V roce 2012, Brenda Berchtold docházely možnosti léčby rakoviny prsu, když jí onkolog v Baltimore navrhl jedna možnost: imunoterapie. Dr. Leisho Emens byl vedoucí klinického hodnocení pro Tecentriq (atezolizumab), a Berchtold by dostávat infuze každé tři týdny pro téměř rok.
55letá matka dvou dětí dostala v roce 1986 diagnózu rakoviny v pravém prsu poté, co během sebe-zkoušky pocítila hrudku velikosti hrášku. Výsledky biopsie ukázala, že rakovina byla estrogen receptor negativních, progesteron receptor negativní a HER2 negativní, což znamenalo, že měl agresivní formou onemocnění známého jako triple-negativním karcinomem prsu. Podstoupila lumpektomii následovanou ozařováním a užívala si sedm let remise. Ale pak se rakovina vrátila.
Triple-negativního karcinomu karcinom nereaguje na hormonální terapie nebo léky, které se zaměřují na protein HER2, a Berchtold vydržel několik kol chemoterapie v průběhu let, jen aby viděl na rakovinu nakonec vrátí v její pravé ňadro. V roce 2009 podstoupila bilaterální mastektomii, ale o rok později skeny prokázaly rakovinu v jejích lymfatických uzlinách a hrudní kosti. Emens, kdo je teď co-vůdce UPMC Hillman Rakoviny Centrum Imunologie a Imunoterapie Program v Pittsburghu, Pennsylvania, navrhl, že Berchtold zapsat do vakcína soud, ale její progresi karcinomu, zatímco ona byla na soudu. Tehdy Emens navrhl proces s Tecentriqem.
konečně v roce 2013 dostal Berchtold dobré zprávy po 12 týdnech léčby. Výsledky CT vyšetření odhalily významné snížení velikosti jejích nádorů. Ona byla také rád, že vedlejší účinky se zkušenostmi z imunoterapie, jako je svalová slabost, únava a otoky obličeje, byly mnohem snesitelnější, než to, co zažila během chemoterapie. Příznaky byly výsledkem častého nežádoucího účinku známého jako hypotyreóza a mohly být léčeny léky. Do roku 2016 skeny neprokázaly žádné známky onemocnění v jejím těle.
„bylo to jako bít do loterie,“ říká Berchtold. „Po celá léta jsem se cítil unavený a nemocný, protože jsem byl v chemoterapii a mimo ni, ale teď vím, jaké to je cítit se normálně. Zase mám energii.“
Berchtold byl součástí 1. fáze klinické studie, které podnítily další klinické studie pro Tecentriq, naprogramované smrti-ligand 1 (PD-L1) stanoviště inhibitor, který zabraňuje rakovinné buňky z úkrytu od imunitního systému. Ačkoli užívala léky jako jediné činidlo, pozdější studie ukázaly, že lék je účinnější v kombinaci s chemoterapií. V Březnu, lék se stal prvním imunoterapie schválen Food and Drug Administration (FDA) v kombinaci s prostředkem Abraxane (nab-paklitaxel), typu chemoterapie, u pacientů s triple-negativním karcinomem prsu, které nemohou být chirurgicky odstraněny a je lokálně pokročilý nebo metastazující. Dalším požadavkem pro příjem léčiva je, že imunitní buňky v nádoru musí být pozitivně testovány na protein PD-L1.
schválení bylo na základě výsledků fáze 3 IMpassion 130 trial, která zahrnovala 902 pacientů s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu, kteří dostávali chemoterapii buď s Tecentriq nebo placebo. Studie ukázala, že u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní, byl medián celkového přežití ve skupině s imunoterapií 25 měsíců ve srovnání s 18 měsíci ve skupině s placebem.
„neměli Jsme moc dobré léčebné strategie pro triple-negativním karcinomem prsu, a vidět více než devět měsíců zlepšení v celkovém přežití u populace, která je obvykle dána 12 až 18 měsíců života je opravdu přesvědčivé,“ říká Dr. Heather McArthur, lékařský ředitel prsní onkologie v Cedars-Sinai Medical Center v Los Angeles. „V lékařské komunitě je neuvěřitelné nadšení ohledně strategií imunoterapie.“
ROMÁN METODY NALEZENÍ RAKOVINY
i když schválení je oslavován tím, že rakovina prsu společenství, imunoterapie byly k dispozici let dříve u pacientů s melanomem a plic, ledvin nebo močového měchýře rakoviny. „Je to proto, že u těchto rakovin je pravděpodobnější, že budou mít vysoce mutované proteiny, které by imunitní systém mohl rozpoznat jako cizí,“ říká Emens. „Rakovina prsu je méně pravděpodobné, že mají mnoho mutací.“Rakoviny, které mají více mutací, jsou obvykle vyvolány vystavením faktorům prostředí, jako je sluneční světlo nebo kouření. Rakovina prsu nemá tak jasnou expozici karcinogenu, říká Emens.
