La remielinización se activa y regula por una variedad de factores que rodean los sitios de las lesiones que controlan la migración y diferenciación de las Células Precursoras de Oligodendrocitos. La remielinización se ve diferente de la mielinización del desarrollo en la estructura de la mielina formada. Las razones de esto no están claras, pero la función adecuada del axón se restaura independientemente. Quizás de mayor interés son los factores de inhibición y promoción de este proceso fisiológico. Una forma de rastrear este proceso es siguiendo diferentes secuencias de activación de proteínas que han demostrado la rapidez con la que comienza la remielinización después de la lesión (en unos pocos días).
Características de los axones remielinadoseditar
La evidencia más notable de que la remielinización ha tenido lugar en un axón es su fina vaina de mielina creada por un oligodendrocito, aunque la razón por la que la nueva vaina de mielina es más delgada sigue sin estar clara. Esto se puede cuantificar en la relación g, la relación entre el diámetro del axón en sí y el diámetro exterior de la fibra mielinizada. Los axones remielinizados tienden a tener valores más cercanos a 1, lo que indica una vaina de mielina más delgada que los mielinizados naturalmente. Las diferencias de la relación g son menos evidentes en axones más pequeños.
Vainas de Mielina en el SNC.
La mielina más fina no solo restaura la protección del axón contra la degradación, sino que también restaura una velocidad de conducción más rápida. La velocidad de conducción, sin embargo, no es tan fuerte como los axones mielinizados naturalmente y los nodos de Ranvier están inclinados a ser más anchos, lo que resulta en una menor cobertura en el axón por mielina de lo que es natural.
Implicación de OPCEDITAR
Las células Precursoras de oligodendrocitos, u OPC, son las principales células responsables de la remielinización de axones desmielinizados. Hay dos cambios fisiológicos que deben ocurrir en los OPC para que se produzca la remielinización. Una vez que se envía una señal de que se necesita remielinización, los OPC migrarán primero al axón dañado. Este proceso puede ser señalado o mejorado por microglia o astrocitos en el sitio del axón lesionado que estimulan las vías migratorias de OPC Desde allí, las células deben diferenciarse de ser progenitoras a ser preoligodendrocitos, luego oligodendrocitos premielinizantes y finalmente oligodendrocitos maduros. Estos oligodendrocitos pueden envolver los axones dañados con nuevas vainas de mielina. Este proceso de diferenciación a través de varias fases tiene muchas vías y factores involucrados y directos necesarios para completar este proceso. Es fácil detener por completo la remielinización con el fallo de varias vías.
Factores de propagacióneditar
Una de las dificultades de estudiar la remielinización es la variedad de factores que juegan un papel en la diferenciación de los progenitores de oligodendrocitos. Si bien algunos factores promueven y otros inhiben, algunos factores que se sabe que están involucrados aún no se entienden lo suficiente como para saber si promueve, inhibe o hace ambas cosas. Muchos factores se entienden mal y están sujetos a muchos cambios a medida que se realiza la investigación.
Citocinas y quimioquinaseditar
Las citocinas median respuestas inflamatorias que promueven la eliminación de patógenos y desechos para evitar daños tisulares adicionales. Demasiado puede significar la muerte celular, pero la falta de propagación de citocinas en absoluto en la remielinización resulta en una falta de eliminación de residuos en un sitio de axón dañado; se ha demostrado que esta acumulación de residuos de mielina y oligodendrocitos inhibe la diferenciación de Células Precursoras de oligodendrocitos. Específicamente, las citocinas promueven el TNFR2 y, finalmente, el TNF-alfa, que desempeña un papel clave en la diferenciación de OPC.
También se ha demostrado que las quimiocinas participan en la guía de las células inmunitarias a los sitios de lesiones axonales para facilitar la inflamación y la eliminación de residuos, así como posiblemente guiar la migración de los OPC a los sitios de la lesión. Por lo tanto, las quimiocinas están directamente involucradas tanto con la migración como con la diferenciación de los OPC. Se conocen las quimiocinas específicas involucradas con cada uno de estos dos procesos: CXCL12 está relacionado con la migración y la diferenciación aumenta con un aumento en CXCR7 y una disminución en CXCR4. En ciertas enfermedades desmielinizantes, se ha demostrado que la CXCL12 disminuye, posiblemente desempeñando un papel en el fracaso de la desmielinización. Todavía queda mucho por investigar en este campo, ya que ciertas quimiocinas como la CXCR2 juegan un papel en la inflamación y la reparación, pero de una manera desconocida durante mucha controversia.
