în 2012, Brenda Berchtold a rămas fără opțiuni de tratament pentru cancerul de sân atunci când oncologul ei din Baltimore a sugerat o altă posibilitate: imunoterapia. Dr. Leisha Emens conducea un studiu clinic pentru Tecentriq (atezolizumab), iar Berchtold urma să primească perfuzii o dată la trei săptămâni timp de aproape un an.
mama a doi copii, în vârstă de 55 de ani, a primit un diagnostic de cancer la sânul drept în 1986, după ce a simțit o bucată de mazăre în timpul unui auto-examen. Rezultatele unei biopsii au arătat că cancerul a fost receptor estrogen negativ, receptor progesteron negativ și HER2 negativ, ceea ce însemna că avea o formă agresivă de boală cunoscută sub numele de cancer de sân triplu negativ. A suferit o lumpectomie urmată de radiații și s-a bucurat de șapte ani de remisiune. Dar apoi cancerul a revenit.
cancerul de sân triplu-negativ nu răspunde la terapiile hormonale sau la medicamentele care vizează proteina HER2, iar Berchtold a suferit mai multe runde de chimioterapie de-a lungul anilor doar pentru a vedea cancerul revenind în cele din urmă la sânul drept. În 2009, a suferit o mastectomie bilaterală, dar un an mai târziu, scanările au arătat dovezi de cancer în ganglionii limfatici și stern. Emens, care este acum co-lider al Programului de Imunologie și imunoterapie al UPMC Hillman Cancer Center din Pittsburgh, Pennsylvania, a sugerat ca Berchtold să se înscrie într-un studiu de vaccin, dar cancerul ei a progresat în timp ce se afla în proces. Atunci Emens a sugerat procesul Tecentriq.
în cele din urmă, în 2013, Berchtold a primit vești bune după 12 săptămâni de tratament. Rezultatele unei scanări CT au relevat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorilor ei. De asemenea, a fost ușurată că efectele secundare pe care le-a experimentat în urma imunoterapiei, cum ar fi slăbiciunea musculară, oboseala și umflarea feței, au fost mult mai tolerabile decât ceea ce a experimentat în timpul chimioterapiei. Simptomele au fost rezultatul unui efect secundar comun cunoscut sub numele de hipotiroidism și ar putea fi tratate cu medicamente. Până în 2016, scanările nu au arătat nicio dovadă de boală în corpul ei.
„a fost ca și cum ai lovi la loterie”, spune Berchtold. „De ani de zile m-am simțit obosită și bolnavă pentru că am intrat și am ieșit din chimioterapie, dar acum știu cum este să te simți normal. Am din nou energie.”
Berchtold a făcut parte dintr-un studiu clinic de fază 1 care a determinat studii clinice suplimentare pentru Tecentriq, un inhibitor programat al punctului de control al ligandului 1 (PD-L1) care împiedică ascunderea celulelor canceroase de sistemul imunitar. Deși a luat medicamentul ca agent unic, studiile ulterioare au arătat că medicamentul este mai eficient combinat cu chimioterapia. În martie, medicamentul a devenit prima imunoterapie aprobată de Food and Drug Administration (FDA) în combinație cu Abraxane (NAB-paclitaxel), un tip de chimioterapie, pentru pacienții cu cancer de sân triplu negativ care nu poate fi îndepărtat chirurgical și este avansat local sau metastatic. Cealaltă cerință pentru primirea medicamentului este ca celulele imune din tumoare să fie testate pozitiv pentru proteina PD-L1.
aprobarea s-a bazat pe rezultatele studiului de fază 3 IMpassion 130, care a inclus 902 pacienți cu cancer mamar metastatic triplu-negativ cărora li s-a administrat chimioterapie fie cu Tecentriq, fie cu placebo. Studiul a arătat că la pacienții cu PD-L1 pozitiv, supraviețuirea globală mediană pentru grupul de imunoterapie a fost de 25 de luni, comparativ cu 18 luni pentru grupul placebo.
„nu am avut strategii foarte bune de tratament pentru cancerul de sân triplu-negativ și să vedem mai mult de o îmbunătățire de nouă luni a supraviețuirii globale pentru o populație care are de obicei 12 până la 18 luni de trăit este cu adevărat convingătoare”, spune dr.Heather McArthur, director medical de oncologie la Centrul Medical Cedars-Sinai din Los Angeles. „Există un entuziasm incredibil în comunitatea medicală cu privire la strategiile de imunoterapie.”
