La richiesta di Enrico VIII per una dispensa dal suo matrimonio con Caterina d’Aragona andò in gran parte inascoltata da Clemente poiché il nipote di Caterina era l’imperatore Carlo V. Il suo rifiuto di concedere la dispensa portò al grande scisma in Inghilterra nel 1534, poco prima della morte di Clemente. Enrico aveva il suo matrimonio con Caterina dichiarato nullo e sposò Anna Bolena nel gennaio del 1533 che ha portato alla sua scomunica da Clemente luglio 11 dello stesso anno.
Nel frattempo, con tutte le turbolenze per la perdita dell’Inghilterra, l’attacco di Martin Lutero al primato dei Papi e alla corruzione clericale non poteva che avere successo. Carlo V effettivamente aiutato la Riforma consentendo Lutero di estendere la sua influenza in tutta la Germania. Ciò che avrebbe potuto influenzare il risultato è stato un consiglio generale, che Clemente non ha chiamato, accelerando così gli effetti e aumentando la popolarità della riforma protestante.
La riforma era ovviamente necessaria all’interno della stessa Chiesa cattolica. Già nel 1517 erano stati fatti tentativi di riformare gli ordini religiosi notoriamente corrotti. Diverse confraternite composte da laici e clero si univano per fornire sacerdoti devoti per amministrare i sacramenti e condurre una vita moralmente esemplare. A questi ordini appena formati si unirono gli ordini riformati e non solo praticavano la penitenza, qualcosa che mancava gravemente dalle pratiche secolarizzate in cui erano impegnati, ma servivano anche i bisogni dei poveri. Nel 1534, Ignazio di Loyola organizzò un esercito spirituale per combattere l’eresia e per essere al servizio del papa. Si chiamavano Compagnia di Gesù, Gesuiti e divennero il mezzo principale per portare un cambiamento costruttivo all’interno di una chiesa moralmente compromessa. La loro istituzione di università cattoliche e il loro lavoro missionario li ha resi i principali difensori del papato e sono ancora influenti fino ai giorni nostri.
Le capacità e i punti di forza di Clemente erano quelli di uno studioso e di un mecenate delle arti, non quelli di un papa. La sua mancanza di successo politico che ha provocato il saccheggio di Roma, la diffusione della fede protestante oltre la Germania a gran parte del nord Europa, e lo scisma con l’Inghilterra, tuttavia, non ha diminuito il bene che ha cercato di fare opponendosi agli eccessi dell’Inquisizione spagnola e la sua compassione per gli ebrei costretti a essere battezzati in quel momento.
Molto al suo attivo sono state le opere d’arte prodotte in quel momento. Le opere di Cellini, gioielliere e scultore, e di Michelangelo a cui commissionò il Giudizio Universale nella cappella Sistina erano solo due. Era amico di alcuni dei più rinomati pensatori rinascimentali, come Erasmo. Era un mecenate dello storico Machiavelli. Ampliò la biblioteca Vaticana, restaurò e abbellì chiese ed edifici all’interno di Roma, e completò i lavori sulle fortificazioni all’interno della città.
Clemente VII morì nel 1534 e fu sepolto a Santa Maria Sopra Minerva di fronte a suo cugino, Papa Leone X.