Im Jahr 2012 gingen Brenda Berchtold die Behandlungsmöglichkeiten für Brustkrebs aus, als ihr Onkologe in Baltimore eine andere Möglichkeit vorschlug: die Immuntherapie. Dr. Leisha Emens leitete eine klinische Studie für Tecentriq (Atezolizumab), und Berchtold erhielt fast ein Jahr lang alle drei Wochen Infusionen.
Die 55-jährige Mutter von zwei Kindern hatte 1986 die Diagnose Krebs in ihrer rechten Brust erhalten, nachdem sie bei einer Selbstuntersuchung einen erbsengroßen Knoten gespürt hatte. Die Ergebnisse einer Biopsie zeigten, dass der Krebs Östrogenrezeptor-negativ, Progesteronrezeptor-negativ und HER2-negativ war, was bedeutete, dass sie eine aggressive Form der Krankheit hatte, die als dreifach negativer Brustkrebs bekannt ist. Sie unterzog sich einer Lumpektomie, gefolgt von Bestrahlung, und genoss sieben Jahre Remission. Doch dann kehrte der Krebs zurück.
Dreifach negativer Brustkrebs spricht nicht auf Hormontherapien oder Medikamente an, die auf das HER2-Protein abzielen, und Berchtold ertrug im Laufe der Jahre mehrere Runden Chemotherapie, nur um zu sehen, wie der Krebs schließlich in ihrer rechten Brust zurückkehrte. Im Jahr 2009 unterzog sie sich einer bilateralen Mastektomie, aber ein Jahr später zeigten Scans Anzeichen von Krebs in ihren Lymphknoten und Brustbein. Emens, der jetzt Co-Leiter des Immunologie- und Immuntherapieprogramms des UPMC Hillman Cancer Center in Pittsburgh, Pennsylvania, ist, schlug vor, dass Berchtold sich in eine Impfstoffstudie einschreibt, aber ihr Krebs fortgeschritten ist, während sie auf der Studie war. Dann schlug Emens die Tecentriq-Studie vor.
Schließlich erhielt Berchtold 2013 nach 12-wöchiger Behandlung eine gute Nachricht. Die Ergebnisse eines CT-Scans zeigten eine signifikante Verringerung der Größe ihrer Tumoren. Sie war auch erleichtert, dass die Nebenwirkungen, die sie von der Immuntherapie erfahren, wie Muskelschwäche, Müdigkeit und Gesichtsschwellung, waren viel erträglicher als das, was sie während der Chemotherapie erlebt hatte. Die Symptome waren das Ergebnis einer häufigen Nebenwirkung, die als Hypothyreose bekannt ist, und konnten mit Medikamenten behandelt werden. Bis 2016 zeigten die Scans keine Anzeichen einer Krankheit in ihrem Körper.
„Es war wie im Lotto“, sagt Berchtold. „Jahrelang hatte ich mich müde und krank gefühlt, weil ich in und aus der Chemotherapie war, aber jetzt weiß ich, wie es ist, sich normal zu fühlen. Ich habe wieder Energie.“
Berchtold war Teil einer klinischen Phase-1-Studie, die zu weiteren klinischen Studien mit Tecentriq führte, einem programmierten Tod-Ligand 1 (PD-L1) -Checkpoint-Inhibitor, der verhindert, dass sich Krebszellen vor dem Immunsystem verstecken. Obwohl sie das Medikament als Einzelwirkstoff einnahm, zeigten spätere Studien, dass das Medikament in Kombination mit einer Chemotherapie wirksamer war. Im März war das Medikament die erste Immuntherapie, die von der Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Abraxane (nab-Paclitaxel), einer Art Chemotherapie, für Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs zugelassen wurde, der nicht chirurgisch entfernt werden kann und lokal fortgeschritten oder metastasiert ist. Die andere Voraussetzung für den Erhalt des Medikaments ist, dass Immunzellen im Tumor positiv auf das PD-L1-Protein testen müssen.
Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie IMpassion 130, an der 902 Patientinnen mit metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs teilnahmen, die eine Chemotherapie mit Tecentriq oder einem Placebo erhielten. Die Studie zeigte, dass bei Patienten, die PD-L1-positiv waren, das mediane Gesamtüberleben für die Immuntherapiegruppe 25 Monate betrug, verglichen mit 18 Monaten für die Placebogruppe.
„Wir hatten keine sehr guten Behandlungsstrategien für dreifach negativen Brustkrebs, und mehr als eine neunmonatige Verbesserung des Gesamtüberlebens für eine Population zu sehen, die normalerweise 12 bis 18 Monate zu leben hat, ist wirklich überzeugend“, sagt Dr. Heather McArthur, medizinische Direktorin für Brustonkologie am Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles. „Es gibt eine unglaubliche Begeisterung in der medizinischen Gemeinschaft über Immuntherapie-Strategien.“
NOVEL METHODS OF UNCLOAKING CANCER
Obwohl die Zulassung von der Brustkrebsgemeinschaft gefeiert wird, waren Immuntherapien Jahre zuvor für Patienten mit Melanom und Lungen-, Nieren- oder Blasenkrebs verfügbar. „Dies liegt daran, dass diese Krebsarten eher stark mutierte Proteine haben, die vom Immunsystem als fremd erkannt werden könnten“, sagt Emens. „Brustkrebs ist weniger wahrscheinlich, viele Mutationen zu haben.“ Die Krebsarten, die mehr Mutationen aufweisen, werden typischerweise durch Umwelteinflüsse wie Sonnenlicht oder Rauchen induziert. Brustkrebs hat keine so klare Karzinogenexposition, sagt Emens.
Dreifach negativer Brustkrebs, der etwa 15% bis 20% aller Brustkrebserkrankungen ausmacht, wurde traditionell mit einer Chemotherapie behandelt, die Nebenwirkungen wie Haarausfall, Übelkeit, Müdigkeit, periphere Neuropathie und niedriges Blutbild verursachen kann. Triple-negativer Brustkrebs war die erste Form der Krankheit, die für Immuntherapiestudien ins Visier genommen wurde, da diese Tumoren höhere Konzentrationen von T-Zellen aufweisen, die als tumorinfiltrierende Lymphozyten bekannt sind und durch Checkpoint-Inhibitoren aktiviert werden können. In den frühen Studien, in denen die Immuntherapie als Einzelwirkstoff angewendet wurde, betrug die Ansprechrate etwa 10%, aber dann begannen die Forscher, Tecentriq mit einer Chemotherapie zu kombinieren, und die Ansprechraten verbesserten sich.
„Die Passion-Daten zeigten, dass die Immuntherapie eine Rolle bei Brustkrebs spielt“, sagt Dr. Jennifer Litton, eine Onkologin für Brustmedizin am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston. „Jetzt untersuchen die Forscher die potenziellen Vorteile einer Kombination der Immuntherapie mit anderen Behandlungen wie Bestrahlung, verschiedenen Chemotherapien, Impfstoffen und anderen Immuntherapien.“
McArthur hat die Kombination des Checkpoint-Inhibitors Keytruda (Pembrolizumab) mit Bestrahlung bei Patienten mit metastasierter triple-negativer Erkrankung untersucht. „In diesem Prozess wird der Tumor durch die Strahlung in Tumorfragmente zerlegt, und dies löst eine Reaktion aus, wenn das Immunsystem versucht, die Trümmer aufzuräumen“, sagt McArthur. Von den 17 Patienten in ihrer jüngsten Studie hatten 33% eine partielle Reaktion, und eine Frau hatte eine so außergewöhnliche Reaktion, dass sie keine Anzeichen einer Krankheit hatte. Sie beendete die Behandlung vor mehr als einem Jahr und benötigt keine Erhaltungstherapie. Die ermutigenden Ergebnisse der metastasierten Studie motivierten McArthur und ihre Kollegen zu untersuchen, ob die Bestrahlung mit Immuntherapie Patienten zugute kommen könnte, die die Kombination in den frühen Stadien der Krankheit erhalten.
