FGF-23: n kliininen merkitys kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla

Abstrakti

FGF23 on luuperäinen hormoni, jolla on tärkeä rooli fosfaatin ja 1, 25-dihydroksi-D-vitamiinin metabolian säätelyssä. FGF23 vaikuttaa pääasiassa munuaisissa indusoimaan fosfaatin erittymistä virtsaan ja tukahduttamaan 1, 25-dihydroksivitamiini-d-synteesiä FGF-reseptori 1: n (FGFR1) ja sen coreseptorin Klothon läsnä ollessa. Kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla verenkierron FGF23-pitoisuudet suurenevat asteittain pysyvän fosfaatin retention kompensoimiseksi, mutta tämä vähentää 1, 25-dihydroksivitamiini-D-vitamiinin munuaistuotantoa ja johtaa lisäkilpirauhashormonin liikaeritykseen. Lisäksi FGF23 liittyy verisuonten toimintahäiriöihin, ateroskleroosiin ja vasemman kammion hypertrofiaan. Tässä asiakirjassa esitetään yhteenveto fgf23: n roolista CKD: n mineraalien, luun ja cadioskulaaristen häiriöiden patogeneesissä.

1. Johdanto

kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla on kohonnut sydän-ja verisuonitapahtumien riski verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta on normaali . Perinteisten sydän-ja verisuonitautien riskitekijöiden lisäksi kalsium-fosfaattimetabolian häiriöitä pidetään CKD-potilaiden suurempaan sydän-ja verisuonitautikuolleisuuteen vaikuttavina tekijöinä . Kohonnut seerumin fosfaatti, Alhainen kalsitrioli ja korkea PTH-taso edustavat klassista kolminaisuutta, joka johtaa sekundaariseen lisäkilpirauhasten liikatoimintaan, ja jokainen tekijä liittyy itsenäisesti kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja kuolleisuuteen CKD-potilailla .

äskettäin fosfatuurihormoni, fibroblastikasvutekijä (FGF-23), on siirtynyt liikaa sekundaarisen hyperparatyreoosin perinteiseen patofysiologiseen järjestelmään.

2. FGF-23: n rakenne

seitsemän tunnettua ihmisen FGFs: n alaheimoa on määritelty . FGF—19-alaheimo koostuu kolmesta proteiinista-FGF-19, FGF—21 ja FGF-23-joilla on erilaisia fysiologisia toimintoja. FGF-23 on fosfaatin homeostaasin ja kalsitriolin veren tasojen keskeinen säätelijä; FGF-19 estää kolesteroli-7-a-hydroksylaasientsyymin (CYP7A1) ilmentymisen, joka on sappihapposynteesin ensimmäinen ja nopeutta rajoittava vaihe ; FGF-21 stimuloi insuliinista riippumatonta glukoosin soluunottoa adiposyyteissä ja alentaa triglyseridejä . Mielenkiintoista on, että FGF-19, FGF-21 ja FGF-23 sisältävät disulfidisidoksen, joka puuttuu useimmista muista alaheimoista. Tämä saattaa selittää, miksi FGF-23 voi jakautua verenkierrossa sen toimintojen välittämiseksi.

