En 2012, Brenda Berchtold était à court d’options de traitement du cancer du sein lorsque son oncologue de Baltimore a suggéré une autre possibilité: l’immunothérapie. Le Dr Leisha Emens dirigeait un essai clinique pour Tecentriq (atézolizumab), et Berchtold recevrait des perfusions une fois toutes les trois semaines pendant près d’un an.
Cette mère de deux enfants de 55 ans avait reçu un diagnostic de cancer du sein droit en 1986 après avoir ressenti une grosseur de la taille d’un petit pois lors d’un auto-examen. Les résultats d’une biopsie ont montré que le cancer était négatif au récepteur des œstrogènes, négatif au récepteur de la progestérone et HER2 négatif, ce qui signifiait qu’elle avait une forme agressive de maladie connue sous le nom de cancer du sein triple négatif. Elle a subi une tumorectomie suivie d’une radiothérapie et a bénéficié de sept ans de rémission. Mais le cancer est revenu.
Le cancer du sein triple négatif ne répond pas aux traitements hormonaux ou aux médicaments qui ciblent la protéine HER2, et Berchtold a enduré plusieurs cycles de chimiothérapie au fil des ans, pour finalement voir le cancer revenir dans son sein droit. En 2009, elle a subi une mastectomie bilatérale, mais un an plus tard, des analyses ont montré des signes de cancer dans ses ganglions lymphatiques et son sternum. Emens, qui est maintenant codirectrice du programme d’immunologie et d’immunothérapie du Hillman Cancer Center de l’UPMC à Pittsburgh, en Pennsylvanie, a suggéré à Berchtold de s’inscrire à un essai vaccinal, mais son cancer a progressé pendant qu’elle était à l’essai. C’est alors qu’Emens a suggéré le procès Tecentriq.
Enfin, en 2013, Berchtold a reçu de bonnes nouvelles après 12 semaines de traitement. Les résultats d’un scanner ont révélé une réduction significative de la taille de ses tumeurs. Elle était également soulagée que les effets secondaires qu’elle avait ressentis lors de l’immunothérapie, tels que faiblesse musculaire, fatigue et gonflement du visage, étaient beaucoup plus tolérables que ce qu’elle avait subi pendant la chimiothérapie. Les symptômes étaient le résultat d’un effet secondaire commun connu sous le nom d’hypothyroïdie et pouvaient être traités avec des médicaments. En 2016, les analyses n’ont montré aucune preuve de maladie dans son corps.
« C’était comme frapper à la loterie », dit Berchtold. « Pendant des années, je me sentais fatiguée et malade parce que j’étais entrée et sortie de chimiothérapie, mais maintenant je sais ce que c’est que de me sentir normale. J’ai encore de l’énergie. »
Berchtold faisait partie d’un essai clinique de phase 1 qui a donné lieu à de nouveaux essais cliniques pour Tecentriq, un inhibiteur programmé du point de contrôle du ligand de mort 1 (PD-L1) qui empêche les cellules cancéreuses de se cacher du système immunitaire. Bien qu’elle ait pris le médicament en un seul agent, des études ultérieures ont montré que le médicament était plus efficace combiné à une chimiothérapie. En mars, le médicament est devenu la première immunothérapie approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en association avec l’Abraxane (nab-paclitaxel), un type de chimiothérapie, pour les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif qui ne peut pas être enlevé chirurgicalement et est localement avancé ou métastatique. L’autre exigence pour recevoir le médicament est que les cellules immunitaires de la tumeur doivent être testées positives pour la protéine PD-L1.
L’approbation était basée sur les résultats de l’essai de phase 3 Passion 130, qui comprenait 902 patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique ayant reçu une chimiothérapie avec Tecentriq ou un placebo. L’étude a montré que chez les patients positifs à la PD-L1, la survie globale médiane pour le groupe immunothérapie était de 25 mois contre 18 mois pour le groupe placebo.
« Nous n’avons pas eu de très bonnes stratégies de traitement pour le cancer du sein triple négatif, et voir une amélioration de plus de neuf mois de la survie globale pour une population qui a généralement de 12 à 18 mois à vivre est vraiment convaincant », déclare la Dre Heather McArthur, directrice médicale de l’oncologie du sein au Cedars-Sinai Medical Center à Los Angeles. « Il y a un enthousiasme incroyable dans la communauté médicale à propos des stratégies d’immunothérapie. »
NOUVELLES MÉTHODES DE DÉCOLLEMENT DU CANCER
Bien que l’approbation soit célébrée par la communauté du cancer du sein, des immunothérapies étaient disponibles des années plus tôt pour les patients atteints de mélanome et de cancer du poumon, du rein ou de la vessie. « En effet, ces cancers sont plus susceptibles d’avoir des protéines fortement mutées qui pourraient être reconnues comme étrangères par le système immunitaire », explique Emens. « Le cancer du sein est moins susceptible d’avoir beaucoup de mutations. »Les cancers qui ont le plus de mutations sont généralement induits par l’exposition à des facteurs environnementaux tels que la lumière du soleil ou le tabagisme. Le cancer du sein n’a pas une exposition cancérogène aussi claire, dit Emens.
