Stephen J. Elledge wuchs in den 1960er Jahren in der Kleinstadt Paris, Illinois, auf. Beeinflusst durch das Weltraumprogramm und durch wissenschaftliche Bücher, die er in der Schule las, wurde Elledge schon in jungen Jahren von der atomaren Natur der Materie fasziniert und versuchte, so viel wie möglich über Chemie zu lernen. Im Alter von etwa 10 Jahren setzte er sich erfolgreich für seine Großmutter ein, mit der er zusammenlebte, um ihm ein Chemieset zu kaufen — ein Geschenk, das bald zu einem seiner Lieblingsgüter wurde. Sein Interesse an Chemie setzte sich in der High School fort, wo er sich dem Chemieteam anschloss und den ersten Platz in einem regionalen Wissenschaftswettbewerb erhielt. „Ich hatte noch nie etwas gewonnen“, erinnert er sich. „Das hat mich denken lassen, dass ich tatsächlich etwas in der Wissenschaft machen könnte.“
Elledge beschloss, Chemie an der Universität von Illinois in Urbana-Champaign zu studieren, die ihm ein Studienstipendium anbot. Er war der erste in seiner Familie, der das College besuchte. Einer seiner Mitbewohner, ein Medizinstudent, versuchte Elledge für Biologie zu interessieren, aber er wies die Idee zurück. „Ich hatte eine negative Einstellung zur Biologie, weil es in der High School hauptsächlich darum ging, Frösche zu sezieren und Pflanzen zu betrachten und ihre seltsamen Namen zu lernen“, sagt er. Dann, während seines letzten Jahres, Elledge nahm einen Biochemie-Kurs. „Einer der Vorträge war über rekombinante DNA, und es hat mich einfach umgehauen“, erinnert er sich. „Als mir klar wurde, dass Biologie molekular ist, interessierte ich mich. Ich erkannte all die Dinge, die man damit machen konnte.“
Nach seinem Bachelor-Abschluss im Jahr 1978 beschloss Elledge, Biochemie am Massachusetts Institute of Technology (MIT) Biologie-Abteilung zu verfolgen. „Es war ein wahres Mekka der Molekularbiologie“, sagt er. „Aber in der Biologie war ich weit zurück. Ich musste eine große Kurslast nehmen, um aufzuholen, aber ich habe aufgeholt.“ Am Ende arbeitete er am MIT mit dem Bakteriengenetiker Graham Walker. Für seine Dissertation identifizierte und beschrieb Elledge die Regulation einer Gruppe von Proteinen, die an der Reparatur von DNA (bekannt als SOS-Antwort) im Bakterium Escherichia coli beteiligt sind. Während seiner Zeit am MIT entwickelte er auch eine neue Klonmethode, die die Fähigkeit, neue Gene zu identifizieren, erheblich verbesserte — das erste von vielen solchen genetischen Werkzeugen, die er während seiner Karriere erfunden hat.
1984 reiste Elledge nach Westen, um sein Postdoc-Studium an der Stanford University bei dem Biochemiker Ronald Davis zu beginnen. „Ich bin nicht dorthin gegangen, um DNA-Schäden zu untersuchen“, erinnert er sich. „Ich wollte nicht einmal DNA-Schäden untersuchen.“ Aber bei der Suche nach einem Hefe-Gen, das DNA homolog rekombinieren kann, um Gen-Targeting zu ermöglichen, stieß Elledge versehentlich auf eine Familie von Genen namens Ribonukleotid-Reduktasen (RNRs), die aktiviert wurden, wenn die Hefe-DNA beschädigt wurde oder sich nicht richtig kopieren konnte. „Diese Tatsache hat mein Interesse geweckt“, sagt er. „Ich dachte, vielleicht gibt es ein System, das diesen Weg signalisiert.“ Er fragte sich auch, ob der Mechanismus bei Säugetieren — einschließlich Menschen – eine Rolle spielen könnte.
