Entrada OMIM – # 114000-ENFERMEDAD DE CAFFEY; CAFYD

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada debido a la evidencia de que la enfermedad de Caffey (CAFYD) es causada por una mutación heterocigota en el gen de colágeno alfa-1 tipo I (COL1A1; 120150) en el cromosoma 17q21.

La enfermedad de Caffey es un trastorno autosómico dominante caracterizado por un episodio infantil de formación masiva subperióstica de hueso nuevo que típicamente involucra las diafisis de los huesos largos, la mandíbula y las clavículas. Hinchazón dolorosa y fiebre sistémica a menudo acompañan el episodio, que generalmente comienza antes de los 5 meses de edad y se resuelve antes de los 2 años de edad. Los hallazgos de laboratorio incluyen un nivel elevado de fosfatasa alcalina y, a veces, una elevación en el recuento de glóbulos blancos y la velocidad de sedimentación de eritrocitos. Los episodios recurrentes son poco frecuentes (resumen de Gensure et al., 2005).

La hiperostosis cortical infantil tiene características algo inusuales para un trastorno hereditario. Rara vez aparece después de los 5 meses de edad y, por lo general, se resuelve espontáneamente a los 2 años de edad; a veces está presente al nacer y se ha identificado mediante rayos X en el feto en el útero. Las manifestaciones agudas son de naturaleza inflamatoria, con fiebre e hinchazón caliente y sensible de los huesos afectados (por ejemplo, mandíbula, costillas). A pesar de los sorprendentes cambios radiológicos en las etapas agudas, los huesos previamente afectados a menudo son completamente normales en el reestudio. Sin embargo, Taj-Eldin y Al-Jawad (1971) describieron un caso seguido desde la infancia con recurrencias documentadas hasta los 19 años de edad (1971). (La incontinencia pigmentaria (308300) es otra afección familiar en la que las lesiones «activas» al nacer y al principio de la vida pueden dejar poco o ningún residuo.) Pickering y Cuddigan (1969) sugirieron que la oclusión vascular secundaria a la trombocitosis puede estar involucrada en la patogénesis. Pajewski y Vure (1967) reportaron hallazgos de rayos X en 3 miembros de la familia.

MacLachlan et al. (1984) continuó con el parentesco franco-canadiense reportado por Gerrard et al. (1961). A los 14 niños afectados identificados en el informe original, se añadieron 20 nuevos casos. MacLachlan et al. (1984) comentó que la forma esporádica del trastorno está desapareciendo sin que se hayan visto casos de este tipo en los últimos 7 años. En casos esporádicos, los huesos más afectados son la mandíbula, el cúbito y la clavícula, con afectación bastante frecuente de costillas y escápulas. En sus estudios radiográficos de 14 casos familiares, no se encontró compromiso de costillas o escápulas. Solo se encontró afectación clavicular en 3 niños. La tibia estaba más a menudo involucrada en casos familiares. Borochowitz et al. (1991) describieron 2 sib afectados en una familia no consanguínea; una niña tuvo compromiso del peroné a la edad de 5 meses y recurrencia con compromiso tibial a la edad de 11 años. Su hermano fue hospitalizado a la edad de 4 meses debido a hinchazón de la cara, fiebre e inquietud.

Suphapeetiporn et al. (2007) reportaron una familia tailandesa de 3 generaciones en la que 5 individuos tenían la enfermedad de Caffey. El individuo de mayor edad, un hombre de 75 años, tenía piernas arqueadas desde la infancia, varias fracturas traumáticas, manos cortas, cifoescoliosis y fracturas por compresión de las vértebras. El examen de otros miembros de la familia afectados mostró deformidades angulares de los huesos largos, estatura baja y caries dental, aunque los miembros de la familia no afectados también tenían caries dental. Los autores sugirieron que la baja estatura y las deformidades óseas persistentes deberían incluirse en el espectro clínico de la enfermedad de Caffey.

Variabilidad Clínica

Lecolier et al. (1992) describieron un caso de enfermedad prenatal de Caffey. El examen ecográfico a las 20 semanas de gestación detectó una angulación importante de los huesos largos. Aunque no se observaron fracturas, las irregularidades de las costillas sugirieron la formación de múltiples callos y se consideró el diagnóstico de osteogénesis imperfecta letal. La cordocentesis mostró leucocitosis marcada, principalmente debida a neutrófilos, así como niveles séricos elevados de enzimas hepáticas. Debido a la rápida aparición de «anasarca fetoplacentario» y a un probable diagnóstico de osteogénesis imperfecta, el embarazo se interrumpió a las 23 semanas de gestación. Las vistas especiales de rayos X mostraron un doble contorno de la corteza diafisaria de los huesos largos. El examen histológico confirmó el diagnóstico de la enfermedad de Caffey mediante la demostración de periostio engrosado e infiltración de las capas más profundas del periostio con células redondas. Lecolier et al. (1992) sugirieron que esta forma debería ser referida como hiperostosis cortical prenatal letal.

