Stephen J. Elledge kasvoi pienessä Pariisin kaupungissa Illinoisissa 1960-luvulla. avaruusohjelman ja koulussa lukemiensa tiedekirjojen vaikutuksesta Elledge innostui nuorena aineen atomisuudesta ja yritti oppia mahdollisimman paljon kemiasta. Noin 10-vuotiaana hän onnistui lobbaamaan isoäitiään, jonka kanssa hän asui, ostamaan hänelle kemia-lahjan, josta tuli pian yksi hänen suosikkiominaisuuksistaan. Hänen kiinnostuksensa kemiaan jatkui lukioon, jossa hän liittyi kemian tiimiin ja sai ensimmäisen sijan alueellisessa tiedekilpailussa. ”En ollut koskaan aiemmin voittanut mitään”, hän muistelee. ”Se sai minut ajattelemaan, että voisin todella tehdä jotain tieteessä.”
Elledge päätti opiskella kemiaa Illinoisin yliopistossa Urbana-Champaignissa, joka tarjosi hänelle lukukausimaksustipendiä. Hän oli sukunsa ensimmäinen henkilö, joka kävi yliopistoa. Yksi hänen kämppiksistään, lääkiksessä opiskellut, yritti saada Elledgen kiinnostumaan biologiasta, mutta hän tyrmäsi ajatuksen. ”Suhtauduin biologiaan kielteisesti, koska lukiossa oli tuntunut siltä, että kyse oli lähinnä sammakoiden leikkelemisestä ja kasvien katselemisesta ja niiden outojen nimien opettelusta”, hän sanoo. Viimeisenä vuotenaan Elledge opiskeli biokemiaa. ”Yksi luennoista käsitteli yhdistelmä-DNA: ta, ja se vain räjäytti minut”, hän muistelee. ”Kun tajusin, että biologia on molekyyli, kiinnostuin. Tajusin, mitä kaikkea sillä voi tehdä.”
saatuaan perustutkintonsa vuonna 1978 Elledge päätti jatkaa biokemiaa Massachusetts Institute of Technologyn (MIT) biologian osastolla. ”Se oli todellinen molekyylibiologian Mekka”, hän sanoo. ”Mutta olin kaukana jäljessä biologiassa. Piti ottaa iso kurssikuorma kiinni, mutta sain kyllä kiinni.”Hän päätyi työskentelemään MIT: ssä bakteerigeneetikko Graham Walkerin kanssa. Väitöskirjaansa varten Elledge tunnisti ja kuvasi DNA: n korjaamiseen osallistuvan proteiiniryhmän säätelyä (tunnetaan nimellä SOS-vaste) Escherichia coli-bakteerissa. Ollessaan MIT: ssä hän kehitti myös uuden kloonausmenetelmän, joka paransi huomattavasti kykyä tunnistaa uusia geenejä — ensimmäinen monista tällaisista geenivälineistä, jotka hän on uransa aikana keksinyt.
vuonna 1984 Elledge matkusti länteen aloittaakseen Tohtorintohtorin opinnot Stanfordin yliopistossa biokemisti Ronald Davisin johdolla. ”En mennyt sinne tutkimaan DNA-vaurioita”, hän muistelee. ”En edes halunnut tutkia DNA-vaurioita.”Mutta etsiessään hiivageeniä, joka mahdollistaa DNA: n yhdistämisen homologisesti mahdollistaen geenien kohdistamisen, Elledge löysi sattumalta geeniperheen nimeltä ribonukleotidien reduktaasit (RNRs), joka aktivoitui, kun hiivan DNA vaurioitui tai ei kopioinut itseään kunnolla. ”Se seikka kiinnosti minua”, hän sanoo. ”Ajattelin, että ehkä on olemassa järjestelmä, joka signaloi tämän polun.”Hän myös pohti, voisiko mekanismi olla pelissä nisäkkäillä-myös ihmisillä.