Triple-negativním karcinomem prsu, což představuje asi 15% až 20% všech karcinomů prsu, již tradičně léčeni chemoterapií, která může způsobit nežádoucí účinky, včetně vypadávání vlasů, nevolnost, únava, periferní neuropatie a nízké krevní obraz. Triple-negativním karcinomem prsu byla první forma onemocnění cílené pro imunoterapii studiích, protože tyto nádory mají vyšší úroveň T-buněk, známý jako tumor-infiltrující lymfocyty, které se mohou stát aktivuje checkpoint inhibitory drogy. Na počátku studie, kdy imunoterapie byla použita jako jediné činidlo, reakční rychlost byla asi 10%, ale pak vědci začali kombinovat Tecentriq s chemoterapií a odpovědi lepší.
„IMpassion data ukázala, že imunoterapie má roli v rakovině prsu,“ říká Doktorka Jennifer Litton, prsu, onkolog na University of Texas MD Anderson Cancer Center v Houstonu. „Nyní vědci zkoumají potenciální přínosy kombinace imunoterapie s jinými léčbami, jako je záření, různé chemoterapie, vakcíny a další imunoterapie.“
McArthur studoval kombinaci inhibitoru kontrolního bodu Keytruda (pembrolizumab) s ozařováním u pacientů s metastazujícím triple-negativním onemocněním. „V tomto procesu se nádor rozkládá zářením na fragmenty nádoru, což vyvolává reakci, když se imunitní systém snaží vyčistit trosky,“ říká McArthur. Ze 17 pacientů ve své nedávné studii zaznamenalo 33% částečnou odpověď a jedna žena měla tak výjimečnou odpověď, že nemá žádné známky onemocnění. Léčbu ukončila před více než rokem a nevyžaduje udržovací terapii. Povzbudivé výsledky z metastatického studie motivované McArthur a její kolegy, aby prozkoumala, zda záření s imunoterapie by mohly mít prospěch pacientů, kteří dostávají kombinaci v časných stádiích onemocnění.
výzkumníci také studovali potenciální výhody kombinace Keytruda s chemoterapií u žen s časným stadiem rakoviny prsu. V jedné studii fáze 2, ženy s stupeň 2 nebo 3 lokálně pokročilých triple-negativní nebo hormonální receptor-pozitivní/HER2-negativním karcinomem prsu dostávali chemoterapii samotnou nebo s Keytruda před operací.
„zjistili Jsme, že přidání imunoterapie chemoterapie ztrojnásobil pravděpodobnost, že kompletní odpověď,“ říká Dr. Rita Nanda, profesor medicíny a ředitel prsu lékařské onkologie na University of Chicago Medicine. „To znamenalo, že v době operace nezůstala žádná rakovina.“Výsledky vedly k probíhající studii fáze 3 a pokud tato studie potvrdí dřívější výsledky, mohlo by se to stát novým standardem péče o rakovinu prsu v rané fázi, říká Nanda.
i když jsou vedlejší účinky imunoterapie obvykle jsou méně vysilující než chemoterapie, u některých pacientů se mohou vyskytnout závažné toxicity, protože tyto nové drogy, varuje Dr. Elizabeth Mittendorf, ředitel Prsu Imuno-Onkologie Program na Dana-Farber/Brigham a Ženské Cancer Center v Bostonu. Průjem nebo bolest břicha mohou být známkou kolitidy a zhoršení kašle, dušnosti nebo bolesti na hrudi mohou být příznaky pneumonitidy. Problémy s hormonálními žlázami a hepatitida jsou také možné vedlejší účinky. Tito pacienti možná budou muset dočasně ukončit imunoterapii, dokud se jejich problémy nevyřeší, nebo mohou vyžadovat léčbu steroidy. „Zdravotnický personál pro tyto pacienty musí mít jiný práh než pro příznaky vyplývající z chemoterapie,“ říká Mittendorf.
