Stephen J. Elledge a grandi dans la petite ville de Paris, dans l’Illinois, au cours des années 1960.Influencé par le programme spatial et par les livres scientifiques qu’il lisait à l’école, Elledge s’est fasciné très jeune par la nature atomique de la matière et a essayé d’en apprendre le plus possible sur la chimie. Vers l’âge de 10 ans, il a réussi à faire pression sur sa grand—mère, avec qui il vivait, pour lui acheter un ensemble de chimie – un cadeau qui est rapidement devenu l’un de ses biens préférés. Son intérêt pour la chimie s’est poursuivi jusqu’au lycée, où il a rejoint l’équipe de chimie et a obtenu la première place dans un concours scientifique régional. » Je n’avais jamais rien gagné auparavant « , se souvient-il. « Cela m’a fait penser que je pouvais réellement faire quelque chose en science. »
Elledge a décidé de se spécialiser en chimie à l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign, qui lui a offert une bourse d’études. Il a été la première personne de sa famille à fréquenter l’université. Un de ses colocataires, un étudiant en médecine, a essayé d’intéresser Elledge à la biologie, mais il a rejeté l’idée. « J’avais une attitude négative à propos de la biologie, car au lycée, il semblait s’agir principalement de disséquer des grenouilles, de regarder des plantes et d’apprendre leurs noms étranges », dit-il. Puis, au cours de sa dernière année, Elledge a suivi un cours de biochimie. » L’une des conférences portait sur l’ADN recombinant, et cela m’a tout simplement époustouflé « , se souvient-il. « Une fois que j’ai réalisé que la biologie était moléculaire, je me suis intéressé. J’ai réalisé toutes les choses que tu pouvais en faire. »
Après avoir obtenu son diplôme de premier cycle en 1978, Elledge a décidé de poursuivre des études de biochimie au département de biologie du Massachusetts Institute of Technology (MIT). « C’était un véritable haut lieu de la biologie moléculaire « , dit-il. » Mais j’étais loin derrière en biologie. J’ai dû prendre une grande charge de cours pour rattraper mon retard, mais j’ai rattrapé mon retard. »Il a fini par travailler au MIT avec le généticien bactérien Graham Walker. Pour sa thèse, Elledge a identifié et décrit la régulation d’un groupe de protéines impliquées dans la réparation de l’ADN (connue sous le nom de réponse SOS) dans la bactérie Escherichia coli. Au MIT, il a également développé une nouvelle méthode de clonage qui a considérablement amélioré la capacité d’identifier de nouveaux gènes — le premier de nombreux outils génétiques de ce type qu’il a inventés au cours de sa carrière.
En 1984, Elledge a voyagé dans l’ouest pour commencer ses études postdoctorales à l’Université Stanford avec le biochimiste Ronald Davis. » Je n’y suis pas allé pour étudier les dommages à l’ADN « , se souvient-il. « Je ne voulais même pas étudier les dommages à l’ADN. »Mais en recherchant un gène de levure qui permet à l’ADN de se recombiner de manière homologue pour permettre le ciblage des gènes, Elledge est accidentellement tombé sur une famille de gènes appelés ribonucléotides réductases (RNR), qui s’activaient lorsque l’ADN de levure était endommagé ou ne se copiait pas correctement. « Ce fait a attiré mon intérêt », dit-il. « Je pensais qu’il y avait peut-être un système qui signale cette voie. »Il s’est également demandé si le mécanisme pourrait être en jeu chez les mammifères — y compris les humains.
