remyelinering aktiveras och regleras av en mängd faktorer som omger lesionsställen som styr migrering och differentiering av Oligodendrocytprekursorceller. Remyelinering ser annorlunda ut än utvecklingsmyelinering i strukturen hos den bildade myelin. Orsakerna till detta är oklara, men korrekt funktion av axon återställs oavsett. Kanske av mest intresse är inhiberings-och marknadsföringsfaktorerna för denna fysiologiska process. Ett sätt denna process kan spåras är genom att följa olika proteinaktiveringssekvenser som har visat hur snabbt remyelinering börjar efter skada (inom några dagar).
egenskaper hos remyelinerad axonsEdit
det mest anmärkningsvärda beviset på att remyelinering har ägt rum på en axon är dess tunna myelinmantel skapad av en oligodendrocyt, även om anledningen till att den nya myelinmanteln är tunnare förblir oklar. Detta kan kvantifieras i G-förhållandet, förhållandet mellan axonens diameter och den myeliniserade fiberns ytterdiameter. Remyelinerade axoner tenderar att ha värden närmare 1, vilket indikerar en tunnare myelinmantel än de myelinerade naturligt. G-förhållandet skillnader är mindre uppenbara på mindre axoner.
myelinmantlar i CNS.
den tunnare myelin återställer inte bara skyddet av axonen från nedbrytning utan återställer också en snabbare ledningshastighet. Ledningshastigheten är emellertid inte lika stark som naturligt myeliniserade axoner och noderna i Ranvier är benägna att vara bredare vilket resulterar i mindre täckning i axonen av myelin än vad som är naturligt.
OPC involvementEdit
Oligodendrocytprekursorceller, eller OPC: er, är huvudcellerna som är ansvariga för remyelinering av demyelinerade axoner. Det finns två fysiologiska förändringar som måste inträffa för OPC för att remyelinering ska inträffa. När en signal skickas om att remyelinering behövs, kommer OPC: s först att migrera till skadad axon. Denna process kan signaleras eller förbättras av mikroglia eller astrocyter vid det skadade axonstället som stimulerar migrerande OPC-vägar därifrån måste cellerna skilja sig från att vara föregångare till att vara pre-oligodendrocyter, sedan premyeliniserande oligodendrocyter och slutligen mogna oligodendrocyter. Dessa oligodendrocyter kan sedan linda skadade axoner med nya myelinmantlar. Denna process av differentiering genom flera faser har många involverade och direkta vägar och faktorer som är nödvändiga för att slutföra denna process. Det är lätt att helt stoppa remyelinering med misslyckandet av ett antal vägar.
Fortplantningsfaktoreredit
en av svårigheterna med att studera remyelinering är de olika faktorer som spelar en roll för att differentiera oligodendrocytfäder. Medan vissa faktorer främjar och andra hämmar, är fortfarande vissa faktorer som är kända för att vara inblandade ännu inte förstådda för att veta om det främjar, hämmar eller gör båda. Många faktorer är dåligt förstådda och föremål för mycket förändring när forskning görs.
cytokiner och kemokinesedit
cytokiner förmedlar inflammatoriska svar som främjar patogen och skräp clearance så att ytterligare vävnadsskador undviks. För mycket kan betyda celldöd men misslyckande med att sprida cytokiner alls i remyelinering resulterar i brist på skräpavstånd vid ett skadat axonställe; denna uppbyggnad av myelin och oligodendrocytrester har visat sig hämma differentieringen av Oligodendrocytprekursorceller. Specifikt främjar cytokiner TNFR2 och så småningom TNF-alfa som spelar en nyckelroll i OPC-differentiering.
det har också visats att kemokiner är involverade i att styra immunceller till platser av axonlesioner för att underlätta inflammation och skräp clearance samt eventuellt vägleda OPCs migration till lesionsställen. Så då är kemokiner direkt involverade i både migration och differentiering av OPC. De specifika kemokinerna som är involverade i var och en av dessa två processer är kända: CXCL12 är relaterad till migration och differentiering ökas med en ökning av CXCR7 och en minskning av CXCR4. Vid vissa demyeliniserande sjukdomar har CXCL12 visat sig minska, vilket möjligen spelar en roll vid demyeliniseringsfel. Fortfarande mycket är att undersökas inom detta område, eftersom vissa kemokiner som CXCR2 spelar en roll i inflammation och reparation men på ett okänt sätt över mycket kontrovers.
signalering pathwaysEdit
LINGO1, en cellreceptor, har föreslagits vara involverad i regleringen av remyelinisering. Det tros hämma inte bara axonregenerering utan också reglera oligodendrocytmognad genom att hämma OPC-differentiering. Djurstudier tyder på att när en LINGO1 hämmas kan OPC-differentiering och därmed remyelinering främjas på demyelinerade platser. LINGO1-genuttryck är också känt för att aktivera RhoA som också kan spela en roll i hämning. Myelin skräp bygga upp kan vara ansvarig för främjandet av LINGO1 signalering och övergripande hämning.