tämä ajatus käynnisti Elledgen poikkeukselliselle tieteelliselle tutkimus-ja löytöretkelle, joka on muuttanut ymmärrystämme siitä, miten solut reagoivat DNA-vaurioihin, ja myöhemmin lähestymistapaamme syövän ja muiden vakavien sairauksien hoitoon. Elledge löysi oman tutkijaryhmänsä ja tutkijatohtorinsa kanssa — ensin Baylor College of Medicinessä (1989-2003) ja myöhemmin Harvard Medical Schoolissa (2003-present) — elegantin yksityiskohtaisesti — molekyylimekanismit, joita nykyään kutsutaan DNA-vauriovastepoluksi, ensin hiivassa ja sitten nisäkässoluissa. Vastoin sitä, mikä oli tavanomaista tieteellistä viisautta tuolloin, Elledge määritteli DNA — vauriovasteen — suojaavan geenin toiminnot, jotka viivyttävät solun syklin etenemistä, kun sen DNA on vaurioitunut, ja säätelevät ilmentymistä ja toimintaa, jos proteiineja tarvitaan DNA: n replikointiin ja korjaamiseen-signalointikaskadina, joka alkaa solun sisällä. Hän oli ensimmäinen, joka havaitsi, että pari” vahtikoira ” – proteiinikinaasia (proteiineja, jotka muokkaavat muita proteiineja) toimivat yhdessä havaitakseen ja sen jälkeen ilmoittaakseen toisilleen, kun DNA-vaurioita on solussa. Hän myös kuvaili, miten tämä yhteinen toiminta sitten käynnistää monimutkainen ryöppy muita molekyylien toimintaa solun sisällä korjata vaurioitunut DNA. Elledge ja hänen tiiminsä ei vain ominaista, miten tämä havaita-ja-korjaus prosessi toimii, mutta myös miten ja miksi se joskus epäonnistuu-jakautuminen, joka voi johtaa syövän muodostumiseen. Itse asiassa monet geenit ja proteiinit, jotka Elledge on tunnistanut osaksi DNA-vauriovastetta — mukaan lukien BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 ja USP28 — tiedetään nyt olevan keskeisiä tekijöitä familiaalisissa ja satunnaisissa syövissä.
keskustellessaan ei-tutkijoiden kanssa DNA-vauriovasteen poikkeuksellisesta molekulaarisesta monimutkaisuudesta Elledge vertaa joskus erilaisia DNA-korjausliikkeitä tietöihin. ”Monet yleiset DNA-vauriot-kuten hapettunut emäs-ovat hyvin yksinkertaisia leikkaus-ja paikkauskorjauksia, jotka muistuttavat paljolti kuopan täyttämistä tiellä. Muut korjaukset ovat kuitenkin paljon monimutkaisempia, esimerkiksi romahtaneen DNA-replikaatiohaarukan korjaaminen on paljon enemmän kuin romahtaneen sillan korjaaminen, ja se vaatii paljon koordinointia, hän sanoo. ”Se vaatii myös paljon materiaaleja — ja sinun täytyy tehdä materiaalit ja saada eri materiaalit oikeaan paikkaan oikeassa järjestyksessä ja oikeaan aikaan. Sinun täytyy myös keskeyttää asioita ja shore ne ylös alta. Niin käy myös, kun rikot DNA-replikaatiohaarukan. Tarvitaan koneita, jotka aistivat ongelman ja organisoivat kaikki työntekijät lähettämään oikean korjausvasteen oikeaan aikaan.”
uraauurtavien löytöjensä lisäksi Elledge tunnetaan myös lukuisten geeniteknologioiden keksimisestä, jotka ovat auttaneet alaa eteenpäin. Esimerkiksi molekyylibiologi Greg Hannonin kanssa hän kehitti ensimmäiset genominlaajuiset shRNA-kirjastot sekä menetelmät niiden seulomiseksi, jolloin laajamittaisesta geneettisestä seulonnasta tuli todellisuutta. Viime aikoina Elledge on johtanut vasta — aineiden tunnistustyökalun (VirScan) kehittämistä, joka voi määrittää — yksinkertaisesta verikokeesta-mikä yli 200 viruksesta on tarttunut potilaaseen hänen elinaikanaan. Elledge tiimeineen tutkii parhaillaan muita mahdollisia sovelluksia tälle teknologialle, muun muassa syövän varhaiseen havaitsemiseen.
Elledge työskentelee ja opettaa edelleen Harvard Medical Schoolissa, jossa hän on genetiikan ja lääketieteen Gregor Mendelin professori. Hän on saanut lukuisia kunnianosoituksia ja palkintoja työstään vuosien varrella, mukaan lukien jäsenyydet National Academy of Sciences ja American Academy of Arts and Sciences. Elledge on myös tutkija Howard Hughes Medical Institutessa. Hänen vaimonsa, filosofian tohtori Mitzi Kuroda, on Harvardin yliopiston geneetikko. Heillä on kaksi aikuista lasta, Daniel ja Susanna.