Le cancer du sein triple négatif, qui représente environ 15% à 20% de tous les cancers du sein, est traditionnellement traité par chimiothérapie, ce qui peut entraîner des effets secondaires, notamment la perte de cheveux, des nausées, de la fatigue, une neuropathie périphérique et une faible numération globulaire. Le cancer du sein triple négatif a été la première forme de la maladie ciblée pour les essais d’immunothérapie, car ces tumeurs ont des niveaux plus élevés de lymphocytes T appelés lymphocytes infiltrants de tumeurs qui peuvent être activés par des médicaments inhibiteurs de point de contrôle. Dans les premières études où l’immunothérapie était utilisée en tant qu’agent unique, le taux de réponse était d’environ 10%, mais les chercheurs ont ensuite commencé à combiner Tecentriq avec la chimiothérapie et les taux de réponse se sont améliorés.
« Les données de passion ont montré que l’immunothérapie joue un rôle dans le cancer du sein », explique le Dr Jennifer Litton, oncologue médicale du sein au Centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas à Houston. « Maintenant, les chercheurs explorent les avantages potentiels de la combinaison de l’immunothérapie avec d’autres traitements comme la radiothérapie, différentes chimiothérapies, vaccins et autres immunothérapies. »
McArthur a étudié l’association de l’inhibiteur de point de contrôle Keytruda (pembrolizumab) avec la radiothérapie chez des patients atteints d’une maladie triple négative métastatique. « Dans ce processus, la tumeur est décomposée par le rayonnement en fragments tumoraux, ce qui déclenche une réponse lorsque le système immunitaire essaie de nettoyer les débris », explique McArthur. Sur les 17 patients de sa récente étude, 33% ont eu une réponse partielle et une femme a eu une réponse si exceptionnelle qu’elle n’a aucun signe de maladie. Elle a terminé son traitement il y a plus d’un an et ne nécessite pas de traitement d’entretien. Les résultats encourageants de l’étude métastatique ont motivé McArthur et ses collègues à explorer si la radiothérapie par immunothérapie pouvait être bénéfique pour les patients qui reçoivent l’association aux premiers stades de la maladie.
Les chercheurs ont également étudié les avantages potentiels de l’association du Keytruda à la chimiothérapie chez les femmes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce. Dans une étude de phase 2, les femmes atteintes d’un cancer du sein de stade 2 ou 3 localement avancé à triple négatif ou à récepteur hormonal positif / HER2 négatif ont reçu une chimiothérapie seule ou avec un Keytruda avant la chirurgie.
« Nous avons constaté que l’ajout d’immunothérapie à la chimiothérapie triplait la probabilité d’une réponse complète », explique la Dre Rita Nanda, professeure agrégée de médecine et directrice de l’oncologie médicale du sein à l’Université de médecine de Chicago. « Cela signifiait qu’il n’y avait plus de cancer au moment de la chirurgie. »Les résultats ont conduit à un essai de phase 3 en cours, et si cette étude confirme les résultats antérieurs, cela pourrait devenir une nouvelle norme de soins pour le cancer du sein à un stade précoce, explique Nanda.
Bien que les effets secondaires des immunothérapies soient généralement moins débilitants que ceux des chimiothérapies, certaines patientes peuvent présenter de graves toxicités à cause de ces nouveaux médicaments, prévient la Dre Elizabeth Mittendorf, directrice du programme d’immuno-oncologie du sein au Dana-Farber / Brigham and Women’s Cancer Center à Boston. La diarrhée ou les douleurs abdominales peuvent être un signe de colite, et une aggravation de la toux, un essoufflement ou une douleur thoracique peuvent être des symptômes de pneumopathie. Les problèmes de glandes hormonales et l’hépatite sont également des effets secondaires possibles. Ces patients peuvent avoir besoin d’arrêter temporairement l’immunothérapie jusqu’à ce que leurs problèmes soient résolus, ou ils peuvent nécessiter un traitement aux stéroïdes. « Le personnel de santé répondant au téléphone de ces patients doit avoir un seuil différent de celui des symptômes résultant de la chimiothérapie », explique Mittendorf.
ÉLARGIR LES OPTIONS D’IMMUNOTHÉRAPIE
Les vaccins contre le cancer du sein ont également attiré l’attention en tant qu’autre stratégie pour stimuler une réponse immunitaire. Les cellules cancéreuses ont souvent des molécules appelées antigènes à leur surface, et les vaccins aident les cellules T à « se souvenir » de ces protéines lorsqu’il est temps de lancer une attaque pour prévenir la récidive. « En eux-mêmes, les vaccins déclenchant les cellules T que notre groupe étudie ne suffisent pas à stimuler une réponse immunitaire capable d’éliminer une tumeur, mais nous avons présenté des données suggérant que les vaccins pourraient bien fonctionner avec le trastuzumab », explique Mittendorf. L’herceptine (trastuzumab) est un anticorps monoclonal qui cible la protéine HER2 dans le cancer du sein.