Forscher haben auch die potenziellen Vorteile einer Kombination von Keytruda mit einer Chemotherapie bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium untersucht. In einer Phase-2-Studie erhielten Frauen mit lokal fortgeschrittenem triple-negativem oder Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs im Stadium 2 oder 3 vor der Operation eine Chemotherapie allein oder mit Keytruda.
„Wir fanden heraus, dass das Hinzufügen einer Immuntherapie zur Chemotherapie die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Reaktion verdreifachte“, sagt Dr. Rita Nanda, außerordentliche Professorin für Medizin und Direktorin für medizinische Brustonkologie an der University of Chicago Medicine. „Das bedeutete, dass zum Zeitpunkt der Operation kein Krebs mehr vorhanden war.“ Die Ergebnisse führten zu einer laufenden Phase-3-Studie, und wenn diese Studie die früheren Ergebnisse bestätigt, könnte dies ein neuer Behandlungsstandard für Brustkrebs im Frühstadium werden“, sagt Nanda.
Obwohl die Nebenwirkungen von Immuntherapien in der Regel weniger schwächend sind als die von Chemotherapien, können bei einigen Patienten aufgrund dieser neuartigen Medikamente schwerwiegende Toxizitäten auftreten, warnt Dr. Elizabeth Mittendorf, Direktorin des Breast Immuno-Oncology Program am Dana-Farber / Brigham and Women’s Cancer Center in Boston. Durchfall oder Bauchschmerzen können ein Zeichen von Colitis sein, und eine Verschlechterung von Husten, Atemnot oder Brustschmerzen kann Symptome einer Pneumonitis sein. Hormondrüsenprobleme und Hepatitis sind ebenfalls mögliche Nebenwirkungen. Diese Patienten müssen möglicherweise die Immuntherapie vorübergehend abbrechen, bis ihre Probleme behoben sind, oder sie müssen möglicherweise mit Steroiden behandelt werden. „Das Gesundheitspersonal, das die Telefone für diese Patienten beantwortet, muss eine andere Schwelle haben als für Symptome, die aus einer Chemotherapie resultieren“, sagt Mittendorf.
ERWEITERUNG DER IMMUNTHERAPIEOPTIONEN
Brustkrebsimpfstoffe haben auch als eine weitere Strategie zur Stimulierung einer Immunantwort Aufmerksamkeit erregt. Krebszellen haben oft Moleküle, die als Antigene auf ihren Oberflächen bekannt sind, und die Impfstoffe helfen T-Zellen, sich an diese Proteine zu „erinnern“, wenn es Zeit ist, einen Angriff zu starten, um ein Wiederauftreten zu verhindern. „Die T-Zell-auslösenden Impfstoffe, die unsere Gruppe untersucht hat, reichen nicht aus, um eine Immunantwort zu stimulieren, die einen Tumor eliminieren kann, aber wir haben einige Daten vorgelegt, die darauf hindeuten, dass Impfstoffe gut mit Trastuzumab funktionieren könnten“, sagt Mittendorf. Herceptin (Trastuzumab) ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das HER2-Protein bei Brustkrebs abzielt.
Obwohl Tecentriq als Initialtherapie in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von PD-L1-positivem metastasierendem Brustkrebs zugelassen wurde, untersuchen die Forscher auch neuartige Ansätze für den Zeitpunkt der Immuntherapie während der Behandlung. Dr. Antoinette Tan, Leiterin der medizinischen Onkologie der Brust am Levine Cancer Institute bei Atrium Health in North Carolina, war daran interessiert, die potenziellen Vorteile der alleinigen Verabreichung einer Chemotherapie zu untersuchen, bevor mit der Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie begonnen wurde. Sie leitet eine klinische Studie für Patienten mit HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs, und eine Gruppe erhält zwei Zyklen lang eine Chemotherapie, bevor sie Keytruda einschließt. Die zweite Gruppe nimmt beide Behandlungen im Voraus.
