vías efectoras tengan diferentes grados de importancia en diferentes tipos de tumores.9,16,17,18,23

Estos esfuerzos sugieren que la historia del camino IDO está lejos de terminar.

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