La remyélinisation est activée et régulée par divers facteurs entourant les sites de lésion qui contrôlent la migration et la différenciation des cellules précurseurs des oligodendrocytes. La remyélinisation semble différente de la myélinisation développementale dans la structure de la myéline formée. Les raisons de cela ne sont pas claires, mais le bon fonctionnement de l’axone est restauré indépendamment. Les facteurs d’inhibition et de promotion de ce processus physiologique sont peut-être les plus intéressants. Une façon de retracer ce processus est de suivre différentes séquences d’activation des protéines qui ont montré à quelle vitesse la remyélinisation commence après une blessure (en quelques jours).
Caractéristiques des axones remyélinisésdit
La preuve la plus notable que la remyélinisation a eu lieu sur un axone est sa fine gaine de myéline créée par un oligodendrocyte, bien que la raison pour laquelle la nouvelle gaine de myéline est plus mince reste incertaine. Ceci peut être quantifié dans le rapport g, le rapport entre le diamètre de l’axone lui-même et le diamètre extérieur de la fibre myélinisée. Les axones remyélinisés ont tendance à avoir des valeurs plus proches de 1, indiquant une gaine de myéline plus mince que ceux myélinisés naturellement. Les différences de rapport g sont moins apparentes sur les axones plus petits.
Gaines de myéline dans le SNC.
La myéline plus fine restaure non seulement la protection de l’axone contre la dégradation, mais restaure également une vitesse de conduction plus rapide. La vitesse de conduction, cependant, n’est pas aussi forte que les axones naturellement myélinés et les nœuds de Ranvier sont enclins à être plus larges, ce qui entraîne une couverture moins importante de l’axone par la myéline que ce qui est naturel.
Implication OPCMODIFIER
Les cellules précurseurs d’oligodendrocytes, ou OPC, sont les principales cellules responsables de la remyélinisation des axones démyélinisés. Il y a deux changements physiologiques qui doivent se produire chez les OPC pour que la remyélinisation se produise. Une fois qu’un signal est envoyé indiquant que la remyélinisation est nécessaire, les OPC migrent d’abord vers l’axone endommagé. Ce processus peut être signalé ou amélioré par des microglies ou des astrocytes au site axonique lésé qui stimulent les voies OPC migratrices À partir de là, les cellules doivent se différencier d’être des progéniteurs à être des pré-oligodendrocytes, puis des oligodendrocytes prémyélinisants et enfin des oligodendrocytes matures. Ces oligodendrocytes peuvent ensuite envelopper les axones endommagés avec de nouvelles gaines de myéline. Ce processus de différenciation en plusieurs phases comporte de nombreuses voies et facteurs impliqués et directs nécessaires à l’achèvement de ce processus. Il est facile d’arrêter complètement la remyélinisation avec l’échec d’un certain nombre de voies.
Facteurs de propagationmodifier
L’une des difficultés de l’étude de la remyélinisation est la variété des facteurs qui jouent un rôle dans la différenciation des progéniteurs oligodendrocytaires. Alors que certains facteurs favorisent et d’autres inhibent, certains facteurs connus pour être impliqués ne sont pas encore suffisamment compris pour savoir s’ils favorisent, inhibent ou font les deux. De nombreux facteurs sont mal compris et sujets à de nombreux changements au fur et à mesure de la recherche.
Cytokines et chimiokinesmodifier
Les cytokines interviennent dans les réponses inflammatoires qui favorisent l’élimination des agents pathogènes et des débris afin d’éviter d’autres lésions tissulaires. Une trop grande quantité peut entraîner la mort cellulaire, mais l’échec de la propagation des cytokines lors de la remyélinisation entraîne un manque de dégagement des débris sur un site axonique endommagé; il a été démontré que cette accumulation de débris de myéline et d’oligodendrocytes inhibe la différenciation des cellules précurseurs d’oligodendrocytes. Plus précisément, les cytokines favorisent le TNFR2 et éventuellement le TNF-alpha qui joue un rôle clé dans la différenciation des OPC.
Il a également été démontré que les chimiokines sont impliquées dans le guidage des cellules immunitaires vers les sites de lésions axonales afin de faciliter l’inflammation et l’élimination des débris ainsi que, éventuellement, de guider la migration des OPC vers les sites de lésion. Ainsi, les chimiokines sont directement impliquées à la fois dans la migration et la différenciation des OPC. Les chimiokines spécifiques impliquées dans chacun de ces deux processus sont connues: CXCL12 est lié à la migration et la différenciation est augmentée avec une augmentation de CXCR7 et une diminution de CXCR4. Dans certaines maladies démyélinisantes, il a été démontré que CXCL12 était diminué, jouant peut-être un rôle dans l’échec de la démyélinisation. Il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine, car certaines chimiokines comme CXCR2 jouent un rôle dans l’inflammation et la réparation, mais de manière inconnue au cours de nombreuses controverses.