FGF-23 on 251-aminohappoproteiini (MW 26 kDa), joka on syntetisoitu ja erittyy luusoluista, pääasiassa osteoblastista . Se koostuu aminoterminaalisesta signaalipeptidistä (jäämät 1-24), jota seuraa ”FGF-kaltainen sekvenssi” (jäämät 25-180) ja karboksyyliterminaalinen laajennettu sekvenssi (jäämät 181-251), joka on ainutlaatuinen verrattuna muihin FGF-perheen jäseniin . Ehjän FGF-23: n puoliintumisajaksi terveiden yksilöiden verenkierrossa on arvioitu 58 min . FGF-23: n biologiset vaikutukset ilmenevät FGF-reseptorien (FGF-Rs) aktivaation kautta; tämä aktivaatio on Klotho-riippuvainen, koska Klotho/FGF-R-kompleksi sitoutuu FGF-23: een suuremmalla affiniteetilla kuin FGF-R tai Klotho yksinään . Klotho on 130-kDa transmembraani-b-glukuronidaasi, joka kykenee hydrolysoimaan steroidi-B-glukoronideja. Se sai nimensä Klothon mukaan, joka oli yksi kreikkalaisen mytologian moiraista (kohtalotovereista), joka kehräsi elämän kierteen distaffistaan värttinänsä päälle; Klothopuutteisilla hiirillä ilmeneekin oireyhtymä, joka muistuttaa kiihtynyttä ihmisen ikääntymistä ja laajaa ateroskleroosia. Koska FGF-23/hiirillä on samanlaisia fenotyyppejä kuin Klotho / hiirillä, yhteinen signalointireitti on oletettu . Klotho-geenin ilmentymistä havaittiin munuaistiehyeen, lisäkilpirauhasen ja suonikalvon pleksin soluissa. Tärkeää on, että munuaisten Klotho-ilmentymä rajoittuu suurelta osin distaalisiin tubuluksiin, joka on myös alkuperäisen FGF-23: n sitoutumisen ja signaloinnin sivusto . Munuaisten fosfaatin reabsorptio tapahtuu kuitenkin pääasiassa proksimaalisissa tubuluksissa, ja tällä hetkellä ei tiedetä, miten FGF-23-signalointi distaalisessa tubuluksessa johtaa vähentyneeseen fosfaatin reabsorptioon proksimaalisissa tubuluksissa.

3. FGF-23

munuaisten fosfaatin erittymistä säätelevät fysiologisesti pääasiassa proksimaaliset tubulussolut, jotka ilmentävät sekä tyypin II Na/Pi että II Cotransportereita apikaalikalvollaan .

FGF-23 vähentää molempien kotransproteiinien vaikutusta; lisäksi se voi estää maha-suolikanavan fosfaatin imeytymistä vähentämällä suoliston Na/Pi IIb-kotransporterin toimintaa D-vitamiinista riippuvalla tavalla .

tärkeimmät fysiologiset ärsykkeet lisääntyneeseen FGF-23: n ilmentymiseen sekä in vitro että In vivo ovat 1,25(OH)2D3 ja runsas fosfaatin saanti ravinnosta . Jatkuva hyperfosfatemia on tehokas FGF-23: n laukaisija, kun taas nopeat muutokset seerumin fosfaattipitoisuuksissa eivät välttämättä aiheuta akuuttia seerumin FGF-23: n tason nousua . On siis mahdollista, että FGF-23 reagoi nettofosfaattitasapainoon eikä seerumin fosfaattitasoon, mutta tätä hypoteesia tukevat kokeelliset tiedot ovat niukkoja.

4. FGF-23, PTH ja kalsitrioli

FGF-23, PTH ja kalsitrioli voivat vaikuttaa toisiinsa vastakkaisella tavalla. FGF-R ja Klotho ilmaistaan lisäkilpirauhasina; FGF-23 saattaa vähentää PTH: n mRNA-transkriptiota . FGF-23: n aktiivisuus ei riipu PTH: sta, sillä FGF-23: n fosfaturaaliset vaikutukset säilyvät eläimillä lisäkilpirauhasen poiston jälkeen . PTH taas saattaa stimuloida FGF-23: n eritystä osteoblastin välityksellä, sillä primaarista HYPERPARATYREOOSIA sairastavilla jyrsijöillä FGF-23: n pitoisuus nousee, mikä voidaan korjata lisäkilpirauhasen poistolla . Jyrsijöillä rekombinantti FGF-23-injektio pienentää kalsitriolipitoisuutta muutamassa tunnissa vähentämällä 1A-hydroksylaasin (CYP27B1) munuaisekspressiota ja lisäämällä 24-hydroksylaasin (CYP24A1) ekspressiota, mikä hillitsee kalsitriolin hajoamista . Sen sijaan kalsitrioli itsessään stimuloi FGF-23-sukupolven muodostumista sitoutumalla FGF-23-geenin promoottorin d-vitamiinivastealueeseen .