Die Teilnehmer stellen auch Biopsieproben vor und nach der Behandlung zur Verfügung, damit die Forscher auf Biomarker wie PD-L1 und tumorinfiltrierende Lymphozyten testen können. „Mit den Tumorgewebeproben hoffen wir zu identifizieren, welche Biomarker verwendet werden können, um vorherzusagen, wer besser auf die verschiedenen Behandlungssequenzen anspricht“, sagt Tan.
Janet Frazier, 63, nahm kürzlich an dieser klinischen Studie teil, nachdem mehrere Runden verschiedener Chemotherapien ein aktuelles Fortschreiten der Krankheit nicht stoppen konnten. Frazier, die 2009 eine dreifach negative Brustkrebsdiagnose erhielt, hatte nach Chemotherapie, Operation und Bestrahlung sechs Jahre Remission genossen, aber dann entdeckte sie eine Beule am Hinterkopf und eine weitere am Bauch.
„Mir wurde gesagt, dass, wenn dreifach negativer Krebs auf die Behandlung anspricht und fünf Jahre lang nicht zurückkommt, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens abnimmt“, sagt Frazier.
Sie sah ihren Hausarzt und einen Allgemeinchirurgen, und beide glaubten, sie hätte eine Zyste am Hinterkopf und ein Fettlipom — einen gutartigen Tumor — am Bauch. Aber Fraziers Dermatologe drängte sie, die Klumpen aufgrund ihrer Krebsgeschichte biopsieren zu lassen. Im Jahr 2016 erfuhr Frazier, dass die Klumpen positiv auf dreifach negativen Brustkrebs getestet wurden, und Scans zeigten, dass sich der Krebs auf Lunge, Gehirn, Bauch und Lymphknoten ausgebreitet hatte.
„Ich hätte nie gedacht, dass mein Krebs als Hautunebenheiten zurückkommen würde“, sagt Frazier, der in Davidson, North Carolina, lebt. „Es waren verheerende Nachrichten.“
Tan betrachtete die Keytruda-Studie, aber Frazier war aufgrund der Tumore in ihrem Gehirn nicht förderfähig. Nach zwei Jahren Chemotherapie, mehrfacher Bestrahlung einzelner Hirntumoren und schließlich Ganzhirnbestrahlung konnte sie teilnehmen. Frazier erhielt sechs Wochen lang das Chemotherapeutikum Taxol (Paclitaxel) und fügte im Dezember 2018 Keytruda hinzu. Nach sechs Wochen Immuntherapie hörte sie zum ersten Mal seit 18 Monaten eine gute Nachricht: Die Tumore stabilisierten sich oder schrumpften. Dieser Trend hat sich fortgesetzt.
Im Jahr 2009 war Fraziers Gebet, lange genug zu leben, um ihren Sohn, einen Senior in der High School, absolvieren zu sehen. Seitdem hatte sie die Gelegenheit, an seinem Abschluss an der US Naval Academy und der Hochzeit ihrer Tochter teilzunehmen. „Ich bin einfach so glücklich, dass ich auf dem richtigen Weg bin“, sagt Frazier. „Ich habe Hoffnung.“
Obwohl Geschichten wie ihre die weitere Erforschung von Immuntherapien fördern, erkennen die Forscher an, dass viele unbeantwortete Fragen offen bleiben und viele Patienten nicht auf die derzeit zugelassene Immuntherapie ansprechen. In der Passion-Studie, die meisten der ursprünglichen 900-plus eingeschrieben haben noch nicht erreicht 25 Monate follow-up, Mittendorf sagt, und muss weiterhin verfolgt werden, für die klinischen Ergebnisse.
„Wir brauchen ein besseres Verständnis dafür, wer auf eine Immuntherapie anspricht und wer nicht, wer Toxizitäten entwickeln wird, wie Patienten behandelt werden, sobald sie mit der Immuntherapie vorankommen, und wie andere Subtypen von Krebs für eine Immuntherapie anfällig gemacht werden können“, sagt sie. „Aber die jüngste FDA-Zulassung hat die Begeisterung auf dem Gebiet, diese Behandlungsstrategien weiter zu untersuchen, wiederbelebt.“