Entrada OMIM – # 236670 – DISTROFIA MUSCULAR-DISTROGLICANOPATÍA (CONGÉNITA CON ANOMALÍAS CEREBRALES Y OCULARES), TIPO A, 1; MDDGA1

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque esta forma de distrofia muscular congénita-distroglicanopatía con anomalías cerebrales y oculares (tipo A1; MDDGA1), anteriormente designada síndrome de Walker-Warburg (WWS) o enfermedad músculo-ojo-cerebro (MEB), es causada por mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen que codifica la proteína O-manosiltransferasa-1 (POMT1; 607423) en el cromosoma 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

Distrofia muscular congénita-distroglicanopatía con anomalías cerebrales y oculares (tipo A), que incluye tanto el síndrome de Walker-Warburg (WWS) más grave como la enfermedad músculo-ojo-cerebro (MEB) ligeramente menos grave, es un trastorno autosómico recesivo genéticamente heterogéneo con malformaciones cerebrales y oculares características, retraso mental profundo, distrofia muscular congénita y muerte prematura. El fenotipo comúnmente incluye lisencefalia adoquinada (tipo II), malformaciones cerebelosas y malformaciones retinianas. Las características más variables incluyen macrocefalia o microcefalia, hipoplasia de las estructuras cerebrales de la línea media, dilatación ventricular, microftalmia, labio/paladar hendido y contracturas congénitas (Dobyns et al., 1989). Aquellos con un fenotipo más grave caracterizado como síndrome de Walker-Warburg a menudo mueren dentro del primer año de vida, mientras que aquellos caracterizados por tener una enfermedad músculo-ojo-cerebro rara vez adquieren la capacidad de caminar y hablar algunas palabras. Estos son parte de un grupo de trastornos resultantes de la glicosilación defectuosa de DAG1 (128239), conocidos colectivamente como ‘distroglicanopatías’ (Godfrey et al., 2007).

Heterogeneidad Genética de la Distrofia Muscular Congénita-Distroglicanopatía con Anomalías Cerebrales y Oculares (Tipo A)

Distrofia muscular-distroglicanopatía con anomalías cerebrales y oculares (tipo A) es genéticamente heterogénea y puede ser causada por mutación en otros genes implicados en la glicosilación DAG1: véase MDDGA2 (613150), causada por mutación en el gen POMT2 (607439); MDDGA3 (253280), causada por mutación en el gen POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), causada por mutación en el gen FKTN (607440); MDDGA5 (613153), causada por mutación en el gen FKRP (606596); MDDGA6 (613154), causada por mutación en el gen GRANDE (603590); MDDGA7 (614643), causada por mutación en el gen ISPD (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) causada por mutación en el gen GTDC2 (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), causada por mutación en el gen DAG1 (128239); MDDGA10 (615041), causada por mutación en el TMEM5 gen (RXILT1; 605862); MDDGA11 (615181), causada por mutación en el gen B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), causada por mutación en el gen SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), causada por mutación en el gen B3GNT1 (B4GAT1; 605517); y MDDGA14 (615350), causada por mutación en el gen GMPPB (615320).

La variación fenotípica de las distroglicanopatías abarca un amplio espectro, y se han notificado mutaciones en diferentes genes implicados en el proceso de glicosilación. Estos fenotipos, aquí referidos como la serie’ MDDG’, van desde MDDGA severa, hasta formas más leves de distrofia muscular congénita (ver, por ejemplo, MDDGB1, 613155), hasta distrofia muscular de la cintura de las extremidades aún más leve (ver, por ejemplo, MDDGC1, 609308). El aspecto crucial para determinar la gravedad fenotípica en pacientes con distroglicanopatía no es necesariamente qué gen está involucrado, sino en qué medida la mutación afecta la glicosilación de DAG1 (revisado por Muntoni y Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

El síndrome de Walker-Warburg fue la designación generalmente utilizada para MDDGA, y apropiadamente, ya que Walker (1942) probablemente informó por primera vez un síndrome de lisencefalia, hidrocefalia, microftalmia y displasia retiniana. Aunque otros, particularmente Krause (1946) y Chemke et al. (1975), reported cases, the writings of Warburg (1971, 1976, 1978) han hecho que el síndrome sea particularmente conocido.