5. FGF-23 koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta on ennallaan

, FGF-23: n tärkein fysiologinen tehtävä terveillä koehenkilöillä on säädellä fosfaatin erittymistä virtsaan seerumin fosfaattipitoisuuden säilyttämiseksi vakaana. Korrelaatiota FGF-23: n ja seerumin fosfaattipitoisuuksien välillä ei kuitenkaan ole havaittu henkilöillä, joilla ei ole selvää munuaissairautta . Mahdollinen selitys tälle löydökselle on se, että useimmat tutkimukset, joissa FGF-23-pitoisuuksissa ei havaittu merkittävää muutosta, olivat pienempiä ja fosfaattikuormitus rajoitettiin enintään 3 vuorokauteen .

6. FGF-23 23 potilailla, joiden kroonista munuaistautia sairastava sairaus on

, verenkierrossa olevan FGF-23: n pitoisuudet nousevat vähitellen munuaisten toiminnan heikentyessä siten, että kun potilaat saavuttavat loppuvaiheen munuaissairauden, FGF23-pitoisuudet voivat olla jopa 1000-kertaisia normaaliarvojen yläpuolelle . FGF-23: n nousu alkaa hyvin varhaisessa vaiheessa CKD: tä fysiologisena kompensaationa seerumin fosfaattipitoisuuden vakauttamiseksi ehjien nefronien määrän vähentyessä . Sitä vastoin oletettiin, että KREATIINIKINAASIASSA kohonneet FGF-23-pitoisuudet johtuvat pääasiassa munuaispuhdistuman heikkenemisestä . Hajonneen FGF-23: n kertymä ei kuitenkaan ole lisääntynyt kehittyneissä CKD: ssä. On myös todennäköistä, että FGF-23-tasot riippuvat lisääntyneestä erityksestä, joka johtuu FGF-23: n fosfatuuriärsykkeeseen kohdistuvasta loppuelimen resistenssistä tarvittavan Klotho-kofaktorin puutteen vuoksi . Muita mahdollisia selityksiä FGF-23: n varhaiselle nousulle voivat olla tunnistamattomien FGF-23: n stimuloivien tekijöiden vapautuminen tai FGF-23: n normaalisti tukahduttavien negatiivisten takaisinkytkentätekijöiden häviäminen munuaisten pettäessä.

7. FGF-23, kuolleisuus ja kardiovaskulaariset päätepisteet

koska mineraalien aineenvaihdunnan muutokset liittyvät kohonneeseen kardiovaskulaariseen riskiin kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, on todennäköistä, että FGF-23 liittyy siihen suoraan. Hemodialyysia aloittavilla potilailla korkeampi FGF-23 – taso liittyi vahvasti 1 vuoden kuolleisuuden suurempaan riskiin sekä raa ’ alla että monimuuttujakorjatulla mallilla, ja korkein FGF-23-kvartiili saavutti lähes 6 kertaa suuremman riskin kuin alhaisin . Lisäksi tässä populaatiossa FGF-23 ennusti kuolleisuutta voimakkaammin kuin seerumin fosfaattitaso. Tärkeää on, että FGF23 ei liittynyt kuolleisuuteen potilailla, jotka olivat seerumin fosfaatin korkeimman kvartiilin sisällä (>1.77 mmol / L), mikä viittaa siihen, että fgf23: n ennustearvo kumoutuu vaikean hyperfosfatemian yhteydessä.