rozšíření možností imunoterapie
vakcíny proti rakovině prsu také získaly pozornost jako další strategie pro stimulaci imunitní odpovědi. Rakovinné buňky mají často na svých površích molekuly známé jako antigeny a vakcíny pomáhají T buňkám „pamatovat“ tyto proteiny, když je čas zahájit útok, aby se zabránilo opakování. „Samy o sobě, T-buněk-vyvolávající vakcíny, které naše skupina studuje nestačí, aby stimulovat imunitní reakci, která může odstranit nádor, ale my jsme prezentovány některé údaje naznačují, že očkovací látky mohou pracovat dobře s trastuzumabem,“ Mittendorf říká. Herceptin (trastuzumab) je monoklonální protilátka, která cílí na protein HER2 u karcinomu prsu.
i když Tecentriq byl schválen jako počáteční léčba v kombinaci s chemoterapií k léčbě PD-L1 pozitivní metastazující karcinom prsu, vědci jsou také zkoumá nové přístupy k načasování imunoterapie v průběhu léčby. Dr. Antoinette Tan, vedoucí lékařské onkologie prsu v Levine Cancer Institute v Atrium Health v Severní Karolíně, se zajímala o zkoumání potenciálních výhod podávání chemoterapie samotné před zahájením kombinace chemoterapie a imunoterapie. Ona je vedoucí klinické studii u pacientů s HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu, a jedné skupině léčených samotnou chemoterapií pro dva cykly dříve, než, včetně Keytruda. Druhá skupina bere obě léčby předem.
účastníci také poskytují vzorky biopsie před a po léčbě, aby vědci mohli testovat biomarkery, jako je PD-L1 a lymfocyty infiltrující nádor. „Pomocí vzorků nádorové tkáně doufáme, že identifikujeme, které biomarkery lze použít k předpovědi, kdo bude lépe reagovat na různé léčebné sekvence,“ říká Tan.
Janet Frazier, 63 let, se nedávno připojila k této klinické studii poté, co několik kol různých chemoterapií nedokázalo zastavit nedávnou progresi onemocnění. Frazier, který získal triple-negativním karcinomem prsu diagnózu v roce 2009, si užil šest let remise po chemoterapii, operaci a ozařování, ale pak se objevila boule na zadní části její hlavy a další na břiše.
„bylo mi řečeno, že pokud triple-negativní rakovina reaguje na léčbu a nevrátí se po dobu pěti let, pak se pravděpodobnost recidivy sníží,“ říká Frazier.
viděla svého rodinného lékaře a všeobecného chirurga a oba věřili, že má cystu na zadní straně hlavy a mastný lipom-benigní nádor-na břiše. Ale frazierův dermatolog ji vyzval, aby nechala biopsii hrudek kvůli její anamnéze rakoviny. V roce 2016, Frazier se dozvěděl, že hrudky pozitivní na triple-negativním karcinomem prsu, a odhalily, že rakovina se rozšířila do plic, mozku, břicha a lymfatických uzlin.
„nikdy jsem nesnil, že se moje rakovina vrátí jako kožní hrboly,“ říká Frazier, který žije v Davidsonu v Severní Karolíně. „Byla to zničující zpráva.“
Tan považovala studii Keytruda, ale Frazier byla nezpůsobilá kvůli nádorům v jejím mozku. Po dvou letech chemoterapie, vícenásobné ozařování jednotlivých mozkových nádorů a nakonec celé ozařování mozku se mohla zúčastnit. Frazier začal dostávat chemoterapeutický lék Taxol (paklitaxel) po dobu šesti týdnů a přidal Keytrudu v prosinci 2018. Po šesti týdnech imunoterapie, slyšela dobré zprávy, poprvé za 18 měsíců: nádory byly buď stabilizuje nebo klesá. Tento trend pokračuje.
V roce 2009, Frazier je modlitba žít dost dlouho, aby vidět svého syna, senior na střední škole, absolvent. Od té doby měla možnost zúčastnit se promoce americké námořní akademie a svatby své dcery. „Jsem tak šťastný, že jsem na správné cestě,“ říká Frazier. „Mám naději.“
ačkoli příběhy jako její podporují další zkoumání imunoterapie, vědci uznávají, že mnoho nezodpovězených otázek zůstává a mnoho pacientů nereaguje na aktuálně schválenou imunoterapii. Ve studii IMpassion většina z původních 900 Plus zapsaných dosud nedosáhla 25 měsíců sledování, říká Mittendorf a musí být nadále sledována pro klinické výsledky.
„potřebujeme lepší pochopení toho, kdo je a není reagují na imunoterapii, která bude rozvíjet toxicity, jak k léčbě pacientů, jakmile se pokrok imunoterapie, a jak udělat další podtypy rakoviny citlivé na imunoterapii,“ říká. „Ale nedávné schválení FDA rozdmýchala nadšení v oblasti pokračovat ve zkoumání těchto strategií léčby.“