metode noi de dezlipire a cancerului
deși aprobarea este sărbătorită de comunitatea cancerului de sân, imunoterapiile au fost disponibile cu ani mai devreme pentru pacienții cu melanom și cancer pulmonar, renal sau vezicii urinare. „Acest lucru se datorează faptului că aceste tipuri de cancer sunt mai susceptibile de a avea proteine foarte mutante care ar putea fi recunoscute ca străine de sistemul imunitar”, spune Emens. „Cancerul de sân este mai puțin probabil să aibă o mulțime de mutații.”Cancerele care au mai multe mutații sunt de obicei induse de expunerea la factori de mediu, cum ar fi lumina soarelui sau fumatul. Cancerul de sân nu are o expunere atât de clară la carcinogen, spune Emens.
cancerul de sân triplu-negativ, care reprezintă aproximativ 15% până la 20% din toate cancerele de sân, a fost tratat în mod tradițional cu chimioterapie, care poate provoca reacții adverse, inclusiv căderea părului, greață, oboseală, neuropatie periferică și număr scăzut de sânge. Cancerul de sân triplu-negativ a fost prima formă a bolii vizate pentru studiile de imunoterapie, deoarece aceste tumori au niveluri mai ridicate de celule T cunoscute sub numele de limfocite infiltrante tumorale care pot deveni activate de medicamentele inhibitoare ale punctului de control. În studiile timpurii, când imunoterapia a fost utilizată ca agent unic, rata de răspuns a fost de aproximativ 10%, dar apoi cercetătorii au început să combine Tecentriq cu chimioterapia și ratele de răspuns s-au îmbunătățit.
„datele Impasiunii au arătat că imunoterapia are un rol în cancerul de sân”, spune dr.Jennifer Litton, oncolog medical la sân la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center din Houston. „Acum, cercetătorii explorează beneficiile potențiale ale combinării imunoterapiei cu alte tratamente, cum ar fi radiațiile, chimioterapiile diferite, vaccinurile și alte imunoterapii.”
McArthur a studiat combinația inhibitorului punctului de control Keytruda (pembrolizumab) cu radiații la pacienții cu boală triplu-negativă metastatică. „În acest proces, tumora este descompusă de radiații în fragmente tumorale, iar acest lucru declanșează un răspuns pe măsură ce sistemul imunitar încearcă să curețe resturile”, spune McArthur. Dintre cei 17 pacienți din studiul său recent, 33% au prezentat un răspuns parțial, iar o femeie a avut un răspuns atât de excepțional încât nu are dovezi de boală. A terminat tratamentul cu mai mult de un an în urmă și nu necesită terapie de întreținere. Rezultatele încurajatoare ale studiului metastatic i-au motivat pe McArthur și colegii săi să exploreze dacă radiațiile cu imunoterapie ar putea beneficia de pacienții care primesc combinația în stadiile incipiente ale bolii.
cercetătorii au studiat, de asemenea, avantajele potențiale ale combinării Keytruda cu chimioterapia la femeile cu cancer de sân în stadiu incipient. Într-un studiu de fază 2, femeile cu cancer de sân triplu-negativ avansat local în stadiul 2 sau 3 sau cu receptor hormonal pozitiv/HER2-negativ au primit chimioterapie singură sau cu Keytruda înainte de operație.
„am constatat că adăugarea imunoterapiei la chimioterapie a triplat probabilitatea unui răspuns complet”, spune dr.Rita Nanda, profesor asociat de Medicină și director al oncologiei medicale mamare la Universitatea din Chicago Medicine. „Asta însemna că nu a mai rămas cancer la momentul intervenției chirurgicale.”Rezultatele au condus la un studiu de fază 3 în curs de desfășurare, iar dacă acest studiu confirmă rezultatele anterioare, acest lucru ar putea deveni un nou standard de îngrijire pentru cancerul de sân în stadiu incipient, spune Nanda.
deși efectele secundare ale imunoterapiilor sunt de obicei mai puțin debilitante decât cele ale chimioterapiilor, unii pacienți pot prezenta toxicități grave din cauza acestor medicamente noi, avertizează Dr.Elizabeth Mittendorf, director al Programului de imuno-oncologie la sân la Dana-Farber/Brigham și Centrul pentru cancer al Femeilor din Boston. Diareea sau durerea abdominală pot fi un semn de colită, iar agravarea tusei, scurtarea respirației sau durerea toracică pot fi simptome ale pneumonitei. Problemele glandelor hormonale și hepatita sunt, de asemenea, posibile efecte secundare. Acești pacienți pot avea nevoie să oprească temporar imunoterapia până când problemele lor sunt rezolvate sau pot necesita tratament cu steroizi. „Personalul medical care răspunde la telefoane pentru acești pacienți trebuie să aibă un prag diferit de cel al simptomelor rezultate din chimioterapie”, spune Mittendorf.
