d’Henri VIII pour une dispense de son mariage avec Catherine d’Aragon est restée largement ignorée par Clément puisque le neveu de Catherine se trouvait être l’empereur Charles Quint. Son refus d’accorder la dispense a entraîné le grand schisme en Angleterre en 1534, peu avant la mort de Clément. Henri fit déclarer nul son mariage avec Catherine et épousa Anne Boleyn en janvier 1533, ce qui entraîna son excommunication par Clément le 11 juillet de la même année.
Pendant ce temps, avec toute la tourmente de la perte de l’Angleterre, l’attaque de Martin Luther contre la primauté des Papes et la corruption cléricale ne pouvait que réussir. Charles Quint a en fait aidé la Réforme en permettant à Luther d’étendre son influence dans toute l’Allemagne. Ce qui aurait pu influer sur le résultat était un conseil général, que Clément n’a pas appelé, accélérant ainsi les effets et augmentant la popularité de la réforme protestante.
La réforme était évidemment nécessaire au sein même de l’Église catholique. Dès 1517, des tentatives avaient été faites pour réformer des ordres religieux notoirement corrompus. Plusieurs confréries composées à la fois de laïcs et de membres du clergé s’unissaient pour fournir des prêtres pieux pour administrer les sacrements et mener une vie moralement exemplaire. Ces ordres nouvellement formés ont été rejoints par des ordres réformés et non seulement ils pratiquaient la pénitence, ce qui manquait cruellement aux pratiques sécularisées dans lesquelles ils étaient engagés, mais ils servaient également les besoins des pauvres. En 1534, Ignace de Loyola organisa une armée spirituelle pour combattre l’hérésie et être au service du pape. Ils se sont appelés la Compagnie de Jésus, les Jésuites et ils sont devenus le principal moyen d’apporter un changement constructif au sein d’une Église moralement compromise. Leur établissement d’universités catholiques et leur travail missionnaire en ont fait les principaux défenseurs de la papauté et ils sont toujours influents jusqu’à nos jours.
Les capacités et les forces de Clément étaient celles d’un érudit et d’un mécène des arts, pas celles d’un pape. Son manque de succès politique qui a entraîné le sac de Rome, la propagation de la foi protestante au-delà de l’Allemagne dans une grande partie de l’Europe du Nord, et le schisme avec l’Angleterre, n’a cependant pas diminué le bien qu’il a tenté de faire en s’opposant aux excès de l’Inquisition espagnole et à sa compassion pour les Juifs forcés de se faire baptiser à cette époque.
Les œuvres d’art produites à cette époque sont à son actif. Les œuvres de Cellini, bijoutier et sculpteur, et de Michaelangelo à qui il a commandé la peinture du Jugement dernier dans la chapelle Sixtine n’étaient que deux. Il était ami avec certains des penseurs les plus renommés de la Renaissance, comme Érasme. Il était un mécène de l’historien Machiavel. Il agrandit la bibliothèque vaticane, restaura et embellit des églises et des bâtiments à Rome, et acheva les travaux de fortifications dans la ville.
Clément VII mourut en 1534 et fut enterré à Santa Maria Sopra Minerva en face de son cousin, le pape Léon X.