a Remielinização é activada e regulada por uma variedade de factores em torno dos locais de lesão que controlam a migração e diferenciação de células precursoras de Oligodendrocito. A remielinização parece diferente da mielinização de desenvolvimento na estrutura da mielina formada. As razões para isso não são claras, mas a função adequada do axon é restaurada independentemente. Talvez de maior interesse sejam os fatores de inibição e promoção deste processo fisiológico. Uma maneira deste processo pode ser rastreado é seguindo diferentes seqüências de ativação de proteínas que têm mostrado a rapidez com que a remielinização começa após a lesão (dentro de alguns dias).
características dos axonsEdit remielinizados
a evidência mais notável de que a remielinização ocorreu em um axon é a sua fina bainha de mielina criada por um oligodendrocyte, embora a razão pela qual a nova bainha de mielina é mais fina ainda não seja clara. Isto pode ser quantificado na razão g, A razão entre o diâmetro do próprio axon e o diâmetro exterior da fibra mielinada. Os axônios remielinizados tendem a ter valores mais próximos de 1, indicando uma bainha de mielina mais fina do que os mielinizados naturalmente. As diferenças da razão g são menos aparentes em axônios menores.
as bainhas de mielina no SNC.
a mielina mais fina não só restaura a proteção do axônio da degradação, mas também restaura uma velocidade de condução mais rápida. A velocidade de condução, no entanto, não é tão forte quanto axônios naturalmente mielinados e os nós de Ranvier estão inclinados a ser mais amplo, o que resulta em menos cobertura no axônio pela mielina do que o que é natural.
OPC involvementEdit
Oligodendrocyte Precursor Cells, or OPC, are the main cells responsible for the remyelination of demyelinated axons. Há duas mudanças fisiológicas que devem ocorrer na OPC para a remielinização ocorrer. Uma vez que um sinal é enviado que remielinização é necessária, OPC primeiro migrará para axon danificado. Este processo pode ser sinalizado ou melhorado por microglia ou astrócitos no sítio axon ferido que estimulam as vias OPC migratórias a partir daí as células devem diferenciar-se de serem progenitoras a serem pré-oligodendrócitos, em seguida, oligodendrócitos premielinizantes e, finalmente, oligodendrócitos maduros. Estes oligodendrócitos podem então embrulhar axônios danificados com novas bainhas de mielina. Este processo de diferenciação através de várias fases tem muitas vias envolvidas e diretas e fatores necessários para a conclusão deste processo. É fácil parar completamente a remielinização com o fracasso de várias vias.Uma das dificuldades do estudo da remielinização é a variedade de fatores que desempenham um papel na diferenciação das progenitoras oligodendrocitárias. Enquanto alguns fatores promovem e outros inibem, ainda alguns fatores que são conhecidos por estar envolvidos ainda não são compreendidos o suficiente para saber se promove, inibe, ou faz ambos. Muitos factores são mal compreendidos e estão sujeitos a muitas mudanças à medida que a investigação é feita.
citoquinas e quimioquinesedit
citoquinas mediam respostas inflamatórias que promovem a eliminação do patogéneo e dos detritos, de modo a evitar mais danos nos tecidos. Muito pode significar a morte da célula, mas falha para propagar citocinas em todos remyelination resulta em uma falta de detritos desembaraço danificado axon site; este acúmulo de mielina e oligodendrocyte resíduos tem sido mostrado para inibir a diferenciação de Oligodendrocyte Células Precursoras. Especificamente, citocinas promovem TNFR2 e eventualmente TNF-alfa, que desempenha um papel fundamental na diferenciação OPC.
também foi demonstrado que as quimioquinas estão envolvidas na orientação das células imunitárias para locais de lesões axónicas, para facilitar a inflamação e a eliminação dos detritos, bem como, possivelmente, para orientar a migração dos PCs para locais de lesões. Assim, as quimiocinas estão diretamente envolvidas com a migração e diferenciação dos OPCs. Conhecem-se as quimioquinas específicas envolvidas em cada um destes dois processos: o CXCL12 está relacionado com a migração e a diferenciação aumenta com um aumento do CXCR7 e uma diminuição do CXCR4. Em certas doenças desmielinizantes, verificou-se uma diminuição do CXCL12, desempenhando possivelmente um papel no insucesso da desmielinização. Ainda muito deve ser pesquisado neste campo, como certas quimiocinas como CXCR2 desempenha um papel na inflamação e reparação, mas de uma forma desconhecida sobre muita controvérsia.