FGF-23: n osuutta kardiovaskulaarisiin tai munuaisperäisiin päätepisteisiin mutta ei kuolleisuuteen on arvioitu kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, jotka eivät ole dialyysihoidossa. Munuaissairauden etenemistä arvioitiin 227: llä kroonista munuaistautia sairastavalla Diabetespotilaalla, joilla oli vaiheet 1-4 . Havaittiin, että FGF-23-pitoisuus, mutta ei seerumin fosfaattipitoisuus, oli merkitsevästi riippumaton KREATINIINIKINAASIARVON etenemistä ennustava tekijä, joka määriteltiin seerumin kreatiniiniarvon kaksinkertaistumisena ja/tai terminaalisena munuaisten vajaatoimintana. Poikkileikkaustutkimuksessa arvioitiin suurta kohorttia miehiä ja naisia, jotka olivat kroonista munuaistautia sairastavan vaiheen 2 potilaita ja joiden eGFR: n keskiarvo oli 73 mL/min/1, 73 m2. Tässä kohortissa, joka edusti arvokasta mallia terveistä yksilöistä ja varhaisesta CKD: stä, havaittiin, että korkeampi FGF-23 liittyi useisiin verisuonten toiminnan dynaamisiin mittauksiin, mukaan lukien valtimoiden jäykkyys pulssiaaltonopeudella mitattuna ja endoteelin toimintahäiriö invasiivisella kyynärvarsitekniikalla mitattuna sekä raa ’ alla että monimuuttujalla säädetyissä malleissa. Tämän väestön alaryhmälle tehtiin uusi tekniikka nimeltä koko kehon magneettikuvaus angiografia, joka tarjoaa tietoa valtimoiden ahtauman asteesta ateroskleroosin korvikkeena kaikilla tärkeimmillä verisuonialueilla. Korkeampi FGF-23-taso liittyi suurempaan ateroskleroosin pistemäärään . On tärkeää korostaa, että FGF-23 on joissakin tutkimuksissa yhdistetty ääreisverisuonten kalkkeutumiseen ja/tai sepelvaltimoiden kalkkeutumispisteeseen, kun taas muissa raporteissa tällaista yhteyttä ei ole osoitettu . Tältä osin on arveltu, että FGF-23 voisi toimia paikallisena verisuonten kalkkeutumisen estäjänä; FGF-23 estää kalkkeutumista verisuonten sileissä lihassoluissa in vitro; tämä estävä vaikutus vahvistuu tulehtuneessa ympäristössä, jota esiintyy usein kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla . Koska ateroskleroottisissa plakeissa tapahtuu verisuonten sileälihassolujen osteogeeninen muutos, on mahdollista, että FGF-23 voi esiintyä paikallisesti sydän-ja verisuonijärjestelmässä. Mutta läsnäolo FGF-23 sydämessä tai aortassa ei ole osoitettu vielä . Tällä hetkellä arvellaan, että ainakin varhaisessa CKD: ssä FGF-23 vaikuttaa epäsuorasti verisuonten kalkkeutumisen vähenemiseen ylläpitämällä normaalia seerumin fosfaattitasoa. Lopuksi on arvioitu FGF-23: n ja vasemman kammion hypertrofian välinen suhde, joka on toinen voimakas kardiovaskulaarinen riskitekijä CKD: ssä. Tämä kysymys on kliinisesti merkittävä, koska muut FGF-perheen jäsenet ovat osallistuneet sydänlihaksen hypertrofian patogeneesiin. Seerumin FGF – 23 oli positiivisesti yhteydessä vasemman kammion massa-indeksiin ja suurentuneeseen vasemman kammion hypertrofian riskiin. Näitä yhteyksiä havaittiin erityisesti korkeimmassa FGF – 23 tertiilissä (>48 pg/mL), ja ne vahvistuivat, kun niitä rajoitettiin koehenkilöihin, joilla eGFR oli <60 mL/min/1, 73 m2 . On syytä huomata, että FGF-23: n, verisuonten toimintahäiriön, ateroskleroosin ja vasemman kammion hypertrofian väliset yhteydet vahvistuivat asteittain potilailla, joilla oli alempi eGFR huolimatta normaalista fosfaattitasosta. Tämä havainto tukee hypoteesia, jonka mukaan FGF-23 saattaa paljastaa tietoa fosfaattiin liittyvästä myrkyllisyydestä, jota ei voida saada seerumin fosfaatin mittauksilla.