Bien que Tecentriq ait été approuvé comme traitement initial en association avec une chimiothérapie pour traiter le cancer du sein métastatique positif à la PD-L1, les chercheurs étudient également de nouvelles approches pour le moment de l’immunothérapie pendant le traitement. La Dre Antoinette Tan, chef de l’oncologie médicale du sein au Levine Cancer Institute à Atrium Health en Caroline du Nord, s’est intéressée à l’exploration des avantages potentiels de l’administration de chimio-thérapie seule avant de commencer la combinaison de chimio-thérapie et d’immunothérapie. Elle dirige un essai clinique pour des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2-négatif, et un groupe reçoit une chimiothérapie seule pendant deux cycles avant d’inclure le Keytruda. Le deuxième groupe prend les deux traitements dès le départ.
Les participants fournissent également des échantillons de biopsie avant et après le traitement afin que les chercheurs puissent tester des biomarqueurs tels que la PD-L1 et les lymphocytes infiltrant les tumeurs. « En utilisant les échantillons de tissus tumoraux, nous espérons identifier quels biomarqueurs peuvent être utilisés pour prédire qui répondra le mieux aux différentes séquences de traitement », explique Tan.
Janet Frazier, 63 ans, a récemment rejoint cet essai clinique après que plusieurs cycles de chimiothérapies différentes n’aient pas réussi à arrêter une progression récente de la maladie. Frazier, qui a reçu un diagnostic de cancer du sein triple négatif en 2009, avait bénéficié de six ans de rémission après une chimiothérapie, une chirurgie et une radiothérapie, mais elle a ensuite découvert une bosse à l’arrière de sa tête et une autre sur son abdomen.
« On m’avait dit que si le cancer triple négatif répond au traitement et ne revient pas avant cinq ans, les chances de récidive diminuent », explique Frazier.
Elle a vu son médecin de famille et un chirurgien général, et tous deux ont cru qu’elle avait un kyste à l’arrière de la tête et un lipome gras — une tumeur bénigne — sur l’abdomen. Mais le dermatologue de Frazier l’a exhortée à faire biopsier les morceaux en raison de ses antécédents de cancer. En 2016, Frazier a appris que les masses avaient été testées positives pour un cancer du sein triple négatif, et les analyses ont révélé que le cancer s’était propagé aux poumons, au cerveau, à l’abdomen et aux ganglions lymphatiques.
« Je n’avais jamais rêvé que mon cancer reviendrait sous forme de bosses cutanées », explique Frazier, qui vit à Davidson, en Caroline du Nord. » C’était une nouvelle dévastatrice. »
Tan a envisagé l’essai Keytruda, mais Frazier était inadmissible en raison des tumeurs de son cerveau. Après deux ans de chimiothérapie, de multiples traitements de radiothérapie à des tumeurs cérébrales individuelles et, enfin, de radiothérapie du cerveau entier, elle a pu participer. Frazier a commencé à recevoir le médicament de chimiothérapie Taxol (paclitaxel) pendant six semaines et a ajouté Keytruda en décembre 2018. Après six semaines d’immunothérapie, elle a appris de bonnes nouvelles pour la première fois en 18 mois: les tumeurs se stabilisaient ou se rétrécissaient. Cette tendance s’est poursuivie.
En 2009, la prière de Frazier était de vivre assez longtemps pour voir son fils, un lycéen, diplômé. Depuis, elle a eu l’occasion d’assister à son diplôme de l’Académie navale américaine et au mariage de sa fille. » Je suis tellement heureux d’être sur la bonne voie « , dit Frazier. » J’ai de l’espoir. »
Bien que des histoires comme la sienne encouragent une exploration plus poussée des immunothérapies, les chercheurs reconnaissent que de nombreuses questions restent sans réponse et que de nombreux patients ne répondent pas à l’immunothérapie actuellement approuvée. Dans l’étude Passion, la plupart des 900 inscrits d’origine n’ont pas encore atteint 25 mois de suivi, dit Mittendorf, et doivent continuer à être suivis pour obtenir des résultats cliniques.
« Nous avons besoin d’une meilleure compréhension de qui répond et ne répond pas à l’immunothérapie, qui développera des toxicités, comment traiter les patients une fois qu’ils ont progressé sur l’immunothérapie et comment rendre d’autres sous-types de cancer sensibles à l’immunothérapie », dit-elle. « Mais la récente approbation de la FDA a ravivé l’enthousiasme sur le terrain pour continuer à étudier ces stratégies de traitement. »