sinalizar pathwaysEdit
LINGO1, um receptor celular, foi proposto para estar envolvido na regulação da remielinação. Pensa-se que inibe não só a regeneração axónica, mas também regula a maturação de oligodendrocitos inibindo a diferenciação OPC. Estudos em animais sugerem que, quando um LINGO1 é inibido, a diferenciação da OPC e, portanto, a remielinização pode ser promovida em locais desmielinizados. A expressão do gene LINGO1 também é conhecida por ativar o RhoA que também pode desempenhar um papel na inibição. A acumulação de detritos de mielina pode ser responsável pela promoção da sinalização LINGO1 e da inibição global.
a via receptora do Notch-1 é outra via que inibe a diferenciação dos RCP. Quando os ligantes Jagged1 e Delta, produzidos por axônios, neurônios e astrócitos, são estimulados e se ligam à membrana, a maturação oligodendrocitária é inibida. Esta via Pode também facilitar a migração apesar da sua inibição de diferenciação. Em alguns experimentos, alterar a via de modo que a diferenciação é aumentada causou uma diminuição na proliferação de OPCs. Pode haver outros ligantes que tenham efeitos de promoção ou inibição quando ligados ao receptor Notch-1.
a via Wnt-β-Catelin demonstrou também inibir a remielinação quando é desregulada no organismo. As doenças desmielinizantes têm sido mostradas para causar esta desregulação. Os genes possíveis envolvidos dentro desta via são TCF4 e OLIG2 que são ambos expressos em quantidades elevadas em áreas onde a remielinização falhou devido a doenças desmielinizantes.
Transcription factorsEdit
a expressão genética pode ser o factor mais importante na compreensão da remielinação e pode manter a chave para a compreensão de como tratar doenças desmielinizantes. O OLIG1 demonstrou ser crítico no desenvolvimento da mielinação e também pode ser importante na remielinação. OLIG2 e TRF4 também demonstraram ser importantes especialmente na Via Wnt-β-catenina, muito provavelmente inibindo a remielinização. NKX2-2 é um gene que codifica uma proteína que pode aumentar o número de OPCs em quantidades baixas, possivelmente trabalhando com OLIG2 de alguma forma para diferenciar OPCs a oligodendrócitos maduros. À medida que mais genes envolvidos na remielinização são encontrados e interligados mais será entendido sobre a promoção e inibição.
receptor androgénico (AR) e testosteroneEdit
num modelo de ratinho, foi demonstrado que a testosterona, actuando através da AR, é importante na remielinação por oligodendrocitos.Esses mesmos autores notam que a AR evoluiu de um gene duplicado coincidentemente com o desenvolvimento da mielina em vertebrados de Mandíbulas.
outros factorsEdit
sabe-se que, à medida que a idade aumenta, há uma diminuição na eficiência (tanto a velocidade como a magnitude) da remielinização nos axônios desmielinizados. Isto está provavelmente ligado à baixa regulação de certos genes expressos com maior idade. A investigação desta questão é particularmente importante para os idosos cuja mielina e axônios são mais propensos a degenerar no SNC.
Semaforinas de classe 3 (SEMA3s), originalmente identificadas como moléculas de orientação axónica, desempenham um papel na remielinação. Por exemplo, SEMA3s modulam o recrutamento de células precursoras de oligodendrocyte e sua diferenciação em oligodendrocitos. Além disso, SEMA3a é conhecido por repelir as células de Schwann.Os factores de crescimento são polipeptídeos activos que controlam a diferenciação e o crescimento biológico das células sensíveis. Foi demonstrado que têm um papel proeminente. Devido à grande variedade destes fatores, é difícil estudar especificamente, mas a compreensão pode ser grande no tratamento de doenças desmielinizantes. Alguns dos fatores que estão sendo pesquisados são o FEG (que é conhecido por aumentar a mielinação), o IGF-1, o PDGF e o FGF
receptores Toll-Like também estão envolvidos na remielinação, inibindo muito provavelmente a remielinação e diferenciação OPC. Há uma variedade de tipos destes receptores, mas a maioria deles tendem a aumentar, especialmente nos estágios crônicos de doenças desmielinizantes, sugerindo que eles podem estar envolvidos com a falha de remielinização.
MicroRNA não é bem compreendida, mas pode desempenhar um papel menor ou maior na remielinação. A MicroRNA pode ter um papel na redução do CD47, que promove a fagocitose da mielina. Alguns microRNAs têm demonstrado promover a diferenciação OPC através do seu envolvimento e manutenção de genes que mantêm os OPCs indiferenciados.