Henry VIIIs anmodning om dispensation fra hans ægteskab med Katarina af Aragon gik stort set uhæmmet af Clement, da Katarinas nevø tilfældigvis var kejser Charles V. hans afvisning af at give dispensationen resulterede i stor skisma i England i 1534, kort før Clements død. Henry fik sit ægteskab med Catherine erklæret ugyldigt og giftede sig med Anne Boleyn i Januar 1533, hvilket resulterede i hans ekskommunikation af Clement den 11.juli samme år.
i mellemtiden, med al uro over tabet af England, kunne Martin Luthers angreb på pavenes forrang og gejstlig korruption ikke andet end lykkes. Charles V hjalp faktisk reformationen ved at lade Luther udvide sin indflydelse i hele Tyskland. Det, der kunne have påvirket resultatet, var et generelt råd, som Clement ikke kaldte, hvilket fremskyndede virkningerne og øgede populariteten af den protestantiske reform.
Reform var tydeligvis nødvendig inden for Den Katolske Kirke selv. Allerede i 1517 var der gjort forsøg på at reformere notorisk korrupte religiøse ordrer. Flere broderskaber bestående af både lægfolk og præster forenede sig for at give fromme præster til at administrere sakramenter og føre moralsk eksemplariske liv. Disse nyoprettede ordrer blev forbundet med reformerede ordrer, og de praktiserede ikke kun Bot, noget der manglede meget i den sekulariserede praksis, de var involveret i, men også de tjente de fattiges behov. I 1534 organiserede Ignatius fra Loyola en åndelig hær for at bekæmpe kætteri og være til tjeneste for paven. De kaldte sig Jesu samfund, jesuitterne, og de blev det vigtigste middel til at skabe konstruktiv forandring inden for en moralsk kompromitteret kirke. Deres etablering af katolske universiteter og deres missionærarbejde gjorde dem til pavedømmets hovedforsvarere, og de er stadig indflydelsesrige til i dag.
Clements evner og styrker var en lærd og en protektor for kunsten, ikke en paves. Hans mangel på politisk succes, der resulterede i fyringen af Rom, spredningen af den protestantiske tro ud over Tyskland til store dele af Nordeuropa og skismaet med England mindskede imidlertid ikke det gode, han forsøgte at gøre ved at modsætte sig overdreven spansk inkvisition og hans medfølelse med Jøderne, der blev tvunget til at blive døbt på det tidspunkt.
meget til hans ære var de kunstværker, der blev produceret på det tidspunkt. Værker af Cellini, en guldsmed og billedhugger, og Michaelangelo, som han bestilte til at male den sidste dom i Sistine-kapellet, var kun to. Han var venner med nogle af de mest berømte Renæssancetænkere, som Erasmus. Han var protektor for historikeren Machiavelli. Han udvidede Vatikanets bibliotek, restaurerede og forskønnede kirker og bygninger i Rom, og han afsluttede arbejdet med befæstninger i byen.
Clement VII døde i 1534 og blev begravet i Santa Maria Sopra Minerva overfor sin fætter, Pave Leo.