Entrada OMIM – * 188060-TROMBOSPONDINA I; THBS1

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La trombospondina I es una proteína secretada multimodular que se asocia con la matriz extracelular y posee una variedad de funciones biológicas, incluida una potente actividad antiangiogénica. Otros genes de trombospondina son las trombospondinas II (THBS2; 188061), III (THBS3; 188062) y IV (THBS4; 600715).

La trombospondina (THBS) es una glicoproteína homotrimérica con subunidades ligadas a disulfuro de 180 kD. El THBS se describió por primera vez como un componente del gránulo alfa de las plaquetas, liberado al activarse las plaquetas. Se asocia con la membrana plaquetaria en presencia de cationes divalentes y tiene un papel en la agregación plaquetaria. Sin embargo, el THBS no se limita a las plaquetas. Es sintetizado y secretado para su incorporación a la matriz extracelular por una variedad de células que incluyen células endoteliales, fibroblastos, células musculares lisas y neumocitos de tipo II. El THBS se une a heparina, sulfatos, fibrinógeno, fibronectina, plasminógeno y colágeno tipo V. Dixit et al. (1986) reportaron la caracterización de un ADNc que codifica los residuos de aminoácidos N-terminal 376 de THBS humanos. Asch et al. (1987) identificaron una glicoproteína de 88 kD que concluyeron que funciona como el receptor celular THBS. Frazier (1987) revisó la estructura molecular de la trombospondina.

Utilizando RT-PCR en tiempo real, Hirose et al. (2008) detectaron niveles de expresión específicos y altos de THBS1 y THBS2 en tejido de disco intervertebral humano.

De Fraipont et al. (2000) midieron las concentraciones citosólicas de 3 proteínas implicadas en la angiogénesis, a saber, el factor de crecimiento de células endoteliales derivado de plaquetas (PDECGF; 131222), VEGFA (192240) y THBS1 en una serie de 43 tumores adrenocorticales esporádicos humanos. Los tumores se clasificaron como adenomas, tumores de transición o carcinomas. Los niveles de PDECGF/timidina fosforilasa no fueron significativamente diferentes entre estos 3 grupos. El cien por ciento de los adenomas y el 73% de los tumores de transición mostraron concentraciones de VEGFA por debajo del valor umbral de 107 ng/g de proteína, mientras que el 75% de los carcinomas presentaron concentraciones de VEGFA por encima de este valor umbral. De manera similar, el 89% de los adenomas mostraron concentraciones de THBS1 por encima del valor umbral de 57 microg/g de proteína, mientras que solo el 25% de los carcinomas y el 33% de las muestras tumorales de transición lo hicieron. La sobreexpresión de IGF2 (147470), una alteración genética común de los carcinomas de corteza suprarrenal, se correlacionó significativamente con concentraciones más altas de VEGFA y concentraciones más bajas de THBS1. Los autores concluyeron que una disminución en la expresión de THBS1 es un evento que precede a un aumento en la expresión de VEGFA durante la progresión del tumor de la corteza suprarrenal. La población de tumores premalignos con niveles bajos de THBS1 y VEGFA normales podría representar un objetivo selectivo para terapias antiangiogénicas.

Los inhibidores naturales de la angiogénesis son capaces de bloquear la neovascularización patológica sin dañar la vasculatura preexistente. Volpert et al. (2002) demostraron que 2 de estos inhibidores, la trombospondina I y el factor derivado del epitelio pigmentario (172860), derivan la especificidad para remodelar los vasos de su dependencia de la apoptosis mediada por el ligando Fas/Fas (134637; 134638) para bloquear la angiogénesis. Ambos inhibidores aumentaron el FasL en las células endoteliales. La expresión del socio esencial de FasL, el receptor de Fas, fue baja en células endoteliales y vasos quiescentes, pero aumentó en gran medida por inductores de angiogénesis, sensibilizando así específicamente a las células estimuladas a la apoptosis por FasL generado por inhibidores. La actividad antiangiogénica de la trombospondina I y del factor derivado del epitelio pigmentario, tanto in vitro como in vivo, dependió de esta inducción dual del Saf y el FasL y de la apoptosis resultante. Volpert et al. (2002) concluyeron que este ejemplo de cooperación entre factores pro y antiangiogénicos en la inhibición de la angiogénesis proporciona una explicación de la capacidad de los inhibidores para seleccionar capilares remodelantes para su destrucción.

Volpert et al. (2002) encontraron que Id1 (600349) es un potente inhibidor de la transcripción de Tsp1 en fibroblastos embrionarios de ratón. En ratones nulos con Id1, la expresión de Tsp1 regulada al alza condujo a la supresión de la angiogénesis.