extinderea opțiunilor de imunoterapie
vaccinurile pentru cancerul de sân au atras, de asemenea, atenția ca o altă strategie pentru stimularea unui răspuns imun. Celulele canceroase au adesea molecule cunoscute sub numele de antigene pe suprafețele lor, iar vaccinurile ajută celulele T să-și „amintească” aceste proteine atunci când este timpul să lanseze un atac pentru a preveni recurența. „Prin ele însele, vaccinurile care provoacă celule T pe care grupul nostru le-a studiat nu sunt suficiente pentru a stimula un răspuns imun care poate elimina o tumoare, dar am prezentat câteva date care sugerează că vaccinurile ar putea funcționa bine cu trastuzumab”, spune Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) este un anticorp monoclonal care vizează proteina HER2 în cancerul de sân.
deși Tecentriq a fost aprobat ca terapie inițială în asociere cu chimioterapia pentru a trata cancerul de sân metastatic pozitiv PD-L1, cercetătorii investighează, de asemenea, abordări noi ale momentului imunoterapiei în timpul tratamentului. Dr. Antoinette Tan, șef de oncologie medicală de sân la Levine Cancer Institute la Atrium Health din Carolina de Nord, a fost interesată să exploreze beneficiile potențiale ale administrării chimioterapiei singure înainte de a începe combinația de chemoterapie și imunoterapie. Ea conduce un studiu clinic pentru pacienții cu cancer de sân metastatic HER2-negativ, iar un grup primește chimioterapie singur timp de două cicluri înainte de a include Keytruda. Al doilea grup este de a lua ambele tratamente în avans.
participanții furnizează, de asemenea, probe de biopsie înainte și după tratament, astfel încât cercetătorii să poată testa biomarkeri precum PD-L1 și limfocite infiltrate de tumori. „Folosind probele de țesut tumoral, sperăm să identificăm ce biomarkeri pot fi utilizați pentru a prezice cine va răspunde mai bine la diferitele secvențe de tratament”, spune Tan.
Janet Frazier, în vârstă de 63 de ani, s-a alăturat recent acestui studiu clinic după ce mai multe runde de diferite chimioterapii nu au reușit să oprească o evoluție recentă a bolii. Frazier, care a primit un diagnostic triplu-negativ de cancer de sân în 2009, s-a bucurat de șase ani de remisiune după chimioterapie, chirurgie și radiații, dar apoi a descoperit o umflătură pe ceafă și alta pe abdomen.
” mi s-a spus că dacă cancerul triplu negativ răspunde la tratament și nu revine timp de cinci ani, atunci șansele de recurență scad”, spune Frazier.
și — a văzut medicul de familie și un chirurg general și amândoi au crezut că are un chist pe spatele capului și o lipomă grasă — o tumoare benignă-pe abdomen. Dar dermatologul lui Frazier a îndemnat-o să i se facă biopsia din cauza istoricului ei de cancer. În 2016, Frazier a aflat că bucățile au fost testate pozitiv pentru cancerul de sân triplu-negativ, iar scanările au arătat că cancerul s-a răspândit în plămâni, creier, abdomen și ganglioni limfatici.
„nu am visat niciodată că cancerul meu va reveni ca niște umflături ale pielii”, spune Frazier, care locuiește în Davidson, Carolina de Nord. „A fost o veste devastatoare.”
Tan a considerat procesul Keytruda, dar Frazier a fost neeligibil din cauza tumorilor din creierul ei. După doi ani de chimioterapie, tratamente multiple cu radiații la tumori cerebrale individuale și, în cele din urmă, radiații cerebrale întregi, a putut participa. Frazier a început să primească medicamentul chimioterapic Taxol (paclitaxel) timp de șase săptămâni și a adăugat Keytruda în decembrie 2018. După șase săptămâni de imunoterapie, a auzit o veste bună pentru prima dată în 18 luni: tumorile se stabilizau sau se micșorau. Această tendință a continuat.
în 2009, Rugăciunea lui Frazier a fost să trăiască suficient de mult pentru a-și vedea fiul, un senior în liceu, absolvent. De atunci, a avut ocazia să participe la absolvirea Academiei Navale din SUA și la nunta fiicei sale. „Sunt atât de fericit că sunt pe drumul cel bun”, spune Frazier. „Am speranță.”
deși povești ca ale ei încurajează explorarea în continuare a imunoterapiilor, cercetătorii recunosc că rămân multe întrebări fără răspuns și mulți pacienți nu răspund la imunoterapia aprobată în prezent. În studiul IMpassion, majoritatea celor 900 de persoane înscrise inițial nu au ajuns încă la 25 de luni de urmărire, spune Mittendorf, și trebuie să continue să fie urmăriți pentru rezultatele clinice.
„avem nevoie de o înțelegere mai bună a cine este și nu răspunde la imunoterapie, cine va dezvolta toxicități, cum să tratăm pacienții odată ce progresează imunoterapia și cum să facem alte subtipuri de cancer susceptibile la imunoterapie”, spune ea. „Dar aprobarea recentă a FDA a revigorat entuziasmul în domeniu pentru a continua investigarea acestor strategii de tratament.”