8. Avoimet kysymykset

mekanismi, jolla FGF-23 lisää sydän-ja verisuonitapahtumia ja kuolleisuutta, on vielä epäselvä. Näin ollen kiistellään siitä, onko FGF-23 vain kalsiumfosfaatin häiriintyneen aineenvaihdunnan merkkiaine vai saako se aikaan ei-toivottuja vaikutuksia alentamalla D-vitamiinitasoja. FGF-23-pitoisuuksien korrelaatio kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden seerumin fosfaattipitoisuuksien kanssa ja hyperfosfatemian yhteys haittavaikutuksiin näillä potilailla saattavat viitata siihen, että FGF-23: n kielteiset vaikutukset eloonjäämiseen kuvastavat seerumin fosforin kielteisiä vaikutuksia. Vaihtoehtoisesti FGF-23 voi vaikuttaa tuloksiin indusoimalla hypovitaminoosi D: tä tukahduttamalla 1A-hydroksylaasia, jolloin kalsitriolin eritys vähenee. D-vitamiinin puutos on CKD: n ei-perinteinen sydän-ja verisuonitautien riskitekijä . Käytettävissä olevat tiedot näyttävät kuitenkin sulkevan pois FGF-23: n sivuroolin seerumin fosforin peilinä, koska korkeisiin FGF-23-tasoihin liittyvät haittavaikutukset pysyivät tilastollisesti merkitsevinä fosfaatti -, kalsium-ja PTH-tasoihin tehtyjen muutosten jälkeen . Samalla tavalla korkeisiin FGF-23-pitoisuuksiin liittyvät haittavaikutukset pysyivät tilastollisesti merkitsevinä D-vitamiinitasojen säätelyn jälkeen . Lisäksi FGF-23: n on viime aikoina osoitettu antagonisoivan joitakin D-vitamiinin vaikutuksia in vitro; soluviljelmämallissa D-vitamiini indusoi solujen apoptoosia, kun taas FGF-23 ja Klotho indusoivat solujen proliferaatiota . Siksi on esitetty joitakin hypoteeseja. On oletettu, että FGF-23 Voi erittäin suurina pitoisuuksina seerumissa (kuten kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla) aiheuttaa tiettyjä epäspesifisiä ja oletettavasti haitallisia vaikutuksia sitoutumalla FGF-R: ään heikosti affiniteetilla, Kloto-riippumattomalla sitoutumisella esimerkiksi endoteelisoluihin .

9. Johtopäätös

FGF-23 on kalsium-fosfaattimetabolian säätelijä. Kliinisissä tutkimuksissa kohonneet FGF-23-tasot yhdistettiin riippumattomasti kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden nopeampaan etenemiseen, hoidolle resistenttiin sekundaariseen lisäkilpirauhasten liikatoimintaan, vasemman kammion hypertrofiaan ja lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen kuolleisuuteen dialyysipotilailla. FGF-23 ei kuitenkaan ole vain merkkiaine kalsium-fosfaattiaineenvaihdunnan häiriintymisestä CKD: ssä, vaan relevantti tekijä, joka on vastuussa sekundaarisen lisäkilpirauhasten liikatoiminnan alkamisesta ja sydän-ja verisuonisairastuvuudesta ja kuolleisuudesta. Siten FGF-23 voisi edustaa lupaavaa terapeuttista tavoitetta, joka voisi parantaa kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden kuolemaan johtavaa ennustetta.

Disclosure

kirjoittajat ilmoittavat, että tämän paperin sisältöä ei ole julkaistu muualla eikä se ole tällä hetkellä SAGE-Hindawin tai minkään muunkaan kustantajan julkaiseman lehden tarkasteltavana. Lehden julkaisemisen ovat hyväksyneet kaikki muut yhteistyökumppanit.