Los fármacos quimioterapéuticos administrados crónicamente a ratones con tumores utilizando un programa frecuente a dosis sustancialmente inferiores a la dosis máxima tolerada (es decir, dosis metronómicas) pueden causar efectos antiangiogénicos potentes y sostenidos al dirigirse a las células endoteliales de los vasos sanguíneos tumorales de nuevo crecimiento. Bocci et al. (2003) encontraron que la exposición prolongada de células endoteliales in vitro a bajas concentraciones de varios agentes anticancerosos diferentes causó una marcada inducción de la Tsp1. También se detectaron aumentos de la Tsp1 circulante en el plasma de ratones inmunodeficientes graves portadores de tumores humanos tratados con ciclofosfamida metronómica en dosis bajas. Los efectos antiangiogénicos y antitumorales de la ciclofosfamida continua a dosis bajas se perdieron en ratones nulos con Tsp1, mientras que estos efectos se conservaron mediante el uso de una dosis máxima tolerada del mismo fármaco. Bocci et al. (2003) llegaron a la conclusión de que la TSP1 es un mediador secundario de los efectos antiangiogénicos de al menos algunos regímenes de quimioterapia metronómica de dosis bajas.

Christopherson et al. (2005) encontraron que los astrocitos inmaduros pero no maduros expresaban TSP1 y TSP2, y estos TSP promovían la sinaptogénesis del sistema nervioso central (SNC) in vitro e in vivo. Los TSP inducían sinapsis ultraestructuralmente normales que eran presinápticamente activas pero posinápticamente silenciosas y trabajaban en conjunto con otras señales derivadas de astrocitos, aún no identificadas, para producir sinapsis funcionales. Estos estudios identificaron a las TSP como proteínas sinaptogénicas del SNC, proporcionaron pruebas de que los astrocitos contribuyen de manera importante a la sinaptogénesis en el SNC en desarrollo, y sugirieron que la TSP1 y la TSP2 actúan como un interruptor permisivo que mide el tiempo de la sinaptogénesis del SNC al permitir que las moléculas neuronales se ensamblen en sinapsis dentro de un período específico de desarrollo del SNC.

Isenberg et al. (2005) encontraron que la Tsp1 endógena limitaba la respuesta angiogénica al óxido nítrico (NO) en ensayos de explante muscular de ratón. En las células endoteliales de las venas umbilicales humanas, la TSP1 fue un potente antagonista de la quimiotaxis, la adhesión y la proliferación NO inducidas. La TSP1 antagonizó estas respuestas endoteliales dependientes del GMPc al NO, tanto aguas arriba como aguas abajo de la señalización del GMPc.

Ridnour et al. (2005) encontraron que la liberación lenta y prolongada de NO en varias concentraciones produjo una respuesta trifásica en la expresión de proteína TSP1 en células endoteliales de venas umbilicales humanas. La expresión de TSP1 disminuyó a 0,1 NO micromolar, rebotó a 100 NO micromolares y volvió a disminuir a 1.000 NO micromolares. Estas mismas condiciones produjeron un aumento dependiente de la dosis en la fosforilación de TP53 (191170) y respuestas bifásicas inversas de ERK (ver ERK1, o MAPK3; 601795) y MAP quinasa fosfatasa-1 (DUSP1; 600714). La actividad estimulante del crecimiento de la dosis baja de NO y la supresión de la expresión de TSP1 fueron dependientes de ERK. Ridnour et al. (2005) llegaron a la conclusión de que existen bucles de retroalimentación positiva y negativa dependientes de la dosis entre NO y TSP1.

Utilizando microarrays de ADNc, Thakar et al. (2005) encontraron que la Tsp1 fue la transcripción que mostró la inducción más alta a las 3 horas después de la lesión por isquemia/reperfusión (RI) en riñones de rata y ratón. El análisis de blot Norte demostró que la expresión de Tsp1 era indetectable al inicio del tratamiento, inducida a las 3 y 12 horas y retornada al inicio del tratamiento a las 48 horas de reperfusión. La tinción inmunocitoquímica mostró que los túbulos proximales lesionados eran el sitio predominante de expresión de Tsp1 en la lesión por IR y que Tsp1 se colocalizó con caspasa-3 activada (600636). La adición de Tsp1 purificado a células de túbulo proximal de riñón de rata normal o a células sometidas a lesión inducida por depleción de ATP in vitro, y la eliminación de Tsp1 en ratones proporcionaron una protección significativa contra la insuficiencia renal inducida por lesión IR y el daño tubular. Thakar et al. (2005) concluyeron que la TSP1 es un regulador del daño isquémico en el riñón y desempeña un papel en la fisiopatología de la insuficiencia renal isquémica.

Los taxanos, como el taxol y el docetaxel, son una familia de agentes quimioterapéuticos que tienen efectos antineoplásicos contra una amplia gama de cánceres. Lih et al. (2006) mostraron que la regulación ascendente de TXR1 (PRR13; 610459) impedía la apoptosis inducida por taxanos en las células tumorales al regular a la baja la producción de TSP1. Disminución de los niveles de TXR1 o tratamiento con TSP1 o un péptido mimético TSP1 sensibilizó a las células a la citotoxicidad de taxanos activando la señalización a través de CD47 (601028), mientras que la interferencia con la función CD47 redujo la muerte celular inducida por taxanos. La abundancia celular de TXR1 y TSP1 varió inversamente, y la citotoxicidad del taxol mostró una correlación negativa con la expresión de TXR1 y una correlación positiva con la expresión de TSP1 en 13 de las 19 líneas celulares cancerosas examinadas. Lih et al. (2006) concluyeron que TXR1 es un regulador de la producción de TSP1.