WWS también se ha denominado síndrome DURO +/- E, para hidrocefalia (H), agiria (A), displasia retiniana (RD), con o sin encefalocele (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

Históricamente, las formas más graves de las distroglicanopatías se describieron como síndrome de Walker-Warburg y enfermedad músculo-ojo-cerebro; estas designaciones se han conservado aquí cuando se usan en la literatura.

Primeras descripciones del Síndrome de Walker-Warburg

Se dice que el primer caso de síndrome de Walker-Warburg es el reportado por Walker (1942) y etiquetado como lisencefalia (en griego, «cerebro liso»). En un hermano y una hermana afectados, ambos fallecidos, Pagon et al. (1978) identificaron una citoarquitectura cerebrocortical anormal sin organización en las 6 laminaciones habituales como hallazgo histológico en la autopsia.

Whitley et al. (1983) reportó 2 casos con WWS. En el primero, la hidrocefalia se diagnosticó por vía prenatal mediante ecografía. Se encontraron cataratas y desprendimientos de retina en ojos microftálmicos con iridas normales. El bebé murió al décimo día. El cerebro mostró una completa falta de desarrollo de giro y una distensión masiva de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo. El análisis microscópico mostró una citoarquitectura marcadamente desorganizada con completa falta de laminación y numerosas heterotopías gliales. Whitley et al. (1983) examinó 10 casos. El encefalocele occipital estaba presente en 4. La estenosis del acueducto fue la causa más frecuente de la hidrocefalia.

Burton et al. (1987) informaron sib afectadas con las características adicionales de labio leporino, paladar hendido y retraso del crecimiento intrauterino, hallazgos que no se habían observado anteriormente en este trastorno.

Gershoni-Baruch et al. (1990) reportaron 2 sib con síndrome de Walker-Warburg. La hermana tenía glaucoma congénito e hidrocefalia; el hermano tenía hidrocefalia, microtia, ausencia de canales auditivos y retinas pálidas.

Dobyns et al. (1986) enfatizaron la distrofia muscular congénita como una característica del síndrome de Walker-Warburg. Sobre la base de 17 pacientes, los autores concluyeron que las manifestaciones constantes incluyen lisencefalia tipo II, anomalías retinianas y distrofia muscular congénita. La retinopatía de la mancha de leopardo fue un hallazgo recientemente reportado.

Towfighi et al. (1984) describieron a 7 niños de 4 familias con un complejo de malformaciones caracterizado por una tríada de anormalidades cerebrales, oculares y musculares. Denominaron síndrome de displasia cerebro-ocular/distrofia muscular (DQO-DM). Heggie et al. (1987) reportaron un hermano y una hermana con síndrome de DQO-DM, cada uno de los cuales murió a la edad de aproximadamente 1 año. Las principales características del sistema nervioso central (SNC) fueron agiria-micropoligiria cerebral y cerebelosa, desorganización cortical, proliferación glial-mesodérmica dentro de las leptomeninges, heterotopias neuronales, hipoplasia de los tractos nerviosos e hidrocefalia. Las anomalías oculares incluyeron microftalmia, cataratas, ángulo inmaduro de la cámara anterior, displasia retiniana con desprendimiento de retina o sin él, vítreo primario hiperplásico persistente, hipoplasia del nervio óptico y coloboma. Los músculos esqueléticos mostraron división de la fibra, tamaño variable de la fibra y fibrosis endomisial. Heggie et al. (1987) sugirieron que el síndrome DQO-MD puede ser idéntico al síndrome de Walker-Warburg. Dobyns et al. (1989) también sugirieron que el síndrome de Walker-Warburg es similar, si no idéntico, al síndrome cerebrooculomuscular (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) reportaron 7 pacientes y 8 fetos de 8 familias que fueron clasificados como con WWS basándose principalmente en estudios de RMN. Todos los probandos nacidos vivos tenían complejo de adoquines; 3 pacientes y 2 fetos tenían encefaloceles. En 1 familia, 3 fetos con hidrocefalia, complejo de adoquines severo y displasia retiniana fueron abortados a las 20 a 27 semanas de gestación. Entre todos los pacientes, los cambios oculares incluyeron microftalmia, buftalmos, glaucoma congénito, cataratas congénitas, opacidad corneal, disgenesia de cámara anterior y displasia retiniana. La creatina cinasa sérica estaba elevada y las biopsias musculares disponibles en 3 bebés mostraron cambios miopáticos. En 1 paciente, no se pudo evaluar la presencia de una corteza adoquinada debido a hidrocefalia grave. Sin embargo, otros hallazgos, como hipoplasia de vermis, protuberancia plana, hipoplasia cerebelosa y una malformación de Dandy-Walker, junto con muerte en la primera infancia y creatina quinasa sérica alta, se consideraron suficientes para un diagnóstico de WWS. De los niños nacidos vivos con WWS, 1 vivía a la edad de 6 meses, 2 murieron a los 3 años y 4 murieron antes de los 9 meses.