Diese Idee führte Elledge auf eine außergewöhnliche Reise wissenschaftlicher Forschung und Entdeckung, die unser Verständnis davon, wie Zellen auf DNA-Schäden reagieren, und anschließend unseren Ansatz zur Behandlung von Krebs und anderen schweren Krankheiten verändert hat. In Zusammenarbeit mit seinem eigenen Team von Doktoranden und Postdoktoranden — zuerst am Baylor College of Medicine (1989-2003) und später an der Harvard Medical School (2003- heute) — entdeckte und beschrieb Elledge die molekularen Mechanismen des heutigen DNA—Schadensreaktionsweges, zuerst in Hefe und dann in Säugetierzellen. Entgegen der damals üblichen wissenschaftlichen Weisheit definierte Elledge die DNA-Schadensreaktion – die schützenden Genfunktionen, die das Fortschreiten des Zellzyklus verzögern, wenn seine DNA beschädigt ist, und die Expression und Aktivität von Proteinen regulieren, die für die DNA—Replikation und -reparatur benötigt werden – als Signalkaskade, die innerhalb der Zelle selbst beginnt. Er war der erste, der feststellte, dass ein Paar „Watchdog“ -Proteinkinasen (Proteine, die andere Proteine modifizieren) zusammenarbeiten, um DNA-Schäden in einer Zelle zu erkennen und sich dann gegenseitig zu benachrichtigen. Er beschrieb auch, wie diese gemeinsame Aktion dann eine komplexe Kaskade anderer molekularer Aktivitäten innerhalb der Zelle auslöst, um die beschädigte DNA zu reparieren. Elledge und sein Team charakterisierten nicht nur, wie dieser Erkennungs- und Reparaturprozess funktioniert, sondern auch, wie und warum er manchmal fehlschlägt – ein Zusammenbruch, der zur Bildung von Krebs führen kann. Tatsächlich sind viele der Gene und Proteine, die Elledge als Teil der DNA-Schadensreaktion identifiziert hat — einschließlich BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, ATR, 53BP1 und USP28 — heute als Schlüsselfaktoren für familiäre und sporadische Krebserkrankungen bekannt.
Wenn Elledge mit Nichtwissenschaftlern über die außergewöhnliche molekulare Komplexität der DNA-Schadensreaktion spricht, vergleicht er manchmal die verschiedenen Arten der DNA-Reparatur mit Straßenarbeiten. „Viele häufige Arten von DNA-Schäden – wie eine oxidierte Base – sind sehr einfache Schnitt- und Patch-Reparaturen, ähnlich wie das Ausfüllen eines Schlaglochs auf der Straße. Andere Reparaturen sind jedoch viel komplexer, zum Beispiel ist das Reparieren einer kollabierten DNA-Replikationsgabel viel mehr wie das Reparieren einer kollabierten Brücke, und das erfordert viel Koordination „, sagt er. „Es braucht auch viele Materialien – und man muss die Materialien herstellen und die verschiedenen Materialien in der richtigen Reihenfolge und zur richtigen Zeit an den richtigen Ort bringen. Sie müssen auch Dinge aussetzen und von unten stützen. Das passiert auch, wenn Sie eine DNA-Replikationsgabel brechen. Sie benötigen Maschinen, die das Problem erkennen und alle Mitarbeiter so organisieren, dass sie zur richtigen Zeit die richtige Reparaturantwort senden.“
Neben seinen bahnbrechenden Entdeckungen in Bezug auf den DNA-Schadensreaktionsweg ist Elledge auch für die Erfindung zahlreicher Gentechnologien bekannt, die dazu beigetragen haben, das Feld voranzubringen. Mit dem Molekularbiologen Greg Hannon entwickelte er zum Beispiel die ersten genomweiten shRNA-Bibliotheken sowie Verfahren zu deren Screenings und ermöglichte so ein groß angelegtes genetisches Screening. In jüngerer Zeit hat Elledge die Entwicklung eines Antikörpernachweisinstruments (VirScan) geleitet, mit dem anhand eines einfachen Bluttests festgestellt werden kann, welche von mehr als 200 Viren einen Patienten im Laufe seines Lebens infiziert haben. Elledge und sein Team untersuchen derzeit weitere mögliche Anwendungen für diese Technologie, unter anderem zur Früherkennung von Krebs.
Elledge arbeitet und lehrt weiterhin an der Harvard Medical School, wo er Gregor Mendel Professor für Genetik und Medizin ist. Im Laufe der Jahre erhielt er zahlreiche Auszeichnungen und Auszeichnungen für seine Arbeit, darunter Mitgliedschaften in der National Academy of Sciences und der American Academy of Arts and Sciences. Elledge ist auch ein Ermittler mit dem Howard Hughes Medical Institute. Seine Frau Mitzi Kuroda, PhD, ist Harvard-Genetikerin. Sie haben zwei erwachsene Kinder, Daniel und Susanna.