Staniszewska et al. (2007) identificaron el THBS1 humano como un ligando para la integrina alfa-9 (ITGA9; 603963)/beta-1 (ITGB1; 135630), e identificaron un sitio de unión a la integrina dentro del dominio N-terminal (NTD) de THBS1. Unión de la DTN a células endoteliales microvasculares dérmicas humanas que expresan proteínas de señalización activadas por la integrina alfa-9/beta-1, como ERK1 / ERK2 (MAPK1; 176948) y paxilina (PXN; 602505). El bloqueo de la integrina alfa-9/beta-1 por anticuerpos monoclonales o desintegrina de veneno de serpiente inhibió la proliferación celular y la migración celular inducida por NTD. La DTN THBS1 también indujo neovascularización en sistemas modelo animales, y esta actividad proangiogénica fue inhibida por inhibidores alfa-9/beta-1.

Wolf et al. (1990) mostraron que las subunidades repetitivas de tipo I de trombospondina están codificadas por exones simétricos y que el dominio de unión a heparina está codificado por un solo exón. El mensaje THBS1 está codificado por 21 exones.

Por hibridación in situ, Jaffe et al. (1990) mapeó el gen THBS1 al 15q15 humano y el gen conexo al cromosoma 2 de ratón (región F). Wolf et al. (1990) localizaron el gen THBS1 a 15q11-qter por análisis sureño de híbridos de células somáticas humano-roedor.

Para explorar la función de la trombospondina I in vivo, Lawler et al. (1998) interrumpieron el gen Thbs1 por recombinación homóloga en el genoma del ratón. Las plaquetas de estos ratones tenían una deficiencia completa de proteína Thbs1; sin embargo, la agregación plaquetaria inducida por trombina no disminuyó. Los ratones deficientes mostraron una curvatura lordótica leve y variable de la columna vertebral que fue evidente desde el nacimiento. También mostraron un aumento en el número de glóbulos blancos circulantes, con monocitos y eosinófilos que tuvieron los mayores aumentos porcentuales. Aunque otros órganos principales no mostraron anomalías consistentes con altos niveles de expresión de Thbs1 en el pulmón, Lawler et al. (1998) observaron anomalías en los pulmones de los ratones que carecían de Thbs1. Neumonía aguda extensa y organizada con neutrófilos y macrófagos desarrollada a las 4 semanas de edad. Los macrófagos se mancharon por hemosiderina, lo que indica que se estaba produciendo una hemorragia alveolar difusa. Más tarde, el número de neutrófilos disminuyó y se observó un aumento sorprendente en el número de macrófagos que contienen hemosiderina asociados con la hiperplasia epitelial de linaje múltiple y la deposición de colágeno y elastina. Los resultados indicaron que el THBS1 está involucrado en la homeostasis pulmonar normal.

Para determinar la participación del inhibidor angiogénico endógeno trombospondina I en la progresión tumoral, Rodríguez-Manzaneque et al. (2001) generaron ratones propensos a tumores mamarios que carecían, o específicamente sobreexpresaban, de Thbs1 en la glándula mamaria. La carga tumoral y la vasculatura aumentaron significativamente en animales con deficiencia de Thbs1, y los capilares dentro del tumor parecían distendidos y sinusoidales. Por el contrario, los sobreexpresores de Thbs1 mostraron retraso en el crecimiento tumoral o falta de desarrollo tumoral franco. La ausencia de Thbs1 produjo una mayor asociación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; 192240) con su receptor VEGFR2 (191306) y concentraciones más altas de metaloproteinasa-9 de matriz activa (MMP9; 120361), una molécula que se había demostrado anteriormente que facilitaba la angiogénesis y la invasión tumoral. In vitro, la activación enzimática de pro-MMP9 fue suprimida por Thbs1. En conjunto, estos resultados abogaron por un papel protector de los inhibidores endógenos de la angiogénesis en el crecimiento tumoral e implicaron a Thbs1 en la regulación in vivo de la activación de la metaloproteinasa-9 y la señalización de VEGF.

Tran y Neary (2006) encontraron que el ATP extracelular, a través de la activación de los receptores P2RY4 (300038), estimulaba la expresión y liberación de Tsp1 en astrocitos corticales de rata y que este aumento inducido por nucleótidos estaba mediado por vías de señalización de proteína quinasa. También encontraron que la expresión de Tsp1 se incrementó después de la deformación mecánica utilizando un modelo in vitro de trauma del SNC y que el aumento nuevamente dependía de los receptores P2 y de la señalización de la proteína quinasa.