Voies de signalementmodifier
LINGO1, un récepteur cellulaire, a été proposé pour être impliqué dans la régulation de la remyélinisation. On pense qu’il inhibe non seulement la régénération des axones, mais régule également la maturation des oligodendrocytes en inhibant la différenciation des OPC. Des études chez l’animal suggèrent que lorsqu’un LINGO1 est inhibé, la différenciation des OPC et donc la remyélinisation peuvent être favorisées aux sites démyélinisés. L’expression du gène LINGO1 est également connue pour activer le RhoA qui peut également jouer un rôle dans l’inhibition. L’accumulation de débris de myéline pourrait être responsable de la promotion de la signalisation LINGO1 et de l’inhibition globale.
La voie du récepteur Notch-1 est une autre voie qui inhibe la différenciation des OPC. Lorsque les ligands Jagged1 et Delta, produits par les axones, les neurones et les astrocytes, sont stimulés et se lient à la membrane, la maturation des oligodendrocytes est inhibée. Cette voie peut également faciliter la migration malgré son inhibition de différenciation. Dans certaines expériences, la modification de la voie de manière à augmenter la différenciation a entraîné une diminution de la prolifération des OPC. Il peut y avoir d’autres ligands qui ont des effets de promotion ou d’inhibition lorsqu’ils sont attachés au récepteur Notch-1.
Il a été démontré que la voie de la Wnt-β-Catéline inhibe également la remyélinisation lorsqu’elle est déréglée dans l’organisme. Il a été démontré que les maladies démyélinisantes provoquent ce dérèglement. Les gènes possibles impliqués dans cette voie sont TCF4 et OLIG2 qui sont tous deux exprimés en quantités élevées dans les zones où la remyélinisation a échoué à cause de maladies démyélinisantes.
Facteurs de transcription
L’expression des gènes peut être le facteur le plus important dans la compréhension de la remyélinisation et peut être la clé pour comprendre comment traiter les maladies démyélinisantes. OLIG1 s’est avéré essentiel dans la myélinisation du développement et peut également être important dans la remyélinisation. OLIG2 et TRF4 se sont également avérés importants, en particulier dans la voie de la Wnt-β-Caténine, très probablement dans l’inhibition de la remyélinisation. NKX2-2 est un gène codant pour une protéine qui peut augmenter le nombre d’OPC en faibles quantités, travaillant peut-être avec OLIG2 d’une manière ou d’une autre pour différencier les OPC en oligodendrocytes matures. Au fur et à mesure que davantage de gènes impliqués dans la remyélinisation sont trouvés et réticulés, on comprendra mieux la promotion et l’inhibition.
Récepteur aux androgènes (AR) et testostéroneEdit
Dans un modèle murin, il a été montré que la testostérone, agissant à travers l’AR, est importante dans la remyélinisation par les oligodendrocytes.Ces mêmes auteurs notent que l’AR a évolué à partir d’un gène dupliqué coïncidant avec le développement de la myéline chez les vertébrés à mâchoire.
Autres facteurSdit
On sait qu’à mesure que l’âge augmente, l’efficacité (à la fois la vitesse et l’ampleur) de la remyélinisation des axones démyélinisés diminue. Ceci est probablement lié à la régulation vers le bas de certains gènes exprimés avec un âge accru. La recherche de ceci est particulièrement importante chez les personnes âgées dont la myéline et les axones sont plus susceptibles d’être dégénérés dans le SNC.
Les sémaphorines de classe 3 (SEMA3s), identifiées à l’origine comme molécules de guidage des axones, jouent un rôle dans la remyélinisation. Par exemple, les SEMA3 modulent le recrutement des cellules précurseurs des oligodendrocytes et leur différenciation en oligodendrocytes. De plus, SEMA3a est connu pour repousser les cellules de Schwann.
Les facteurs de croissance sont des polypeptides actifs qui contrôlent la différenciation et la croissance biologique des cellules sensibles. Il a été démontré qu’ils ont un rôle de premier plan. En raison de la grande variété de ces facteurs, il est difficile d’étudier spécifiquement, mais la compréhension peut être importante dans le traitement des maladies démyélinisantes. Certains des facteurs étudiés sont EGF (qui est connu pour améliorer la myélinisation), IGF-1, PDGF et FGF
Les récepteurs de type Toll sont également impliqués dans la remyélinisation, inhibant très probablement la remyélinisation et la différenciation OPC. Il existe une variété de types de ces récepteurs, mais la majorité d’entre eux ont tendance à augmenter, en particulier aux stades chroniques des maladies démyélinisantes, ce qui suggère qu’ils peuvent être impliqués dans l’échec de la remyélinisation.
Le microarn n’est pas bien compris mais peut jouer un rôle mineur ou majeur dans la remyélinisation. Les microarn peuvent jouer un rôle dans la réduction du CD47 qui favorise la phagocytose de la myéline. Il a été démontré que certains MICROARN favorisent la différenciation des OPC par leur implication et le maintien de gènes qui maintiennent les OPC indifférenciés.