Notch-1-receptorvägen är en annan väg som hämmar differentieringen av OPCs. När liganderna Jagged1 och Delta, som produceras av axoner, neuroner och astrocyter, stimuleras och binder till membranet, hämmas oligodendrocytmognad. Denna väg kan också underlätta migration trots dess differentieringsinhibering. I vissa experiment orsakade förändring av vägen så att differentieringen ökade en minskning av spridningen av OPC. Det kan finnas andra ligander som antingen främjar eller hämmar effekter när de är fästa vid Notch-1-receptorn.
Wnt-Macau-Catelinvägen har visat sig också hämma remyelinering när den dysreguleras i kroppen. Demyeliniserande sjukdomar har visat sig orsaka denna dysregulering. Möjliga gener involverade inom denna väg är TCF4 och OLIG2 som båda uttrycks i stora mängder i områden där remyelinisering har misslyckats från demyeliniserande sjukdomar.
Transkriptionsfaktoreredit
genuttryck kan vara den viktigaste faktorn för att förstå remyelinisering och kan vara nyckeln till att förstå hur man behandlar demyeliniserande sjukdomar. OLIG1 har visat sig vara kritisk vid utvecklingsmyelinering och kan också vara viktig vid remyelinering. OLIG2 och TRF4 har också visat sig vara viktiga, särskilt i Wnt-Macau-Catenin-vägen, troligen för att hämma remyelinering. NKX2 – 2 är en gen som kodar för ett protein som kan öka antalet OPC I låga mängder, eventuellt arbeta med OLIG2 på något sätt för att differentiera OPC till mogna oligodendrocyter. När fler gener som är involverade i remyelinering hittas och tvärbunden mer kommer att förstås om marknadsföring och hämning.
androgenreceptor (AR) och testosteroneEdit
i en musmodell har det visat sig att testosteron, som verkar genom AR, är viktigt vid remyelinering av oligodendrocyter.Samma författare noterar att AR utvecklats från en duplicerad gen sammanfallande med utvecklingen av myelin i käftdjur.
andra faktorerredigera
det är känt att när åldern ökar minskar effektiviteten (både hastigheten och storleken) av remyelinering vid demyelinerade axoner. Detta är förmodligen kopplat till nedreglering av vissa uttryckta gener med ökad ålder. Forskningen av detta är särskilt viktigt hos äldre vars myelin och axoner är mer benägna att degenereras i CNS.
klass 3 semaforiner (SEMA3s), som ursprungligen identifierades som axonvägledningsmolekyler, spelar en roll i remyelinering. Till exempel modulerar SEMA3s rekryteringen av oligodendrocytprekursorceller och deras differentiering till oligodendrocyter. Dessutom är SEMA3a känt för att avvisa Schwann-celler.
tillväxtfaktorer är aktiva polypeptider som styr differentiering och biologisk tillväxt i responsiva celler. De har visat sig ha en framträdande roll. På grund av det stora utbudet av dessa faktorer är det svårt att studera specifikt men förståelsen kan vara stor vid behandling av demyeliniserande sjukdomar. Några av de faktorer som undersöks är EGF (som är känt för att förbättra myelinering), IGF-1, PDGF och FGF
Toll-liknande receptorer är också involverade i remyelinering, vilket sannolikt hämmar remyelinering och OPC-differentiering. Det finns en mängd olika typer av dessa receptorer, men en majoritet av dem tenderar att öka, särskilt i de kroniska stadierna av demyeliniserande sjukdomar, vilket tyder på att de kan vara involverade i remyeliniseringsfel.
mikroRNA är inte väl förstått men kan spela en mindre eller viktig roll i remyelinering. MikroRNA kan ha en roll i reduktion av CD47 som främjar fagocytos av myelin. Vissa mikroRNA har visat sig främja OPC-differentiering genom deras engagemang och underhåll av gener som håller OPCs odifferentierade.