Stephen J. Elledge creció en la pequeña ciudad de París, Illinois, durante la década de 1960. Influenciado por el programa espacial y por los libros de ciencia que leía en la escuela, Elledge se fascinó a una edad temprana por la naturaleza atómica de la materia e intentó aprender todo lo que pudo sobre química. Alrededor de los 10 años, presionó con éxito a su abuela, con quien vivía, para comprarle un juego de química, un regalo que pronto se convirtió en una de sus posesiones favoritas. Su interés por la química continuó en la escuela secundaria, donde se unió al equipo de química y obtuvo el primer lugar en una competencia científica regional. «Nunca había ganado nada antes», recuerda. «Eso me hizo pensar que realmente podía hacer algo en ciencia.»
Elledge decidió especializarse en química en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, que le ofreció una beca de matrícula. Fue la primera persona de su familia en asistir a la universidad. Uno de sus compañeros de cuarto, un estudiante de medicina, trató de interesar a Elledge en biología, pero rechazó la idea. «Tenía una actitud negativa sobre la biología, porque en la escuela secundaria parecía que se trataba principalmente de diseccionar ranas y mirar plantas y aprender sus extraños nombres», dice. Luego, durante su último año, Elledge tomó un curso de bioquímica. «Una de las conferencias fue sobre el ADN recombinante, y me impresionó», recuerda. «Una vez que me di cuenta de que la biología era molecular, me interesé. Me di cuenta de todas las cosas que podrías hacer con él.»
Después de recibir su título universitario en 1978, Elledge decidió dedicarse a la bioquímica en el Departamento de Biología del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). «Fue una verdadera meca de la biología molecular», dice. «Pero yo estaba muy atrasado en biología. Tuve que tomar una gran carga de rumbo para ponerme al día, pero lo hice.»Terminó trabajando en el MIT con el genetista bacteriano Graham Walker. Para su tesis, Elledge identificó y describió la regulación de un grupo de proteínas involucradas en la reparación del ADN (conocida como respuesta SOS) en la bacteria Escherichia coli. Mientras que en el MIT, también desarrolló un nuevo método de clonación que mejorado enormemente la capacidad de identificar nuevos genes — la primera de muchas herramientas genéticas que ha inventado durante su carrera.
En 1984, Elledge viajó al oeste para comenzar sus estudios postdoctorales en la Universidad de Stanford con el bioquímico Ronald Davis. «No fui allí para estudiar el daño en el ADN», recuerda. «Ni siquiera quería estudiar el daño en el ADN.»Pero mientras que la búsqueda de un gen de levadura que permite que el ADN para recombinar homólogamente para permitir la orientación de genes, Elledge por casualidad llegó a través de una familia de genes llamados ribonucleótidos reductasas (RNRs), que se activan cuando el ADN de levadura fue dañado o falló con copia a sí mismo correctamente. «Ese hecho me llamó la atención», dice. «Pensé que tal vez hay un sistema que señala este camino.»También se preguntó si el mecanismo podría estar en juego en mamíferos, incluidos los humanos.
Esa idea embarcó a Elledge en un viaje extraordinario de investigación y descubrimiento científicos que ha transformado nuestra comprensión de cómo las células responden al daño del ADN y, posteriormente, nuestro enfoque para tratar el cáncer y otras enfermedades graves. Trabajando con su propio equipo de estudiantes de posgrado e investigadores postdoctorales, primero en la Facultad de Medicina de Baylor (1989-2003) y más tarde en la Escuela de Medicina de Harvard (2003 — presente), Elledge descubrió y describió con elegante detalle los mecanismos moleculares de lo que ahora se conoce como la vía de respuesta al daño del ADN, primero en la levadura y luego en las células de mamíferos. Yendo en contra de lo que era la sabiduría científica convencional en ese momento, Elledge definió la respuesta al daño del ADN — las funciones protectoras del gen que retrasan la progresión del ciclo de una célula cuando su ADN está dañado y regulan la expresión y la actividad si las proteínas son necesarias para la replicación y reparación del ADN — como una cascada de señalización que comienza dentro de la propia célula. Fue el primero en identificar que un par de proteínas quinasas «vigilantes» (proteínas que modifican otras proteínas) trabajan juntas para detectar y luego notificarse mutuamente cuando el daño al ADN es la presencia en una célula. También describió cómo esa acción conjunta desencadena una compleja cascada de otra actividad molecular dentro de la célula para reparar el ADN dañado. Elledge y su equipo no solo caracterizaron cómo funciona este proceso de detección y reparación, sino también cómo y por qué a veces falla, una avería que puede conducir a la formación de cáncer. De hecho, se sabe que muchos de los genes y proteínas que Elledge ha identificado como parte de la respuesta al daño del ADN, incluidos BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 y USP28, son contribuyentes clave a los cánceres familiares y esporádicos.
Cuando habla con no científicos sobre la extraordinaria complejidad molecular de la respuesta al daño del ADN, Elledge a veces compara los diferentes tipos de reparación de ADN con el trabajo en carretera. «Muchos tipos comunes de daño al ADN, como una base oxidada, son reparaciones de cortes y parches muy simples, como llenar un bache en la carretera. Sin embargo, otras reparaciones son mucho más complejas, por ejemplo, reparar una bifurcación de replicación de ADN colapsada es mucho más como reparar un puente colapsado, y eso requiere mucha coordinación», dice. «También se necesitan muchos materiales, y hay que fabricar los materiales y llevar los diferentes materiales al lugar correcto, en el orden correcto y en el momento adecuado. También tienes que suspender cosas y apuntalarlas desde abajo. Eso también sucede cuando rompes una bifurcación de replicación de ADN. Necesita maquinaria que detecte el problema y organice a todos los trabajadores para enviar la respuesta de reparación correcta en el momento adecuado.»
Además de sus descubrimientos pioneros con respecto a la vía de respuesta al daño del ADN, Elledge también es conocido por inventar numerosas tecnologías genéticas que han ayudado a avanzar en el campo. Con el biólogo molecular Greg Hannon, por ejemplo, desarrolló las primeras bibliotecas de shRNA de todo el genoma, así como métodos para examinarlas, haciendo así realidad el cribado genético a gran escala. Más recientemente, Elledge ha liderado el desarrollo de una herramienta de detección de anticuerpos (VirScan) que puede determinar, a partir de un simple análisis de sangre, cuál de los más de 200 virus ha infectado a un paciente durante su vida. Elledge y su equipo están investigando actualmente otras posibles aplicaciones de esta tecnología, incluida la detección temprana del cáncer.
Elledge continúa trabajando y enseñando en la Escuela de Medicina de Harvard, donde es Profesor Gregor Mendel de Genética y Medicina. Ha recibido numerosos honores y premios por su trabajo a lo largo de los años, incluidas membresías en la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Americana de Artes y Ciencias. Elledge también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Su esposa, Mitzi Kuroda, PhD, es genetista de Harvard. Tienen dos hijos adultos, Daniel y Susanna.