Cette idée a lancé Elledge dans un voyage extraordinaire d’enquête et de découverte scientifiques qui a transformé notre compréhension de la façon dont les cellules réagissent aux dommages à l’ADN et, par la suite, notre approche du traitement du cancer et d’autres maladies graves. En travaillant avec sa propre équipe d’étudiants diplômés et de chercheurs postdoctoraux – d’abord au Baylor College of Medicine (1989-2003) et plus tard à la Harvard Medical School (2003 – aujourd’hui), Elledge a découvert et décrit — avec élégance — les mécanismes moléculaires de ce qui est maintenant connu sous le nom de voie de réponse aux dommages à l’ADN, d’abord dans la levure, puis dans les cellules de mammifères. Allant à l’encontre de ce qui était la sagesse scientifique conventionnelle à l’époque, Elledge a défini la réponse aux dommages à l’ADN — les fonctions géniques protectrices qui retardent la progression du cycle d’une cellule lorsque son ADN est endommagé et régulent l’expression et l’activité des protéines nécessaires à la réplication et à la réparation de l’ADN — comme une cascade de signalisation qui commence dans la cellule elle-même. Il a été le premier à identifier qu’une paire de protéines kinases de « chien de garde » (protéines qui modifient d’autres protéines) travaillent ensemble pour détecter et ensuite s’informer mutuellement lorsque des dommages à l’ADN sont présents dans une cellule. Il a également décrit comment cette action conjointe déclenche ensuite une cascade complexe d’autres activités moléculaires au sein de la cellule pour réparer l’ADN endommagé. Elledge et son équipe ont non seulement caractérisé le fonctionnement de ce processus de détection et de réparation, mais aussi comment et pourquoi il échoue parfois – une panne qui peut entraîner la formation d’un cancer. En effet, de nombreux gènes et protéines qu’Elledge a identifiés comme faisant partie de la réponse aux dommages à l’ADN – y compris BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 et USP28 — sont maintenant connus pour être des contributeurs clés aux cancers familiaux et sporadiques.
Lorsqu’il parle avec des non-scientifiques de l’extraordinaire complexité moléculaire de la réponse aux dommages à l’ADN, Elledge compare parfois les différents types de réparation de l’ADN aux travaux routiers. « De nombreux types courants de dommages à l’ADN – comme une base oxydée – sont de très simples réparations de coupe et de patch, un peu comme le remplissage d’un nid-de-poule sur la route. Cependant, d’autres réparations sont beaucoup plus complexes, par exemple, fixer une fourche de réplication de l’ADN effondrée revient beaucoup plus à réparer un pont effondré, et cela demande beaucoup de coordination « , dit-il. « Il faut aussi beaucoup de matériaux — et vous devez fabriquer les matériaux et amener les différents matériaux au bon endroit, dans le bon ordre et au bon moment. Vous devez également suspendre les choses et les consolider par le dessous. C’est aussi ce qui se produit lorsque vous cassez une fourche de réplication de l’ADN. Vous avez besoin de machines qui détectent le problème et organisent tous les travailleurs pour envoyer la bonne réponse de réparation au bon moment. »
En plus de ses découvertes pionnières concernant la voie de réponse aux dommages à l’ADN, Elledge est également réputé pour avoir inventé de nombreuses technologies génétiques qui ont contribué à faire progresser le domaine. Avec le biologiste moléculaire Greg Hannon, par exemple, il a développé les premières bibliothèques de shRNA à l’échelle du génome, ainsi que des méthodes de dépistage, faisant ainsi du dépistage génétique à grande échelle une réalité. Plus récemment, Elledge a dirigé le développement d’un outil de détection d’anticorps (VirScan) qui permet de déterminer — à partir d’un simple test sanguin — lequel des plus de 200 virus a infecté un patient au cours de sa vie. Elledge et son équipe étudient actuellement d’autres applications possibles de cette technologie, notamment pour la détection précoce du cancer.
Elledge continue de travailler et d’enseigner à la Harvard Medical School, où il est professeur de génétique et de médecine Gregor Mendel. Il a reçu de nombreux honneurs et récompenses pour son travail au fil des ans, notamment des adhésions à l’Académie nationale des Sciences et à l’Académie américaine des Arts et des Sciences. Elledge est également investigateur au Howard Hughes Medical Institute. Sa femme, Mitzi Kuroda, PhD, est généticienne à Harvard. Ils ont deux enfants adultes, Daniel et Susanna.