Vías de señalizacióneditar
Se ha propuesto que LINGO1, un receptor celular, participe en la regulación de la remielinización. Se cree que inhibe no solo la regeneración de axones, sino que también regula la maduración de oligodendrocitos al inhibir la diferenciación de OPC. Los estudios en animales sugieren que cuando se inhibe un LINGO1, se puede promover la diferenciación de OPC y, por lo tanto, la remielinización en sitios desmielinizados. También se sabe que la expresión génica LINGO1 activa el RhoA, que también puede desempeñar un papel en la inhibición. La acumulación de residuos de mielina podría ser responsable de la promoción de la señalización LINGO1 y de la inhibición general.
La vía del receptor Notch-1 es otra vía que inhibe la diferenciación de los OPC. Cuando los ligandos Jagged1 y Delta, producidos por axones, neuronas y astrocitos, son estimulados y se unen a la membrana, se inhibe la maduración de oligodendrocitos. Esta vía también puede facilitar la migración a pesar de su inhibición de la diferenciación. En algunos experimentos, la alteración de la vía para aumentar la diferenciación causó una disminución en la proliferación de OPCs. Puede haber otros ligandos que tienen efectos promotores o inhibidores cuando se unen al receptor Notch-1.
Se ha demostrado que la vía Wnt-β-Catelina también inhibe la remielinización cuando se desregula en el cuerpo. Se ha demostrado que las enfermedades desmielinizantes causan esta desregulación. Los genes posibles involucrados dentro de esta vía son TCF4 y OLIG2, que se expresan en grandes cantidades en áreas donde la remielinización ha fallado por enfermedades desmielinizantes.
Factores de transcripcióneditar
La expresión génica puede ser el factor más importante para comprender la remielinización y puede ser la clave para comprender cómo tratar las enfermedades desmielinizantes. OLIG1 ha demostrado ser crítico en la mielinización del desarrollo y también puede ser importante en la remielinización. También se ha demostrado que OLIG2 y TRF4 son importantes, especialmente en la vía Wnt-β-Catenina, lo más probable es que inhiban la remielinización. NKX2 – 2 es un gen que codifica una proteína que puede aumentar el número de OPC en cantidades bajas, posiblemente trabajando con OLIG2 de alguna manera para diferenciar OPC a oligodendrocitos maduros. A medida que se encuentren más genes involucrados en la remielinización y se entrecruzen, se comprenderá más sobre la promoción y la inhibición.
Receptor de andrógenos (AR) y testosterona Edit
En un modelo de ratón, se ha demostrado que la testosterona, actuando a través de la AR, es importante en la remielinización por oligodendrocitos.Esos mismos autores señalan que la RA evolucionó a partir de un gen duplicado coincidentemente con el desarrollo de mielina en vertebrados mandibulares.
Otros factoreseditar
Se sabe que a medida que aumenta la edad hay una disminución en la eficiencia (tanto en la velocidad como en la magnitud) de la remielinización en axones desmielinizados. Esto probablemente está relacionado con la regulación descendente de ciertos genes expresados con el aumento de la edad. La investigación de esto es particularmente importante con los ancianos cuya mielina y axones son más propensos a degenerarse en el SNC.
Las semaforinas de clase 3 (SEMA3s), originalmente identificadas como moléculas de guía de axones, desempeñan un papel en la remielinización. Por ejemplo, los SEMA3 modulan el reclutamiento de células precursoras de oligodendrocitos y su diferenciación en oligodendrocitos. Además, se sabe que SEMA3a repele las células de Schwann.
Los factores de crecimiento son polipéptidos activos que controlan la diferenciación y el crecimiento biológico en células sensibles. Se ha demostrado que tienen un papel destacado. Debido a la amplia variedad de estos factores, es difícil estudiar específicamente, pero la comprensión puede ser grande en el tratamiento de enfermedades desmielinizantes. Algunos de los factores que se investigan son el EGF (que se sabe que mejora la mielinización), el IGF-1, el PDGF y el FGF
Los receptores tipo Toll también están involucrados en la remielinización, lo más probable es que inhiban la remielinización y la diferenciación de OPC. Hay una variedad de tipos de estos receptores, pero la mayoría de ellos tienden a aumentar, especialmente en las etapas crónicas de las enfermedades desmielinizantes, lo que sugiere que pueden estar involucrados con el fracaso de la remielinización.
El microRNA no se entiende bien, pero puede desempeñar un papel menor o mayor en la remielinización. El microRNA puede tener un papel en la reducción de CD47 que promueve la fagocitosis de la mielina. Se ha demostrado que ciertos microARN promueven la diferenciación de los OPC por su compromiso y mantenimiento de genes que mantienen indiferenciados a los OPC.