La muerte perinatal en 2 sib con enfermedad de Caffey fue descrita por de Jong y Muller (1995). El diagnóstico sonográfico prenatal fue enanismo de miembro corto y displasia torácica de tipo inespecífico, posiblemente osteogénesis imperfecta, en el primer sib. El segundo sib tuvo un aspecto similar en la ecografía. Las diafisis ecodensas irregulares engrosadas fueron una ayuda para el diagnóstico. De Jong y Muller (1995) están de acuerdo con LeColier et al. (1992) que anasarca fetoplacentario y polihidramnios son signos pronósticos útiles. La presencia de ambos parece indicar un pronóstico muy malo. No se pudo excluir la herencia autosómica dominante con enfermedad subclínica de Caffey en uno de los padres durante la infancia, ya que se ha informado de un descubrimiento incidental de la enfermedad (Cayler y Peterson, 1956). El mosaicismo gonadal parental es otra posibilidad. A pesar de la ausencia de consanguinidad parental, la aparición de la afección en un varón y una hembra nacidos de padres sanos sugirió una herencia autosómica recesiva del tipo letal de hiperostosis cortical de inicio prenatal.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) describieron un feto que representaba el primer embarazo de una pareja joven, sana y no consanguínea. El embarazo se interrumpió médicamente a las 30 semanas de gestación después de un diagnóstico de osteogénesis imperfecta grave. Las radiografías postmortem, la autopsia y el estudio histológico mostraron características típicas de una forma grave de hiperostosis cortical prenatal.

Diagnóstico prenatal

Stevenson (1993) describió un caso que indica que la enfermedad de Caffey se puede detectar en el útero en casos familiares no letales. El examen ecográfico a las 35,5 semanas de edad mostró curvatura de la tibia e irregularidad de la corteza del radio. La curvatura leve de la pierna estaba presente al nacer a las 39 semanas; la afectación de todos los huesos largos se documentó radiográficamente a la edad de 2 años.5 meses. Una hermana, la madre y un tío materno habían documentado la enfermedad de Caffey.

La herencia autosómica dominante de la enfermedad de Caffey se sugiere en los informes de Gerrard et al. (1961), Van Buskirk et al. (1961), Holman (1962), y otros. La transmisión de hombre a hombre fue observada por Van Buskirk et al. (1961). Bull y Feingold (1974) informaron de 2 hermanas afectadas, una de las cuales tenía un hijo y una hija afectados y la otra una hija normal y un hijo afectado. Fried et al. (1981) observaron a 9 personas afectadas en 3 comunidades de 2 generaciones de una familia. Se notificaron un caso de transmisión de hombre a hombre y otro de aparente ausencia de dolor. Newberg y Tampas (1981) dieron seguimiento a una familia con 11 casos reportados en 1961 (Tampas et al., 1961; Van Buskirk et al., 1961). Desde entonces, se han producido 10 nuevos casos, confirmando la herencia autosómica dominante. Emmery et al. (1983) describieron a 8 personas afectadas en 3 generaciones.

De los 24 miembros afectados de una familia que segregaba la enfermedad de Caffey en la que Gensure et al. (2005) identificaron una mutación R836C en el gen COL1A1 (120150.0063), solo 19 (79%) habían experimentado un episodio de hiperostosis cortical y 5 (21%) portadores obligados no, lo que concuerda con una penetrancia reducida.

Gensure et al. (2005) realizaron un mapeo genómico de una familia numerosa con enfermedad de Caffey, que reveló un vínculo con el cromosoma 17q21. El mapeo fino redujo la región vinculada a un intervalo de 2,3 Mb entre los marcadores D17S1868 y D17S1877; la puntuación lod máxima de 2 puntos obtenida fue de 6,78 para el marcador D17S1795 (theta = 0,0).

En individuos afectados y portadores obligados de 3 familias no emparentadas con la enfermedad de Caffey, Gensure et al. (2005) identificaron heterocigosidad para una mutación arg836-a-cys en el gen COL1A1 (R836C; 120150.0063), que involucra el dominio de triple hélice de la cadena alfa-1 del colágeno tipo I. Ninguno de los individuos afectados o portadores obligados en ninguna de las familias tenía signos clínicos del trastorno mayor del colágeno tipo I, osteogénesis imperfecta (ver 166200); sin embargo, en 2 de las 3 familias, los individuos portadores de la mutación tuvieron hiperlaxia articular, piel hiperextensible y hernias inguinales, características que se observan en el síndrome de Ehlers-Danlos (ver 130000), algunas de las cuales son causadas por mutaciones en COL1A1.

En miembros afectados de una familia tailandesa con enfermedad de Caffey, Suphapeetiporn et al. (2007) identificaron heterocigosidad para la mutación R836C en el gen COL1A1.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) identificaron heterocigosis para la mutación R836C en el gen COL1A1 en el tejido pulmonar de un feto con una forma grave de hiperostosis cortical prenatal de un embarazo terminado a las 30 semanas de gestación. Observaron que esta mutación no había sido encontrada en otros 2 casos similares por Gensure et al. (2005) y especularon que las mutaciones en otros genes probablemente estaban involucradas en las formas prenatales e infantiles de hiperostosis cortical.

Véase Griscom (1995) para un relato biográfico de John Caffey (1895-1978).