Síndrome de Walker-Warburg relacionado con POMT1

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) proporcionó seguimiento de 1 de las familias reportadas por Cormand et al. (2001), que se encontró que tenía una mutación homocigótica en el gen POMT1 (G76R; 607423.0001). Los padres eran primos hermanos de origen turco. Después de 3 abortos espontáneos, nació un varón con hidrocefalia severa con dilatación del tercer y cuarto ventrículos y desarrollo cortical mínimo, sin giros visibles, cerebelo bífido e hipoplasia del vermis y de los hemisferios cerebelosos. También tenía un quiste cerebeloso. Se observó microftalmia a la izquierda y exoftalmia a la derecha. Los genitales eran hipoplásicos. Los niveles séricos de creatincinasa fueron muy elevados, más de 2.000 U / l. El paciente falleció a los 7 meses de edad. Otro niño afectado, cuyo ADN se utilizó para análisis genéticos, murió 15 minutos después del nacimiento. Presentaba hidrocefalia severa, encefalocele y labio leporino bilateral.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) también identificaron una mutación homocigótica truncante POMT1 (G76R; 607423.0001) en individuos afectados de 2 familias turcas consanguíneas previamente reportadas por Cormand et al. (2001). En 1 familia, 3 SIB tenían WWS: una niña que murió a la edad de 3 años y 2 fetos. La niña fallecida tenía lisencefalia adoquinada, microftalmia, buftalmos, megalocornea, glaucoma y displasia retiniana. Un feto tenía un encefalocele. En la segunda familia, hubo 1 niña afectada que murió a los 2 meses de edad. Presentaba dilatación ventricular hidrocefálica severa, hipoplasia del vermis cerebeloso, formación de quistes en la fosa posterior y una malformación parecida a un Dandy Walker. Las malformaciones oculares incluyeron buftalmos bilaterales, glaucoma bilateral e hipertelorismo. Los niveles séricos de creatincinasa aumentaron significativamente en todos los pacientes afectados. Otros pacientes con WWS relacionados con POMT1 presentaron características similares, como hidrocefalia, abombamiento frontal, ventriculomegalia, lisencefalia adoquinada con agiria y agenesia del cuerpo calloso, hipoplasia del vermis cerebeloso, encefalocele y paquigiria/agiria. Los hallazgos oculares incluyeron microftalmia, buftalmos, displasia retiniana y opacidades del cristalino. Un niño tenía microtia. Los niveles séricos de creatincinasa siempre se incrementaron significativamente.

Kim et al. (2004) reportaron un niño japonés con síndrome de Walker-Warburg. Los estudios prenatales mostraron un meningoencefalocele. Al nacer, mostró hipotonía, hidrocefalia, microftalmia leve y opacidad corneal. Los niveles séricos de creatincinasa fueron notablemente elevados. Tenía hitos marcadamente retrasados, con incapacidad para controlar su cabeza, darse la vuelta o sentarse. La resonancia magnética cerebral mostró lóbulos agíricos frontal y temporooccipital mezclados con corteza parietal paquigírica, así como hipoplasia del tronco encefálico y el cerebelo. La biopsia muscular mostró un marcado aumento de tejido graso con evidencia de necrosis y regeneración, hipoglucemia de alfa-distroglicano y unión defectuosa de laminina. Kim et al. (2004) señalaron que el paciente mostró una supervivencia excepcionalmente larga para WWS, hasta 3,5 años, y por lo tanto se podría considerar que tenía un fenotipo intermedio entre WWS y enfermedad músculo-ojo-cerebro (MDDGB1; 613155), pero la presencia de un meningoencefalocele fue más consistente con WWS. El análisis genético identificó una deleción homocigótica en el gen POMT1 (1260delCCT; 607423.0004).

Enfermedad Músculo-Ojo-Cerebro relacionada con POMT1

Godfrey et al. (2007) informaron de un paciente con MEB relacionado con POMT1. Aunque los detalles clínicos fueron limitados, la paciente tuvo inicio prenatal, aumento de creatina cinasa sérica, contracturas, glaucoma congénito, microcefalia y bajo coeficiente intelectual. La resonancia magnética cerebral mostró hidrocefalia, afectación del tronco encefálico, anomalías en la sustancia blanca, hipoplasia cerebelosa y quistes cerebelosos. Como parte de un estudio más amplio con 92 probandos con distrofia muscular y evidencia de distroglicanopatía, Godfrey et al. (2007) definieron la MEB como distrofia muscular congénita con anomalías cerebrales menos graves que las observadas en WWS. Los hallazgos de IRM en MEB incluyeron paquigiria con compromiso frontoparietal preferencial, polimicrogiria, hipoplasia cerebelosa, displasia cerebelosa y aplanamiento frecuente del puente y el tronco encefálico. A menudo se observaron anomalías oculares, como glaucoma congénito, miopía progresiva, atrofia retiniana y cataratas juveniles. En raras ocasiones, los individuos adquirieron la capacidad de caminar, aunque esto se retrasó, y algunos pacientes raros aprendieron algunas palabras habladas. Los autores observaron una superposición fenotípica entre la distrofia muscular congénita de MEB y Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) notificaron 2 pacientes italianos con MEB relacionado con POMT1. Aunque los detalles clínicos fueron limitados, los pacientes presentaron microcefalia, retraso mental y aumento de la creatina-cinasa sérica, y solo lograron sentarse. Un paciente también tenía miopía y convulsiones. Mercuri et al. (2009) definieron los hallazgos cerebrales de la MEB como paquigiria con compromiso frontoparietal preferencial, polimicrogiria, hipoplasia o displasia cerebelosa y aplanamiento de la protuberancia y el tronco encefálico, asociados con anomalías oculares.

Crowe et al. (1985) hicieron el diagnóstico del síndrome de Warburg sobre la base de las características físicas y los hallazgos de la autopsia: hidrocefalia congénita, microftalmos bilaterales, retraso grave del desarrollo y múltiples malformaciones cerebrales. Dobyns et al. (1989) revisaron los criterios diagnósticos para el síndrome de Walker-Warburg basados en 21 de sus propios pacientes y 42 pacientes adicionales de la literatura. Todos los pacientes examinados para detectar lisencefalia tipo II, malformación cerebelosa, malformación retiniana y distrofia muscular congénita presentaron estas anomalías. Otras dos anomalías, la dilatación de los ventrículos cerebrales con o sin hidrocefalia y la malformación de la cámara anterior del ojo, fueron criterios diagnósticos útiles pero no necesarios.

Greenberg et al. (1992) informaron que el síndrome de Walker-Warburg puede dar un resultado positivo falso para la distrofia muscular de Duchenne (DMD; 310200)/distrofia muscular de Becker (BMD; 300376) en la administración de la prueba neonatal de manchas de sangre de papel de filtro seco para verificar la creatina cinasa. Esta experiencia enfatizó la importancia del hallazgo de miopatía en este síndrome.

Diagnóstico prenatal

Mediante ecografía, Crowe et al. (1985) WWS diagnosticado prenatalmente en un embarazo posterior. Farrell et al. (1987) hicieron el diagnóstico ecográfico prenatal de este síndrome en una familia que no se sabe que esté en riesgo de tener un hijo afectado: la ecografía a las 28 semanas sugirió hidrocefalia fetal; a las 30 semanas, se demostró una dilatación marcada de ambos ventrículos laterales y un pequeño encefalocele, así como anormalidad de la fosa posterior; a las 35 semanas, se demostraron anomalías retinianas. Se presentaron hallazgos ecográficos prenatales de hidrocefalia y encefalocele occipital en un segundo feto afectado a las 18 semanas de gestación.

Rodgers et al. (1994) reportaron 3 sib afectados cuyos padres eran primos segundos una vez retirados. El diagnóstico prenatal se realizó en los 2 últimos sib nacidos. En el primer sib, los estudios clínicos y de imagen demostraron hidrocefalia, microftalmia del ojo izquierdo, opacidad corneal del ojo derecho, malformación de Dandy-Walker, hipoplasia grave o ausencia de vermis cerebeloso e hipotonía grave. El segundo feto afectado fue diagnosticado a las 20 semanas de gestación por el hallazgo de hidrocefalia. En el tercer feto afectado, se detectaron hidrocefalia, quiste cerebeloso y un pequeño meningocele occipital mediante ecografía a las 19 semanas de gestación. La lisencefalia de tipo II se demostró en la autopsia.

Por ultrasonografía prenatal, Chitayat et al. (1995) detectaron hidrocefalia y falta de acoplamiento retiniano consistente con el síndrome de Walker-Warburg a las 37 semanas de gestación. Chitayat et al. (1995) proporcionó una tabulación de las condiciones asociadas con el no acoplamiento/desprendimiento congénito de la retina.

Gasser et al. (1998) realizó el diagnóstico prenatal del síndrome de Walker-Warburg en 3 sib. En cada uno de los 3 embarazos sucesivos, se encontró que el feto tenía hidrocefalia por ultrasonido. La autopsia del segundo bebé, un varón, mostró ventrículos dilatados, corteza delgada y lisencefalia tipo II con evidencia microscópica de arquitectura caótica. El examen ocular mostró displasia retiniana. No hubo cambios musculares demostrables. Se encontró que un tercer feto, una mujer, tenía hidrocefalia a las 13 semanas de gestación. La interrupción del embarazo se realizó a las 20 semanas, y la autopsia mostró hallazgos cerebrales, oculares y musculares similares a los del caso anterior. Además, se encontraron cambios quísticos y estenosis de la unión pieloureteral en el riñón derecho. Aunque la distrofia muscular es una anomalía adicional en los casos postnatales, se debe enfatizar la falta de cambios musculares demostrables en el período fetal.

La primera ocurrencia familiar de WWS fue la reportada por Chemke et al. (1975); 3 de 7 descendientes de padres primos terceros se vieron afectados, lo que indica una herencia autosómica recesiva.

Warburg (1976) encontró informes de 15 casos de asociación entre hidrocefalia y desprendimiento de retina congénito, y ella (Warburg, 1978) observó esta asociación en el hijo de padres primos. Warburg (1976, 1978) propuso así la herencia autosómica recesiva.

Pagon et al. (1978) reportaron un hermano y una hermana afectados con WWS, y Ayme y Mattei (1983) reportaron 2 sibs afectados.

Mediante el estudio de 17 pacientes, Dobyns et al. (1986) encontraron consanguinidad parental en 1 caso, así como 6 sib afectados entre los 19 sib totales de los probandos. Los autores concluyeron que sus hallazgos apoyaban la herencia recesiva de WWS.

Por análisis de enlace genómico de 15 familias de WWS consanguíneos. Beltrán-Valero de Bernabe et al. (2002) encontraron que 5 mostraron homocigosidad para marcadores, como D9S64, en el locus POMT1 en el cromosoma 9q34. Otros estudios en las 10 familias restantes indicaron la existencia de al menos 3 loci WWS diferentes, lo que indica heterogeneidad genética.

Heterogeneidad Genética

Currier et al. (2005) excluyeron las mutaciones en el gen POMT1 como causa de WWS en 28 de 30 pacientes no emparentados de diversos orígenes étnicos y geográficos. Se excluyó la vinculación al locus POMT1 en 6 familias consanguíneas, lo que indica heterogeneidad genética.

Gelot et al. (1995) reportaron estudios neuropatológicos detallados de 5 casos no relacionados de lisencefalia adoquinada (tipo II) de 3 fetos y 2 bebés en un esfuerzo por determinar el curso del desarrollo de las lesiones cerebrales. Los autores creían que todas las características podrían estar relacionadas con una patología meníngea primitiva, un tipo de neurocristopatía. Encontraron evidencia de 2 eventos de desarrollo distintos: primero, una alteración temprana en la formación de la corteza como resultado de un trastorno de migración radial y de la interrupción de la barrera pial; y en segundo lugar, una perturbación posterior de la organización de la superficie cerebral. No se examinó patología muscular en ninguno de estos 5 casos y solo se examinaron los ojos en 1, en el que hubo evidencia de microftalmia y anormalidades en la cámara anterior.

Voit et al. (1995) demostraron la expresión conservada de la cadena M de merosina (ver LAMA2, 156225) en muestras de músculo esquelético de 5 pacientes con síndrome de Walker-Warburg. Esta preservación distinguió el síndrome de Walker-Warburg de la distrofia muscular congénita con hipomielinización central (MDC1A; 607855) en la que la merosina está completamente ausente. En 2 niños no emparentados con WWS, Wewer et al. (1995) encontraron una disminución de la expresión de laminina-2 en las membranas del músculo esquelético, con expresión normal en el músculo liso y el nervio periférico. También encontraron inmunorreactividad de alfa-sarcoglicano (SGCA; 600119) severamente reducida. Se creía que ambas deficiencias eran secundarias.

En una revisión, Muntoni y Voit (2004) observaron que el distrogluco es una proteína estructural importante que une las células a la matriz extracelular, y es un componente esencial de la membrana basal. La hipoglicosilación del alfa-distrogluco provoca la interrupción del complejo de glicoproteína distrofina (DMD; 300377) en el músculo esquelético y puede perturbar las interacciones gliales y neuronales, lo que resulta en una migración anormal de neuronas en el cerebro.

Por análisis de genes candidatos en combinación con mapeo de homocigosidad en 15 familias consanguíneas con WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) identificaron mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen POMT1 en 6 de 30 probandos (véase, por ejemplo, 607423.0001-607423.0003). Tres de las familias habían sido reportadas por Cormand et al. (2001). El análisis inmunohistoquímico del músculo de pacientes con mutaciones en POMT1 corroboró el defecto de O-manosilación, juzgado por la ausencia de glicosilación de DAG1. Los hallazgos sugirieron que las mutaciones en el gen POMT1 representan aproximadamente el 20% de los casos de WWS.

En un niño japonés con síndrome de Walker-Warburg, Kim et al. (2004) identificaron una deleción homocigótica de 3-bp en el gen POMT1 (607423.0004).

Currier et al. (2005) identificaron mutaciones heterocigotas en POMT1 en 2 de 30 pacientes no relacionados con WWS, pero no se identificó una segunda mutación en POMT1 en ninguno de los pacientes. Los autores concluyeron que las mutaciones en el gen POMT1 son una causa poco común de WWS, identificada en solo el 7% de su muestra de pacientes.

En un gran estudio de 92 probandos con distrofia muscular y evidencia de distroglicanopatía, Godfrey et al. (2007) encontraron que 1 paciente con un fenotipo tipo MEB tenía una deleción homocigótica de 2-bp en el gen POMT1 (2179delTC; 607423.0015).

En un amplio estudio de 81 pacientes italianos con distroglicanopatía, Mercuri et al. (2009) encontraron que 2 con MEB tenían mutaciones en el gen POMT1 (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) reportaron un hermano y una hermana afectados que murieron en el día 53 postnatal y en el tercer mes. Los estudios histológicos mostraron una miopatía, y los hallazgos cerebrales sugirieron una meningoencefalitis esclerosante activa durante el segundo y tercer trimestre. De hecho, los autores favorecieron una causa no genética, es decir, «un agente adquirido»…transmisión transplactual a través de embarazos consecutivos.»

Karadeniz y otros (2002) reportaron un bebé que tenía signos clínicos de síndrome de Walker-Warburg, incluyendo distrofia muscular congénita, lisencefalia, dilatación ventricular e hidrocefalia, hipoplasia de vermis cerebeloso, megalocornea bilateral y atrofia óptica con buftalmos, y opacidad corneal. Se detectó una traslocación recíproca de novo aparentemente equilibrada, t(5;6)(q35;q21). Sin embargo, debido a que el síndrome de Walker-Warburg es una afección recesiva, sería necesario tener una mutación separada en el otro alelo si el gen para este trastorno se encuentra en 1 de los 2 puntos de ruptura. Los autores señalaron que la cadena de laminina alfa-4 (LAMA4; 600133) se encuentra en 6q21.